• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    2015年上半年美國FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體與評價:心血管系統(tǒng)疾病和癌癥治療用藥

    2015-12-09 02:45:51孫樹森韓容趙志剛
    藥品評價 2015年16期
    關(guān)鍵詞:格雷抑制劑藥物

    孫樹森,韓容,趙志剛*

    1.美國西新英格蘭大學(xué)藥學(xué)院,美國 馬薩諸塞01119; 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科,北京100050

    2015年上半年FDA批準(zhǔn)了14個新分子實(shí)體 (New Molecular Entity) 和新的治療生物制品 (New Therapeutic Biological Product)。本系列文章將對這些新藥按疾病治療領(lǐng)域進(jìn)行簡要介紹和評價,并扼要總結(jié)其在相應(yīng)治療領(lǐng)域的地位[1]。本文介紹其中用于心血管系統(tǒng)疾病和癌癥治療的藥物。

    1 心血管系統(tǒng)疾病治療藥物

    1.1 依度沙班 依度沙班(Edoxaban)是口服抗凝藥,用于降低非瓣膜病房顫患者卒中和系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險,也用于之前接受過5~10天腸道外抗凝劑治療的深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)患者。藥物是凝血因子Xa抑制劑,劑型為片劑,有3種規(guī)格(15mg,30mg和60mg)。

    該藥物對降低非心臟瓣膜房顫患者卒中和全身栓塞風(fēng)險適應(yīng)證的批準(zhǔn)是基于一項隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)[3]。試驗(yàn)納入21105例房顫患者(CHADS2評分≥2),參與者被隨機(jī)分配接受依度沙班或華法林,主要終點(diǎn)為中風(fēng)或全身性栓塞。平均隨訪2.8年,與華法林治療組相比,依度沙班組主要終點(diǎn)年發(fā)生率顯著降低(1.18% vs 1.50%)。依度沙班組每年的主要出血率也有顯著降低(2.75% vs 3.43%),低顱內(nèi)出血率(0.39% vs 0.85%)和低心血管死亡率(2.74% vs 3.17%)。臨床試驗(yàn)中,主要不良反應(yīng)為出血。目前尚無逆轉(zhuǎn)其抗凝血作用的解毒劑,其抗凝作用可持續(xù)約24小時,藥物無法經(jīng)透析消除。

    該藥物對DVT和PE適應(yīng)證的批準(zhǔn)是基于一項隨機(jī)、雙盲、為期12個月的非劣效性臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)[2]。實(shí)驗(yàn)納入8240例急性靜脈血栓栓塞患者,參與者被隨機(jī)分配接受依度沙班或華法林,患者在使用依度沙班之前接受過普通肝素或低分子肝素抗凝藥治療。實(shí)驗(yàn)主要終點(diǎn)為預(yù)防癥狀性復(fù)發(fā)靜脈血栓栓塞。臨床試驗(yàn)表明依度沙班不劣于華法林,主要終點(diǎn)依度沙班(3.2%)對華法林(3.5%),依度沙班臨床相關(guān)出血發(fā)生率顯著降低(8.5% vs 10.3%)。依度沙班治療組中未出現(xiàn)致命性顱內(nèi)出血,而在華法林中則有6例。

    依度沙班藥品標(biāo)簽有一個“黑框警告” :如果非心臟瓣膜房顫患者的肌酐清除率超過95ml/min,應(yīng)選擇其它抗凝藥。對這些患者,使用依度沙班出現(xiàn)缺血性中風(fēng)的比率顯著高于華法林(0.9% vs 0.4%)。依度沙班是FDA妊娠藥物分級C類,是否排泄在人乳中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

    非心臟瓣膜房顫患者依度沙班的推薦劑量是每天1次,每次60mg。如患者肌酐清除率為15~50ml/min,劑量應(yīng)降低到每天1次30mg。如患者肌酐清除率>95ml/min,應(yīng)避免使用。DVT或PE患者推薦劑量為每天1次,每次60mg,病人在此之前應(yīng)已完成5~10天的腸外抗凝治療。如患者體重≤60kg或肌酐清除率15~50ml/min或同時服用某些P-糖蛋白抑制劑,劑量應(yīng)減少到每天30mg。

    藥品評價/治療地位:依度沙班是繼達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班后,第四個被批準(zhǔn)的新型口服抗凝藥,用于靜脈血栓栓塞(VTE)和非心臟瓣膜性房顫。VTE患者通常最初使用腸外抗凝劑如肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝素,同時加華法林治療,滴定至INR2-3。如此治療≥5天后,可繼續(xù)使用華法林單藥治療。達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班似乎是有效和安全的替代華法林治療急性VTE的抗凝藥物,但它們在老年人和有顯著并發(fā)癥患者中的使用臨床數(shù)據(jù)有限[4]。對非瓣膜房顫患者,達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班似乎與華法林一樣可有效預(yù)防中風(fēng),但有顯著較低的顱內(nèi)出血和出血性中風(fēng)的比率[4]。人工機(jī)械瓣膜置換患者或中度至重度二尖瓣狹窄心房顫動患者,應(yīng)使用華法林治療。與華法林相比,新的口服抗凝藥不需要例行INR監(jiān)測,沒有飲食限制,有較少的藥物相互作用。但沒有固定的方法來確定它們的抗凝血作用的程度。該藥物半衰期短,加大了藥物漏服增加血栓形成的風(fēng)險,并且終末期腎病患者不推薦使用[4]。

    臨床試驗(yàn)表明依度沙班似乎與華法林一樣可有效治療急性靜脈血栓栓塞,其對非瓣膜房顫患者預(yù)防中風(fēng)療效不劣于華法林,但如果患者的肌酐清除率>95ml/min,其使用會出現(xiàn)較高發(fā)生率的缺血性中風(fēng),應(yīng)避免使用。與華法林相比,患者出血比率少。與達(dá)比加群、利伐沙班或阿哌沙班相比,依度沙班的有效性和安全性仍有待確定。

    1.2 伊伐布雷定 伊伐布雷定(Ivabradine)是超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道阻滯劑。當(dāng)穩(wěn)定、有癥狀的慢性心力衰竭患者的左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%,竇性節(jié)律休息狀態(tài)心臟速率≥每分鐘70次,且使用β-受體阻滯劑最大耐受劑量無效或禁忌使用時,使用伊伐布雷定可降低患者心率,減少患者由于心臟衰竭惡化導(dǎo)致住院的風(fēng)險。藥物經(jīng)FDA優(yōu)先審查程序和快速批準(zhǔn),該程序可對適用于治療嚴(yán)重或危及生命的疾病和填補(bǔ)未滿足的醫(yī)療需求的藥物快速審查批準(zhǔn)。藥物的有效性和安全性可在批準(zhǔn)后進(jìn)行連續(xù)評估。

    藥物的批準(zhǔn)是基于1項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)[5]。試驗(yàn)納入6558名成人心衰患者(NYHA II~I(xiàn)V級)?;颊咦笮氖疑溲?jǐn)?shù)≤35%和靜息心率≥70次/分鐘,在進(jìn)入臨床研究前12個月內(nèi)曾經(jīng)由于心臟衰竭導(dǎo)致住院治療。除了接受標(biāo)準(zhǔn)治療,通常包括β-受體阻滯劑,患者被隨機(jī)分配接受伊伐布雷定治療或安慰劑。伊伐布雷定劑量為每次5mg,每天2次。劑量可增加到7.5mg每天2次或減少到2.5mg每天2次,以維持靜息心率在50~60次/分鐘。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為復(fù)合由于心臟衰竭惡化而住院或心血管死亡。平均隨訪22.9個月,服用伊伐布雷定患者比服用安慰劑患者,主要終點(diǎn)顯著減少(24% vs 29%)。相比于使用安慰劑伊伐布雷定顯著降低心臟衰竭惡化需住院的風(fēng)險(16% vs 21%)和因心臟衰竭導(dǎo)致的死亡(3% vs 5%),但藥物對心血管死亡并沒有顯著影響(14% vs 15%)。試驗(yàn)中最常見的副作用是心動過緩、高血壓、房顫和視覺障礙(短暫亮度增加)。視覺障礙(幻視)是由于對視網(wǎng)膜光感受器的影響。幻視一般發(fā)生在初始治療2個月內(nèi),癥狀多是輕度或中度,大多數(shù)病人癥狀可隨著治療而消失。

    初始推薦劑量5mg,每日2次隨餐服用。2周后根據(jù)心率調(diào)整劑量,目標(biāo)靜息心率是50~60次/分鐘,最大劑量為7.5mg,每日兩次。傳導(dǎo)阻滯或心動過緩患者可能會導(dǎo)致血流動力學(xué)受累,可起始2.5mg,每天2次。

    藥物是CYP3A4底物,應(yīng)避免與CYP3A4誘導(dǎo)劑或中強(qiáng)度C Y P3A4抑制劑同時使用。藥物使用禁忌包括:急性失代償性心臟衰竭;血壓<90/50mmHg;病態(tài)竇房結(jié)綜合征,竇房傳導(dǎo)阻滯,或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯,除非有起搏器存在;治療開始前靜息心率<60次/分鐘;嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh C級);依賴起搏器病人和同時服用強(qiáng)CYP3A4抑制劑藥物病人。

    藥物FDA妊娠藥物分級尚未確立。動物研究存在胚胎毒性和心臟致畸作用,育齡婦女應(yīng)使用有效的避孕方式。孕婦應(yīng)監(jiān)測心動過緩、心臟衰竭的不穩(wěn)定以及早產(chǎn)(懷孕3期)。不建議母乳喂養(yǎng)期服用,尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

    藥品評價/ 治療地位: 心臟衰竭患者(LVEF≤40%)一般應(yīng)服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和β-阻滯劑,并且如果容積超負(fù)荷,添加利尿劑治療。不能耐受ACE抑制劑患可服用血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。有癥狀的心臟衰竭患者和射血分?jǐn)?shù)≤35%,或心肌梗死后射血分?jǐn)?shù)降低患者,加入醛固酮拮抗劑可以減少住院或死亡的風(fēng)險。地高辛可減少心臟衰竭癥狀和降低住院率,但它不降低死亡率[6]。

    伊伐布雷定是新分子實(shí)體,可阻斷負(fù)責(zé)心臟起搏的超極化激活環(huán)核苷酸門控通道If電流,從而調(diào)節(jié)心臟速率。藥物對心室復(fù)極和心肌收縮力無影響。臨床試驗(yàn)顯示藥物對心衰患者心臟速率的降低可能防止一些患者心臟衰竭惡化住院,但還沒有被證實(shí)可以降低心血管死亡率。1個有安慰劑比照的大樣本量(n=19102)隨機(jī)試驗(yàn)(SIGNIFY),研究了藥物在沒有心臟衰竭病情穩(wěn)定的冠心病患者中的作用[7]。結(jié)果表明,伊伐布雷定對心血管死亡或非致死性心肌梗死的復(fù)合主要終點(diǎn)沒有顯著影響。此外,對有超過最低限度心絞痛患者亞組分析發(fā)現(xiàn),藥物可增加心血管死亡和心肌梗死(7.6% vs 6.5%)。藥物在慢性心衰患者管理中的作用還有待進(jìn)一步的確立。

    1.3 坎格雷洛 坎格雷洛(Cangrelor)是P2Y12可逆抑制劑,用于避免成人患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)過程中因凝血造成的冠狀動脈堵塞。適用于在PCI之前沒有接受口服P2Y12抑制劑患者,對這些患者來說口服P2Y12抑制劑是不可行或不適宜的。藥物是靜脈注射制劑。

    藥物的批準(zhǔn)是基于1個與氯吡格雷相比較的臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)[8]。試驗(yàn)納入11415例接受緊急或選擇性PCI的患者,患者被隨機(jī)分配接受坎格雷洛推注和輸注或氯吡格雷負(fù)荷劑量(600mg或300mg)。主要療效復(fù)合終點(diǎn)是手術(shù)48小時后死亡、心肌梗死、缺血驅(qū)動的血運(yùn)重建或支架內(nèi)血栓形成。主要安全終點(diǎn)是術(shù)后48小時嚴(yán)重出血。與氯吡格雷相比,坎格雷洛顯著降低初級終點(diǎn)(4.7% vs 5.9%)。關(guān)鍵安全終點(diǎn)GUSTO嚴(yán)重出血評估(0.16% vs 0.11%,P=0.44)或輸血(0.5% vs 0.3%, P=0.16)無顯著區(qū)別。然而,不太嚴(yán)重的出血ACUITY評估,坎格雷洛嚴(yán)重出血患者比率高于氯吡格雷(4.3% vs 2.5%)??哺窭茁宓淖饔米蠲黠@表現(xiàn)在減少心肌梗死比率(3.8% vs 4.7%),無死亡率差異。此外,關(guān)鍵次要終點(diǎn)支架內(nèi)血栓形成,坎格雷洛組有38%的顯著降低。

    藥品評價/治療地位:PCI是管理穩(wěn)定和不穩(wěn)定的冠狀動脈疾病患者的主要手段。為了保持PCI的直接結(jié)果,防止并發(fā)癥和復(fù)發(fā)血栓性事件,需要使用諸如氯吡格雷抑制血小板活性的P2Y12抑制劑,特別是對急性冠狀動脈綜合癥(ACS)的患者。然而,氯吡格雷只產(chǎn)生中度的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制,其功效存在個體間對藥物反應(yīng)的變異。普拉格雷和替卡格雷可提高血小板P2Y12受體的藥理學(xué)抑制作用。普拉格雷是第三代噻吩并吡啶,比氯吡格雷可以更一致和更有效的轉(zhuǎn)化為活性代謝物。與氯吡格雷相比,對接受PCI手術(shù)ACS患者,也顯示出優(yōu)異的抗局部缺血的功效,但增加了主要和次要出血的風(fēng)險。替卡格雷是可逆的、直接作用的P2Y12抑制劑(不是噻吩并吡啶類)。與氯吡格雷相比,藥物更有效,有快速的起效和停藥效果。對ACS患者,替卡格雷可降低缺血事件,嚴(yán)重出血比率與氯吡格雷類似,然而增加了非冠狀動脈旁路-移植術(shù)相關(guān)的出血。然而,口服P2Y12抑制劑不適用于不能吞咽或吸收藥物的病人,例如嘔吐、休克或氣管插管病人。急性心肌梗死患者中,幾乎2/3可出現(xiàn)惡心和近1/3出現(xiàn)嘔吐。此外,所有P2Y12抑制劑需要至少5天的停藥來扭轉(zhuǎn)它們的效果[9]。

    坎格雷洛是一種靜脈注射P2Y12抑制劑,起效和停藥效果快,血漿半衰期約3至5分鐘,血小板功能停止輸注后1小時內(nèi)恢復(fù)??哺窭茁鍥]有任何顯著腎或肝代謝,相比于口服P2Y12抑制劑,在急性期使用具有特別的吸引力。在PCI過程中提供了靈活性,尤其是在急性和緊急情況下,如STEMI或非ST段抬高型ACS。在這種情形下,使用替卡格雷或普拉格雷不能達(dá)到快速藥效,負(fù)荷劑量給藥2個小時后,有三分之一到一半的STEMI患者仍然有高血小板反應(yīng)性。糖蛋白IIb/IIIa抑制劑是有效的抗血小板藥物,但增加TIMI和GUSTO出血風(fēng)險。其使用僅限于某些情況下,如紓困或高危缺血患者[9]。

    雖然臨床試驗(yàn)坎格雷洛療效已被證明優(yōu)于氯吡格雷,但目前PCI介入時越來越多使用普拉格雷和替卡格雷。目前尚無坎格雷洛與普拉格雷與替卡格雷療效和安全性的直接比較,還需要更多的試驗(yàn)來評估其療效和安全性。

    2 癌癥治療藥物

    2.1 帕布昔利布 帕布昔利布(Palbociclib)是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK 4/6)抑制劑,聯(lián)合來曲唑作為內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案,用于治療雌激素受體陽性(ER+)/人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)絕經(jīng)后晚期乳腺癌。藥物有效性是基于研究測定的無進(jìn)展生存期(PFS),藥物的批準(zhǔn)屬于基于無進(jìn)展生存下加速審批核準(zhǔn),可能根據(jù)臨床研究驗(yàn)證和描述的臨床獲益而決定給予持續(xù)批準(zhǔn)。

    該藥物的批準(zhǔn)是基于一項隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽2期臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)[10]。試驗(yàn)納入165名ER+/HER2-絕經(jīng)后局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,患者被隨機(jī)分配接受帕布昔利布(每日口服125mg,連續(xù)21天,隨后7天停藥)聯(lián)合來曲唑(每天2.5mg連續(xù)28天)或來曲唑單獨(dú)治療?;颊咧校?3%接受過化療,33%接受過作為一種新輔助或輔助抗激素治療,49%之前沒有接受過新輔助或輔助全身治療。大多數(shù)患者(98%)有轉(zhuǎn)移性疾病,48%有內(nèi)臟疾病,75%有骨骼疾病和19%僅有骨疾病。主要療效終點(diǎn)指標(biāo)為研究者評估的無進(jìn)展生存期。中位PFS在聯(lián)合組患者為20.2月(95% CI:13.8~27.5)相比于接受來曲唑單藥治療患者10.2月(95% CI:5.7~12.6)。研究者評價的有可測量病灶患者中,接受帕布昔利布聯(lián)合來曲唑治療患者的總體緩解率顯著高于來曲唑單藥組(55.4% vs 39.4%)。最常見的不良反應(yīng)(≥10%)為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、乏力、貧血、上呼吸道感染、惡心、口腔炎、脫發(fā)、腹瀉、血小板減少、食欲下降、嘔吐、無力、周圍神經(jīng)病變和鼻出血。在接受palbociclib加來曲唑組,患者最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺栓塞(3/83,4%)和腹瀉(2/83,2%)。藥物FDA妊娠藥物分級未定,基于對動物和作用機(jī)制的研究結(jié)果,可對孕婦造成胎兒傷害。是否分泌到乳汁中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

    推薦劑量是每天1次125m g口服21天,隨后停藥7天,28天為一療程,藥物應(yīng)當(dāng)聯(lián)合來曲唑2.5mg,每天1次連續(xù)28天給藥。沒有在中重度肝臟損害或重度腎損害(CrCl<30ml/min)患者中的研究。藥物主要經(jīng)CYP3A和磺基轉(zhuǎn)移酶2A1代謝,應(yīng)避免同時使用強(qiáng)CYP3A抑制劑或強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑。

    藥品評價/治療地位:細(xì)胞增殖和生長由細(xì)胞周期調(diào)節(jié)機(jī)制緊密控制,控制失調(diào)造成細(xì)胞無節(jié)制生長,導(dǎo)致癌癥。因此,研發(fā)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期途徑的靶向藥物具有特別的意義。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是這一機(jī)制的重要組成部分,與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合來控制細(xì)胞周期。Palbociclib是一種口服,可逆性、選擇性、小分子CDK4和CDK6抑制劑。CDK4和CDK6連同其調(diào)節(jié)伴侶細(xì)胞周期蛋白D1,通過調(diào)控視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma protein)磷酸化,在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1到S期的過渡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。臨床試驗(yàn)顯示,與單藥來曲唑比較,藥物聯(lián)合來曲唑治療ER+/HER2-晚期乳腺癌患者能夠?qū)⒛[瘤無進(jìn)展時間延長一倍。

    2.2 樂伐替尼 樂伐替尼(Lenvatinib)是多靶點(diǎn)受體激酶抑制劑,治療侵襲性、分化型甲狀腺癌(DTC)患者,適用于在接受放射性碘治療后疾病仍惡化(放射性碘難治性疾病)的患者。藥物根據(jù)FDA對嚴(yán)重疾病可提供顯著改善安全性和有效性治療的優(yōu)先審查程序批準(zhǔn),它也是孤兒藥物,因?yàn)镈TC是一種罕見的疾病。

    該藥的獲批是基于1個隨機(jī)、雙盲、多中心3期臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)[11]。試驗(yàn)納入392名放射性碘難治性DTC患者,被隨機(jī)分配接受樂伐替尼或安慰劑,主要療效終點(diǎn)指標(biāo)為無進(jìn)展生存期。研究結(jié)果表明中位PFS在治療組患者為18.3個月相比于安慰劑組3.6個月。此外,65%治療組患者腫瘤大小減少,相比于2%安慰劑組。大多數(shù)被隨機(jī)分配接受安慰劑的患者,在疾病進(jìn)展時接受了樂伐替尼治療。最常見的副作用是血壓升高、乏力、腹瀉、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、食欲下降、體重下降、惡心、口腔內(nèi)膜發(fā)炎、頭痛、嘔吐、蛋白尿、手掌/手和/或腳跟腫痛、腹部疼痛和發(fā)音困難。

    藥品說明書還列出了藥物可能會導(dǎo)致的嚴(yán)重的副作用,包括心臟衰竭、動脈血栓事件、肝功能損害、腎臟損害、胃腸道穿孔和瘺管形成、QT間期延長、低血鈣,可逆后部白質(zhì)腦病綜合癥、嚴(yán)重出血、對抑制生產(chǎn)促甲狀腺激素的損害以及如果患者在治療期間懷孕對胎兒的毒害。藥物FDA妊娠藥物分級未定,基于對動物和作用機(jī)制的研究結(jié)果,可對孕婦造成胎兒傷害。是否分泌到乳汁中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

    推薦劑量為每次24mg,每日1次。嚴(yán)重肝或腎功能不全者,劑量應(yīng)減為14mg。主要代謝途徑為酶(CYP3A和醛氧化酶)和非酶促過程。與CYP3A、P-糖蛋白(P-gp)及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)抑制劑和CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑同時使用時,無需調(diào)整樂伐替尼劑量。

    藥品評價/治療地位:甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一。根據(jù)美國國家癌癥研究所提供的信息,62980美國人被診斷患有甲狀腺癌,2014年死亡人數(shù)為1890。癌癥可分為四種主要組織學(xué)類型包括乳突的(papillary 80%~85%)、濾泡性(follicular 11%)、髓質(zhì)的(medullary 3%~4%)和間變性(anaplastic 1%~2%)。大多數(shù)甲狀腺癌患者經(jīng)手術(shù)和促甲狀腺激素抑制治療有非常好的預(yù)后,5年總生存率為98%。對分化型甲狀腺癌(乳突性或?yàn)V泡性)患者可采用放射性碘(RAI)消融。然而,對于RAI難治甲狀腺癌患者,治療選擇有限,預(yù)后較差。治療可采用多激酶抑制劑靶向療法,例如帕唑帕尼、索拉非尼和凡德他尼。位于細(xì)胞膜中的受體酪氨酸激酶(RTK)對包括正常調(diào)節(jié)細(xì)胞過程,如細(xì)胞增殖、遷移、細(xì)胞凋亡和分化和病變過程,包括致病血管生成、淋巴生成、腫瘤生長和癌癥進(jìn)展激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮核心作用[12]。

    樂伐替尼是一個多靶點(diǎn)受體激酶抑制劑,抑制血管內(nèi)皮衍生的生長因子受體1,2和3,成纖維細(xì)胞生長因子受體1,2,3和4,血小板衍生的生長因子受體α,RET和KIT的激酶活性。這些激酶除了它們在正常細(xì)胞功能中的作用,也涉及致病血管生成、腫瘤生長和癌癥的進(jìn)展。臨床試驗(yàn)顯示,藥物對放射性碘難治性、侵襲性、分化型甲狀腺癌患者的治療能夠延長腫瘤進(jìn)展時間和減少腫瘤大小。

    2.3 帕比司他 帕比司他(Panobinostat)是組蛋白脫乙酰酶 (HDAC)抑制劑,聯(lián)合硼替佐米和地塞米松用于既往接受至少2種治療方案(包括硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)藥物)治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤。藥物的批準(zhǔn)屬于基于無進(jìn)展生存下加速審批核準(zhǔn),可能根據(jù)臨床研究驗(yàn)證和描述的臨床獲益而決定給予持續(xù)批準(zhǔn)。藥物是孤兒藥物,因?yàn)槎喟l(fā)性骨髓瘤是一種罕見癌癥。

    該藥的獲批是基于一項全球3期臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)[13]。試驗(yàn)納入193例既往接受過硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)藥物治療的多發(fā)性骨髓瘤患者,患者被隨機(jī)接受聯(lián)合治療方案(帕比司他+硼替佐米+地塞米松)或比照組(安慰劑+硼替佐米+地塞米松)治療。主要療效終點(diǎn)指標(biāo)為無進(jìn)展生存期。接受帕比司他治療組患者,中位無進(jìn)展生存期為10.6個月,相比于比照組5.8個月。此外,帕比司他治療組有59%的患者在治療后腫瘤縮小或消失,相比于比照組41%的患者。最常見的不良反應(yīng)(≥20%)是腹瀉、乏力、惡心、血管神經(jīng)性水腫、食欲下降、發(fā)熱和嘔吐。最常見的非血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常(≥40%)是低磷血癥、低鉀血癥、低鈉血癥并肌酐升高。最常見的血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常(≥60%)是血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血。

    藥品說明書帶有黑框警告,可能出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉(25%患者)以及嚴(yán)重和致命心臟事件、心律失常及心電圖變化。孕婦使用可致胎兒危害,是否分泌到乳汁中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

    藥物與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用,推薦劑量為20mg,口服隔日1次,每周3次(1,3,5,8,10,12)周1和周2,每21天為1周期,8個周期。臨床獲益患者可考慮繼續(xù)8個周期治療,除非患者出現(xiàn)未解決的嚴(yán)重或醫(yī)學(xué)上顯著的毒性。藥物應(yīng)避免與抗心律失常藥物或QT間期延長藥物一起使用。藥物是CYP3A4底物,與具有強(qiáng)CYP3A酶抑制劑藥物合用時,帕比司他劑量應(yīng)減少到10mg;應(yīng)避免與與具有強(qiáng)CYP3A酶誘導(dǎo)劑藥物合用。

    藥品評價/治療地位:多發(fā)性骨髓瘤是血液癌癥,源于在骨髓中的一類白細(xì)胞,漿細(xì)胞。根據(jù)美國國家癌癥研究所提供的信息,多發(fā)性骨髓瘤主要影響老年人,約21700名美國人被確診,每年死亡人數(shù)為10710。多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致漿細(xì)胞從骨髓中迅速繁殖和排擠其他健康血細(xì)胞。當(dāng)骨髓有太多的漿細(xì)胞時,細(xì)胞可以移動到身體的其他部位,從而削弱人體的免疫系統(tǒng),導(dǎo)致貧血并引起其它骨和腎臟問題。

    組蛋白脫乙酰酶(HDAC)以及組蛋白乙?;?HAT),控制核心組蛋白乙酰化的變化。HDAC從組蛋白除去乙酰基阻止了那些參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄。更高水平的HDAC活性可限制腫瘤抑制基因,導(dǎo)致腫瘤形成。在幾種人腫瘤和癌細(xì)胞系,包括多發(fā)性骨髓瘤,有HDAC水平增高的報道。HDAC具有維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)基因表達(dá)的重要作用,包括腫瘤抑制基因,是癌癥治療的有效目標(biāo)[14]。

    多發(fā)性骨髓瘤是一種無法治愈且復(fù)發(fā)率很高的血液癌癥。在過去的11年中,硼替佐米是作為唯一一種已被證明能夠延緩新診和復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤總生存期的藥物,臨床治療中發(fā)揮了重要作用。但該領(lǐng)域仍存在著遠(yuǎn)未滿足的巨大醫(yī)療需求。帕比司他是第一個被批準(zhǔn)的HDAC抑制劑,臨床試驗(yàn)表明它可減慢多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展。2.4 Dinutuximab Dinutuximab是新生物制劑,它可以結(jié)合到神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(neuroblastoma)的表面,作為一線治療藥物的一部分用于高風(fēng)險神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒科患者。適用于對之前一線多種藥物、綜合治療至少達(dá)到部分響應(yīng)的患者。FDA給予藥物優(yōu)先審評及孤兒藥資格,因?yàn)楦唢L(fēng)險神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種罕見的兒童疾病。藥物同時被授予罕見兒科疾病審評券。這是FDA自發(fā)起罕見兒科疾病審評券項目以來發(fā)布的第二個罕見兒科疾病優(yōu)先審評,這一項目旨在鼓勵用于某些罕見兒科疾病預(yù)防及治療的新型治療藥物的開發(fā)。之前被授予的罕見兒科疾病審評券藥物為2015年批準(zhǔn)的cholic acid,適用于兒童罕見膽汁酸合成障礙疾病[1]。

    該藥的獲批是基于一項3期開放標(biāo)簽臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)[15]。試驗(yàn)納入226名患有高風(fēng)險神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒科病人,這些患者的腫瘤在經(jīng)多藥化療及手術(shù)后接受其它大劑量化療后縮小或消失,患者隨后接受骨髓移植支持及放射治療。受試者被隨機(jī)接受免疫治療(6個周期的口服異維甲酸伴隨5個周期dinutuximab+白介素-2+粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF)或標(biāo)準(zhǔn)治療比照組(6個周期的異維甲酸)。GM-CSF被認(rèn)為可通過刺激免疫系統(tǒng)來增強(qiáng)dinutuximab的活性。治療后3年,63%的免疫組患者仍存活,并且腫瘤不再增長或復(fù)發(fā),相比之下,只有46%的標(biāo)準(zhǔn)治療組患者達(dá)到這一結(jié)果。一項更新的預(yù)后分析顯示,dinutuximab免疫組73%的受試者仍存活,相比于僅使用異維甲酸標(biāo)準(zhǔn)治療組58%的患者。最常見的不良藥物反應(yīng)(≥25%)為疼痛、發(fā)熱、血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、輸液反應(yīng)、低血壓、低鈉血癥、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、嘔吐、腹瀉、低鉀血癥、毛細(xì)血管滲漏綜合癥、中性粒細(xì)胞減少、蕁麻疹、低蛋白血癥、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高和低鈣血癥。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥5%)是感染、輸液反應(yīng)、低鉀血癥、低血壓、疼痛、發(fā)熱和毛細(xì)血管滲漏綜合癥。

    藥品說明書有黑框警告,可引起危及生命的輸注重反應(yīng)及神經(jīng)損傷。孕婦使用可致胎兒危害,是否分泌到乳汁中未知。

    藥物與GM-CSF、白介素-2和異維甲酸聯(lián)合使用。推薦劑量為17.5mg/m2/d稀釋靜脈輸注10至20小時,連續(xù)4天,最多5個循環(huán)。藥物在肝或腎功能不全患者的使用尚未研究。每次開始治療前,驗(yàn)證患者有足夠的血液、呼吸、肝和腎功能。

    藥品評價/治療地位:神經(jīng)母細(xì)胞瘤,節(jié)后交感神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎腫瘤,是嬰幼兒最常見的顱外癌癥,通常發(fā)生在小于五歲兒童。根據(jù)美國國家癌癥研究所提供的信息,發(fā)病率大約為十萬分之一,男孩略高。美國每年預(yù)計會有650個神經(jīng)母細(xì)胞瘤新病例被確診。高風(fēng)險的疾病,發(fā)生在一半的患者,通常伴隨有轉(zhuǎn)移至肝、骨或骨髓和侵入性的特點(diǎn),如MYCN癌基因的擴(kuò)增,以及不利的預(yù)后。高危險神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者5年無事件生存率大約40%。對這些患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括誘導(dǎo)化療、手術(shù)、自體外周血干細(xì)胞移植治療、放療和異維甲酸。然而,盡管一線治療后可出現(xiàn)較高的臨床反應(yīng),很少能徹底根除神經(jīng)母細(xì)胞瘤,大多數(shù)晚期患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[16]。

    Dinutuximab是靶向GD2單克隆抗體。GD2是糖脂,位于腫瘤細(xì)胞表面,在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中過度表達(dá)。Dinutuximab與GD2結(jié)合,誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性。Dinutuximab提供了新的治療選擇,它可以延長高風(fēng)險神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者的生存期。

    [1] 孫樹森, 韓容, 趙志剛. 2015年上半年美國FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體與評價:消化系統(tǒng)疾病、皮膚病、感染和罕見病治療用藥[J]. 藥品評價, 2015, 12(14): 5-10.

    [2] Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism[J]. N Engl Med, 2013, 369(15): 1406-15.

    [3] Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2013, 369(22): 2093-104.

    [4] 郭夢園, 趙志剛, 孫樹森, 李新剛. 新型口服抗凝藥與華法林臨床應(yīng)用的比較[J]. 藥品評價, 2015, 12(4): 24-29.

    [5] Swedberg K, Komaida M, B?hm M, etal. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure(SHIFT): a randomised placebo-controlled study[J]. Lancet, 2010, 376(9744): 875-85.

    [6] Drugs for chronic heart failure[J]. Med Lett Drugs Ther, 2015, 57: 9.

    [7] Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure[J]. N Engl J Med, 2014, 371(12): 1091-9.

    [8] Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events[J]. N Engl J Med, 2013, 368(14): 1303-13.

    [9] Marino M, Rizzotti D, Leonardi S. Cangrelor: review of the drug and the CHAMPION programme (Including PHOENIX)[J]. CurrCardiol Rep, 2014, 16: 493-501.

    [10] Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of estrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(1): 25-35.

    [11] Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(7): 621-30.

    [12] Scott LJ. Lenvatinib: first global approval[J]. Drugs, 2015, 75: 553-560.

    [13] San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1195-206.

    [14] Garnock-Jones KP. Panobinostat: first global approval[J]. Drugs, 2015, 75: 695-704.

    [15] Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma[J]. N Engl J Med, 2010, 363(14): 1324-34.

    [16] Hara J. Development of treatment strategies for advanced neuroblastoma[J]. Int J ClinOncol, 2012, 17(3): 196-203.

    猜你喜歡
    格雷抑制劑藥物
    如何選擇降壓藥物?
    中老年保健(2021年9期)2021-08-24 03:50:50
    不是所有藥物都能掰開吃——呼吸系統(tǒng)篇
    我們生活在格雷河畔
    凋亡抑制劑Z-VAD-FMK在豬卵母細(xì)胞冷凍保存中的應(yīng)用
    氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床觀察
    《道林·格雷的畫像》中的心理解讀
    城市地理(2015年24期)2015-08-15 00:52:57
    組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研究進(jìn)展
    依達(dá)拉奉聯(lián)合奧扎格雷治療缺血性腦卒中40例
    磷酸二酯酶及其抑制劑的研究進(jìn)展
    最熟悉的藥物傷你最深
    秋霞伦理黄片| 尾随美女入室| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜精品国产一区二区电影| 国产熟女午夜一区二区三区 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久国产乱子免费精品| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲欧美精品自产自拍| 午夜91福利影院| 在线天堂最新版资源| 老司机亚洲免费影院| 免费人妻精品一区二区三区视频| 熟女人妻精品中文字幕| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 一区二区三区四区激情视频| 少妇的逼水好多| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 午夜免费观看性视频| 午夜免费鲁丝| 男女免费视频国产| 国产精品99久久99久久久不卡 | 在线观看免费视频网站a站| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 午夜久久久在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 中文字幕av电影在线播放| 人体艺术视频欧美日本| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 女人久久www免费人成看片| 午夜激情福利司机影院| 少妇人妻久久综合中文| 99热这里只有是精品50| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲久久久国产精品| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产高清有码在线观看视频| av.在线天堂| 青春草国产在线视频| 亚洲av福利一区| 十八禁网站网址无遮挡 | 亚洲精品久久午夜乱码| 成年人免费黄色播放视频 | 人体艺术视频欧美日本| 一本一本综合久久| 免费av不卡在线播放| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 啦啦啦啦在线视频资源| 男女边摸边吃奶| 日本欧美视频一区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产精品不卡视频一区二区| 校园人妻丝袜中文字幕| 22中文网久久字幕| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 99久久精品热视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 国产精品99久久99久久久不卡 | 久久久久久久精品精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲天堂av无毛| 丝袜喷水一区| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久久久国产网址| 99九九在线精品视频 | 国产av精品麻豆| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 人妻人人澡人人爽人人| 国产成人一区二区在线| 美女福利国产在线| 成人毛片60女人毛片免费| 自线自在国产av| 午夜激情久久久久久久| 久久 成人 亚洲| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲伊人久久精品综合| 伦精品一区二区三区| 日本爱情动作片www.在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 91精品国产九色| 久久精品国产亚洲av天美| 五月玫瑰六月丁香| 少妇高潮的动态图| 91精品国产九色| 午夜激情久久久久久久| 嘟嘟电影网在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲中文av在线| 亚洲第一av免费看| 高清欧美精品videossex| 亚洲伊人久久精品综合| h日本视频在线播放| 精品亚洲成a人片在线观看| 亚洲成人手机| 国产精品成人在线| 国产一区二区三区综合在线观看 | 最黄视频免费看| 成人二区视频| 欧美性感艳星| 亚洲精品,欧美精品| 午夜福利,免费看| 日本黄大片高清| 免费观看的影片在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 久久综合国产亚洲精品| 久久久亚洲精品成人影院| 久久久国产欧美日韩av| 男人和女人高潮做爰伦理| 少妇人妻 视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 免费看日本二区| 嫩草影院新地址| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 观看免费一级毛片| 青春草国产在线视频| 一区二区三区乱码不卡18| 偷拍熟女少妇极品色| 大码成人一级视频| 美女国产视频在线观看| 欧美日韩视频精品一区| 边亲边吃奶的免费视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲国产成人一精品久久久| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 丰满乱子伦码专区| 极品人妻少妇av视频| 街头女战士在线观看网站| www.av在线官网国产| 亚洲精品一区蜜桃| av国产久精品久网站免费入址| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲性久久影院| 99久久人妻综合| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产精品一区二区在线不卡| 日本vs欧美在线观看视频 | 欧美老熟妇乱子伦牲交| 韩国av在线不卡| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | a级毛色黄片| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 伦理电影免费视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美一级a爱片免费观看看| 精品人妻熟女av久视频| 伦理电影免费视频| 亚洲精品视频女| 精品少妇黑人巨大在线播放| 免费看av在线观看网站| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 另类精品久久| 欧美日韩在线观看h| 欧美最新免费一区二区三区| 中文在线观看免费www的网站| 日韩免费高清中文字幕av| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 免费大片黄手机在线观看| 最近2019中文字幕mv第一页| 国内揄拍国产精品人妻在线| www.av在线官网国产| 久久狼人影院| 国产一级毛片在线| 在线观看免费高清a一片| 各种免费的搞黄视频| 男女免费视频国产| 精品视频人人做人人爽| 欧美xxxx性猛交bbbb| a级毛片免费高清观看在线播放| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 中国美白少妇内射xxxbb| 精品少妇内射三级| 在线观看三级黄色| 亚洲精品,欧美精品| 蜜桃在线观看..| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产av国产精品国产| 一区在线观看完整版| av有码第一页| 青春草视频在线免费观看| 国产精品伦人一区二区| 国产成人免费观看mmmm| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 中文字幕久久专区| 青春草国产在线视频| 一区二区三区乱码不卡18| 色视频在线一区二区三区| 99久久精品热视频| 日韩欧美 国产精品| 五月开心婷婷网| 欧美97在线视频| 99久久人妻综合| 一级毛片久久久久久久久女| 高清av免费在线| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 色婷婷久久久亚洲欧美| 美女内射精品一级片tv| 精品少妇久久久久久888优播| 97超视频在线观看视频| 成人国产麻豆网| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲美女黄色视频免费看| h日本视频在线播放| 亚洲欧美成人精品一区二区| 久久精品国产亚洲av天美| 水蜜桃什么品种好| 亚洲av免费高清在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 女性被躁到高潮视频| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲自偷自拍三级| 日韩中文字幕视频在线看片| 69精品国产乱码久久久| 少妇人妻一区二区三区视频| av播播在线观看一区| 亚洲欧美精品自产自拍| 99热这里只有是精品50| 国产片特级美女逼逼视频| 在线观看国产h片| 97在线视频观看| 一级片'在线观看视频| 精品一区二区免费观看| 国产永久视频网站| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 成人免费观看视频高清| 秋霞伦理黄片| 美女中出高潮动态图| 亚洲第一av免费看| 精品亚洲成国产av| 亚洲第一av免费看| 久久这里有精品视频免费| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 久久99蜜桃精品久久| 欧美最新免费一区二区三区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲中文av在线| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 边亲边吃奶的免费视频| av.在线天堂| 国产av精品麻豆| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 精品人妻偷拍中文字幕| 男的添女的下面高潮视频| 九九在线视频观看精品| 尾随美女入室| h视频一区二区三区| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲成人一二三区av| 久久人人爽人人片av| 老司机亚洲免费影院| 人妻系列 视频| 一级黄片播放器| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩欧美精品免费久久| 日本午夜av视频| 国产探花极品一区二区| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美日韩精品成人综合77777| h视频一区二区三区| 国产免费一区二区三区四区乱码| 一级,二级,三级黄色视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 五月天丁香电影| 欧美性感艳星| 这个男人来自地球电影免费观看 | 永久免费av网站大全| 丁香六月天网| av在线播放精品| av播播在线观看一区| 日本黄色日本黄色录像| 极品教师在线视频| 免费看av在线观看网站| 欧美丝袜亚洲另类| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产一级毛片在线| 九九爱精品视频在线观看| 久久久久久久久久久丰满| 黄色欧美视频在线观看| av视频免费观看在线观看| 亚洲国产日韩一区二区| 国产av码专区亚洲av| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 在线观看av片永久免费下载| 在线观看av片永久免费下载| 这个男人来自地球电影免费观看 | 久久久久久久久久成人| 尾随美女入室| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 我的女老师完整版在线观看| 亚洲av.av天堂| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲自偷自拍三级| 爱豆传媒免费全集在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 最黄视频免费看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 最黄视频免费看| 国产精品无大码| 久久久久久久久大av| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 2018国产大陆天天弄谢| 一边亲一边摸免费视频| 啦啦啦在线观看免费高清www| 丰满乱子伦码专区| av一本久久久久| 欧美性感艳星| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲高清免费不卡视频| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲综合精品二区| 少妇 在线观看| 亚洲不卡免费看| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 免费av中文字幕在线| 日韩av免费高清视频| 日韩三级伦理在线观看| 亚州av有码| 2018国产大陆天天弄谢| 国产高清国产精品国产三级| 校园人妻丝袜中文字幕| 一本一本综合久久| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲精品一区蜜桃| 国产精品国产av在线观看| 亚洲性久久影院| 女人久久www免费人成看片| 秋霞伦理黄片| 在线播放无遮挡| 夜夜爽夜夜爽视频| 在线 av 中文字幕| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 日日啪夜夜撸| av天堂中文字幕网| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久久久久久国产电影| 下体分泌物呈黄色| 日本爱情动作片www.在线观看| 欧美bdsm另类| 人妻夜夜爽99麻豆av| 99re6热这里在线精品视频| 黄色欧美视频在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 少妇熟女欧美另类| 一级黄片播放器| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 美女脱内裤让男人舔精品视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲av成人精品一区久久| 久久国产精品大桥未久av | 日韩一区二区三区影片| 一级av片app| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 插逼视频在线观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 免费黄色在线免费观看| 亚洲性久久影院| 亚洲真实伦在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 日本爱情动作片www.在线观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品一二三区在线看| 九九在线视频观看精品| 久久影院123| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 激情五月婷婷亚洲| 极品教师在线视频| 欧美xxⅹ黑人| 久久久精品94久久精品| av在线app专区| 边亲边吃奶的免费视频| 久久久久久久精品精品| 新久久久久国产一级毛片| 免费观看在线日韩| 成人漫画全彩无遮挡| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲欧美精品自产自拍| 天美传媒精品一区二区| 日日啪夜夜爽| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 91久久精品国产一区二区三区| 99热全是精品| 国产在线免费精品| 一级片'在线观看视频| 免费在线观看成人毛片| 高清视频免费观看一区二区| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 国产精品.久久久| 久久久久久久久久成人| 男女免费视频国产| www.色视频.com| 毛片一级片免费看久久久久| 狂野欧美激情性bbbbbb| 免费少妇av软件| 亚洲国产日韩一区二区| 午夜av观看不卡| 久久影院123| 日韩一区二区三区影片| 成年女人在线观看亚洲视频| 久久久久久久久久久免费av| 午夜av观看不卡| 免费大片18禁| 久久精品夜色国产| 国产成人精品一,二区| 久久女婷五月综合色啪小说| 人人妻人人澡人人看| 免费av中文字幕在线| 欧美精品亚洲一区二区| 自线自在国产av| 不卡视频在线观看欧美| 街头女战士在线观看网站| 成人国产av品久久久| 欧美一级a爱片免费观看看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 午夜91福利影院| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | xxx大片免费视频| 毛片一级片免费看久久久久| 久久精品国产a三级三级三级| av有码第一页| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲不卡免费看| 国产av码专区亚洲av| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 女性被躁到高潮视频| 欧美人与善性xxx| 亚洲精品视频女| 久久久国产一区二区| 最近手机中文字幕大全| 又爽又黄a免费视频| 九草在线视频观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 成人漫画全彩无遮挡| 日本黄色片子视频| 亚洲在久久综合| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产成人免费无遮挡视频| 水蜜桃什么品种好| 免费在线观看成人毛片| 成年人免费黄色播放视频 | 国产熟女欧美一区二区| 亚洲av国产av综合av卡| 久久国产乱子免费精品| 国产精品女同一区二区软件| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 免费高清在线观看视频在线观看| 精品午夜福利在线看| 在现免费观看毛片| 国产日韩欧美在线精品| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩伦理黄色片| 国产男女内射视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产av码专区亚洲av| 久久热精品热| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 亚洲国产精品一区三区| 欧美成人午夜免费资源| 在线看a的网站| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 麻豆成人av视频| 街头女战士在线观看网站| 青青草视频在线视频观看| 青春草国产在线视频| 色5月婷婷丁香| 亚洲天堂av无毛| 久久97久久精品| 欧美成人午夜免费资源| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲欧洲国产日韩| 美女内射精品一级片tv| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美最新免费一区二区三区| 日日撸夜夜添| 久久久久网色| 国产毛片在线视频| 亚洲美女视频黄频| 日韩免费高清中文字幕av| 一级爰片在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 黄色毛片三级朝国网站 | 中文欧美无线码| 男男h啪啪无遮挡| 久久狼人影院| 国产 一区精品| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美精品国产亚洲| 在线观看www视频免费| 九九在线视频观看精品| 在线观看国产h片| 久久精品国产a三级三级三级| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久精品久久精品一区二区三区| 美女视频免费永久观看网站| 在线看a的网站| 国产成人免费无遮挡视频| 成人综合一区亚洲| 99热国产这里只有精品6| 丝袜脚勾引网站| 免费大片黄手机在线观看| 在线观看三级黄色| 亚洲av不卡在线观看| 寂寞人妻少妇视频99o| 99九九线精品视频在线观看视频| 日日啪夜夜爽| 国产精品福利在线免费观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 秋霞伦理黄片| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产淫片久久久久久久久| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲内射少妇av| 九九爱精品视频在线观看| 久久久亚洲精品成人影院| 国产高清有码在线观看视频| 成人综合一区亚洲| 久久久久久久久久久久大奶| 国产一区二区在线观看av| a 毛片基地| 久久久国产精品麻豆| 国产男人的电影天堂91| 国产91av在线免费观看| 国产黄色免费在线视频| av不卡在线播放| 国产伦理片在线播放av一区| 精品久久久久久电影网| 久久久久国产精品人妻一区二区| 五月开心婷婷网| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲美女搞黄在线观看| av在线观看视频网站免费| 一本久久精品| 国产伦理片在线播放av一区| 各种免费的搞黄视频| 欧美丝袜亚洲另类| 中文天堂在线官网| 一本大道久久a久久精品| 伊人久久精品亚洲午夜| 丰满乱子伦码专区| 久久精品国产a三级三级三级| 免费高清在线观看视频在线观看| 午夜福利影视在线免费观看| 九草在线视频观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产午夜精品一二区理论片| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 一级av片app| 天天操日日干夜夜撸| 春色校园在线视频观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 2018国产大陆天天弄谢| 97在线人人人人妻| 国产成人精品久久久久久| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 一区二区三区精品91| 老司机影院成人| 夫妻性生交免费视频一级片| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 夜夜爽夜夜爽视频| 极品人妻少妇av视频| 香蕉精品网在线| 国产一区二区三区av在线| 欧美日韩av久久| 欧美三级亚洲精品| 大片免费播放器 马上看| 不卡视频在线观看欧美| 一级二级三级毛片免费看| 免费人成在线观看视频色| 日本wwww免费看| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩人妻高清精品专区| 麻豆成人午夜福利视频| av.在线天堂| 99九九在线精品视频 | 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲欧美精品专区久久| 狂野欧美激情性bbbbbb| 高清午夜精品一区二区三区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 人人妻人人看人人澡| 亚洲av福利一区| 伊人久久国产一区二区| 看非洲黑人一级黄片| 丰满饥渴人妻一区二区三| 男的添女的下面高潮视频| 成年人午夜在线观看视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 99久久综合免费| 国产成人freesex在线| 天美传媒精品一区二区| 国产精品不卡视频一区二区| 国产精品人妻久久久影院| 国产乱人偷精品视频| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 18禁动态无遮挡网站| 日本午夜av视频| 99热这里只有是精品在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产淫片久久久久久久久|