肝臟的藥物轉(zhuǎn)運體及其臨床意義的研究進展

傅　超，劉　洋

（1.青島市食品藥品檢驗研究院，山東　青島　266071；2.昆泰企業(yè)管理（上海）有限公司，上?！?00032）

肝臟的藥物轉(zhuǎn)運體及其臨床意義的研究進展

傅超1，劉洋2

（1.青島市食品藥品檢驗研究院，山東青島266071；2.昆泰企業(yè)管理（上海）有限公司，上海200032）

介紹肝臟的藥物轉(zhuǎn)運體的功能、分布、底物特征及其對藥物的體內(nèi)處置過程的影響。按照肝臟藥物轉(zhuǎn)運體系統(tǒng)、體內(nèi)處置的影響進行分類歸納總結(jié)。肝臟作為機體對內(nèi)源物和外源物（藥物）的代謝和排泄的重要器官，除了藥物代謝酶外，肝臟轉(zhuǎn)運體在其中也發(fā)揮著一定的作用。當(dāng)藥物轉(zhuǎn)運體的功能受到影響時，往往會使其底物性藥物的有效性和安全性發(fā)生改變。

轉(zhuǎn)運體；肝臟；藥物相互作用

肝臟是參與藥物代謝和排泄最重要的器官。肝細(xì)胞是肝臟發(fā)揮基本功能的細(xì)胞［1］，脂溶性較高的化合物可以經(jīng)被動擴散通過膽管側(cè)膜，而極性或者離子形式的有機化合物，如環(huán)孢素、他汀類藥物［2］，則需要有轉(zhuǎn)運體的協(xié)助轉(zhuǎn)運進入肝細(xì)胞。

藥物轉(zhuǎn)運體是位于細(xì)胞膜上的功能性蛋白，它的功能缺失或抑制是引起藥物相互作用及某些疾病的重要原因［3］。因此，臨床上藥物轉(zhuǎn)運體在藥物相互作用中扮演的角色已經(jīng)受到越來越多的重視。服用轉(zhuǎn)運體的抑制劑時，抑制劑可以抑制藥物被肝臟轉(zhuǎn)運體的攝取和膽汁排泄，從而使肝清除變慢，造成體內(nèi)蓄積，以致臨床產(chǎn)生毒性反應(yīng)。所以，了解肝臟轉(zhuǎn)運體的表達和功能，對于預(yù)測臨床有效性和安全性有著十分重要的意義。

1　肝臟上的轉(zhuǎn)運體系統(tǒng)

1.1竇狀隙膜上攝取轉(zhuǎn)運體的特點和功能肝臟攝取轉(zhuǎn)運體影響藥物在肝臟中濃度以及代謝，不需要ATP提供能量，主要有下面幾個種類：

1.1.1鈉-牛黃膽酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運體（NTCP）NTCP是由349個氨基酸組成的糖蛋白，分子量56 kDa，編碼基因位于14q 24.1～24.2，屬于溶質(zhì)載體家庭（SLC）10基因家族［4］。分布于肝小葉和腺泡，表達在肝細(xì)胞側(cè)膜，是肝臟特有的轉(zhuǎn)運體，也是主要的膽酸鹽攝取系統(tǒng)，形成膽酸鹽依賴性膽汁流。它的底物比較特異，主要轉(zhuǎn)運膽酸鹽結(jié)合物、硫酸化類固醇。NTCP負(fù)責(zé)攝取轉(zhuǎn)運80％的牛黃膽酸鹽和肝膽酸鹽，50％的非結(jié)合型膽酸鹽［5］。一些藥物如曲格列酮硫酸鹽，格列本脲、波生坦、利福平和環(huán)孢素A等具有對NTCP和BSEP的抑制作用，這類藥物在臨床使用時容易造成藥物誘導(dǎo)性膽汁淤積［6］。

1.1.2有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATPs）OATPs屬于SLC21基因家族。OATPs是一種非鈉離子依賴的細(xì)胞膜攝入蛋白，是由670個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量為74 kDa。主要分布于肝臟、腸道、血腦屏障等組織。除了OATP2B1底物相對特異，主要轉(zhuǎn)運四溴酚酞磺酸鈉和類固醇的硫酸鹽以外，OATP1A2、OATP1B1和OATP1B3的底物比較重疊，轉(zhuǎn)運結(jié)合型和非結(jié)合型的膽酸鹽、四溴酚酞磺酸鈉、類固醇的硫酸結(jié)合物和葡萄糖醛酸化結(jié)合物以及少數(shù)的有機陽離子化合物［7］；其底物范圍廣泛，包括他汀類等降脂藥物、頭孢哌酮等抗生素藥物等［8，9］。大蒜素（Allicin），化學(xué)名稱二烯丙基三硫化合物（DATS）［10］。OATP1B1可高效攝?。?H］硫酸雌酮［11，12］，其功能改變會影響普伐他汀的代謝和藥效［13］。楊國營等［14］利用穩(wěn)定表達人有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1（OATP1B1）的人胚胎腎 293細(xì)胞株，以［3H］硫酸雌酮和普伐他汀為底物進行OATP1B1攝取反應(yīng)，考察大蒜素對其攝取功能的影響，結(jié)果表明大蒜素對OATP1B1攝?。?H］硫酸雌酮和普伐他汀的功能有抑制性作用，提示其可誘導(dǎo)中-西藥的相互作用。

1.1.3有機陰離子轉(zhuǎn)運體（OATs）OATs是由535～548個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。屬SLC22基因家族。OATs在腎臟表達較多，其中 OAT1、OAT3、OAT4主要表達于腎小管。而OAT2在肝臟表達較多，陰離子轉(zhuǎn)運蛋白的功能是轉(zhuǎn)運內(nèi)、外源性帶負(fù)電荷且不能自由通過細(xì)胞膜的藥物分子或藥物與蛋白的共軛合物。使其進入肝臟被代謝或通過膽汁消除。OAT2轉(zhuǎn)運的藥物包括：甲氨蝶呤、四環(huán)素、對氨基馬尿酸等［15］。另外，苯巴比妥以及酒精性肝病對于OAT2的表達具有顯著抑制作用［16］。

1.1.4卡尼汀/有機陽離子轉(zhuǎn)運體（OCTNs）OCTNs是有機陽離子轉(zhuǎn)運體亞家族成員之一，屬于溶質(zhì)載體家族SLC22A，主要成員為 OCTN1和OCTN2。OCTN1分布于腎臟、骨骼肌、前列腺、胰腺、心臟等組織，且在肝癌狀態(tài)下表達減少，可用于監(jiān)測肝癌發(fā)展和預(yù)后情況［17］。OCTN2除在以上組織分布外，在肝臟也有少量分布。OCTNs底物分子量跨度大［18］，可運輸卡尼汀，卡尼汀對細(xì)胞能量供應(yīng)起重要作用，起穩(wěn)定膜和保護細(xì)胞的作用，因此OCTNs對維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起重要作用。

1.1.5其他轉(zhuǎn)運體多藥及毒性化合物外排（MATE）轉(zhuǎn)運體是一種質(zhì)子/陽離子雙向轉(zhuǎn)運體，有2個亞型：MATE1和MATE2，主要轉(zhuǎn)運毒性的有機陽離子化合物，如四乙基氯化銨（TEA）、1-甲基-4-苯基吡啶（MPP）、西咪替丁等［19］。有機可溶性轉(zhuǎn)運體（organic solute transporter，OST），其有2個亞型，主要存在于腸道、腎臟和肝臟，其底物主要是膽酸鹽，對藥物的轉(zhuǎn)運作用較弱［20］。

1.2膽小管側(cè)膜和肝細(xì)胞上外排轉(zhuǎn)運體的特點和功能

1.2.1P-糖蛋白（P-gp）P-gp是一種磷酸糖蛋白，由1280個氨基酸殘基組成，其相對分子量約為170 kDa。P-gp分布極廣泛，在腫瘤細(xì)胞中首次被發(fā)現(xiàn)，后又經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，其在正常的組織細(xì)胞中也有分布，如腸道、血腦屏障、肝、腎、胰腺、血生精小管屏障以及胎盤等［21］。P-gp轉(zhuǎn)運的藥物包括長春堿、紫杉酚、多柔比星、柔紅霉素、沙奎那韋、非索非那定、西咪替丁等［22］。P-gp引起的藥物相互作用多發(fā)生在腸道，對其底物性藥物的吸收產(chǎn)生影響［23］。

1.2.2乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）BCRP是近年發(fā)現(xiàn)的與腫瘤多藥耐藥有關(guān)的新的藥物排出泵。Saito等［24］通過QSAR模型研究發(fā)現(xiàn)，含有一個氨接在雜環(huán)碳上，一個稠合雜環(huán)的羧基上有兩個取代基的化合物，容易成為BCRP的抑制劑。BCRP的底物比較廣泛，通常與P-gp和MRPs的底物具有重疊性，其轉(zhuǎn)運的藥物很多都是抗癌藥物，如伊利替康、伊馬替尼、吉非替尼等。

1.2.3膽鹽輸出泵（BSEP）BSEP主要在人體肝臟表達。同其他的ABC轉(zhuǎn)運蛋白類似，BSEP有12個跨膜穿越區(qū)域，其中兩個為特異的細(xì)胞內(nèi)核苷酸結(jié)合區(qū)，負(fù)責(zé)ATP的結(jié)合和水解。BSEP具有底物特異性，主要負(fù)責(zé)膽鹽的轉(zhuǎn)運。由膽鹽輸出泵介導(dǎo)的膽鹽從毛細(xì)膽管的分泌，是膽汁生成的主要驅(qū)動力。BSEP轉(zhuǎn)運的藥物有長春堿、他莫昔芬等［25］。

2　肝臟轉(zhuǎn)運體對藥物體內(nèi)處置的影響

2.1分布藥物向肝細(xì)胞的分布在藥物代謝和膽汁清除中具有重要作用。脂溶性藥物可以較容易的通過血液擴散進入肝細(xì)胞，而雙親性和極性的有機化合物通常需要肝臟攝取轉(zhuǎn)運體的介入（NTCP、OATPs、OATs、OCTs、OCTNs等）。藥物進入肝臟后經(jīng)肝臟中豐富的藥物代謝酶代謝，以原型或其代謝產(chǎn)物的形式由膽小管膜上的外排轉(zhuǎn)運體（P-gp、MRPs、BCRP、BSEP）外排出肝臟。相反的，也可能經(jīng)肝細(xì)胞側(cè)膜上的外排轉(zhuǎn)運體（MRP1、MRP3、MRP4、MRP5、MRP6）轉(zhuǎn)運重新回到體循環(huán)。

2.2代謝雖然轉(zhuǎn)運體沒有代謝藥物的能力，但是他們卻能對藥物的代謝過程產(chǎn)生影響。只有進入肝細(xì)胞的藥物分子才能被一相代謝酶和/或二相代謝酶所催化，生成其代謝產(chǎn)物，再經(jīng)膽汁排泄或腎臟排出體外。在這個過程中，由轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的跨膜轉(zhuǎn)運為其限速步驟。例如，他汀類藥物中包括辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀，這些藥物主要被肝臟中的CYP3A4代謝，西立伐他汀主要被CYP2C8代謝［26］。但是體外試驗和臨床試驗表明，它們都要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)運體OATP1B1攝取進入肝細(xì)胞。具有先天OATP1B1基因缺陷的患者，在服用辛伐他汀時出現(xiàn)橫肌紋溶解的幾率大大增加［27］。研究發(fā)同時服用環(huán)孢素A，由于其對OATP1B1具有抑制作用，則會導(dǎo)致立西伐他汀原型藥物的體內(nèi)暴露增加近5倍［28］。

2.3排泄對于機體內(nèi)最主要的兩大排泄途徑（膽汁排泄和腎排泄）的研究已經(jīng)有幾十年的歷史了，而轉(zhuǎn)運體在排泄中的作用在20世紀(jì)90年代才逐漸受到重視。在肝臟中，肝臟代謝和膽汁排泄構(gòu)成了肝臟清除，轉(zhuǎn)運體在其中的作用不容忽視。首先，藥物必須跨過竇狀隙膜（SLC轉(zhuǎn)運體的協(xié)助）才能從血循環(huán)進入肝細(xì)胞。而一旦進入肝細(xì)胞，被一相代謝酶和/或二相代謝酶所催化，產(chǎn)生水溶性代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物通常是膽小管膜上外排轉(zhuǎn)運體的底物，進而經(jīng)膽汁排泄。

3　結(jié)論

藥物轉(zhuǎn)運體在人體內(nèi)和嚙齒類動物的組織器官基本都有分布，參與藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程。轉(zhuǎn)運體在肝臟表達廣泛，它的功能抑制、缺失是生理疾病和藥物之間相互作用的重要因素［29］。

很多內(nèi)在和外在的因素均會影響轉(zhuǎn)運體的功能，如基因多態(tài)性，轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥物相互作用等。研究藥物轉(zhuǎn)運體在體內(nèi)對藥物處置中的作用和其可能引起的藥物相互作用在新藥研發(fā)中得到廣泛重視，已經(jīng)成為藥物研發(fā)中討論的熱點。但是為預(yù)測轉(zhuǎn)運體所引發(fā)的藥物相互作用，對其的研究還需要不斷深入。而在今后的臨床用藥中，對于具有基因差異、疾病狀態(tài)的患者或在藥物合用時，也應(yīng)考慮到轉(zhuǎn)運體的作用，保證臨床用藥的有效性和安全性。

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Drug transporter of liver and its clinical significance research progress

FU Chao1，LIU Yang2
（1.Qingdao Institute for Food and Drug Control，Qingdao 266071，China；2.Quintiles Enterprise Management（Shanghai）Co.，Ltd.，Shanghai 200032，China）

To introduce the function，distribution，and substrate characteristics of drug transporters in the liver and the effect on the treatment of drug in human body disposal process.Based on the liver drug delivery system，and the disposal of the influence in the body to classify and summarize.Liver as an important organ for the metabolism and excretion of endogenous and exogenous（drug），except for hepatic enzymes，played an role in the process of metabolism and excretion of the drugs.The efficacy and safety of the drugs would be changed when the function of the transporters was affected.

Transporters；Hepatic；Drug-drug interactions

·臨床藥學(xué)·

R969.1

A

2095-5375（2015）12-0731-004

傅超，男，主管藥師，研究方向：藥品檢驗，E-mail：alexandar_2026@sina.com