5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇的合成工藝改進(jìn)

郗遵波，李　新，馬淑濤

（1.山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)研究所，山東　濟(jì)南250012；2.濟(jì)南圣泉集團(tuán)股份有限公司，山東　濟(jì)南　250200）

5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇的合成工藝改進(jìn)

郗遵波1，2，李新1，馬淑濤1

（1.山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)研究所，山東濟(jì)南250012；2.濟(jì)南圣泉集團(tuán)股份有限公司，山東濟(jì)南250200）

目的合成5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇。方法以D-核糖為原料，經(jīng)甲苷化、芐基化、水解、肟保護(hù)、烯丙基化、脫肟、還原7步反應(yīng)得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇。結(jié)果與討論總收率55％，目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜確認(rèn)。該合成路線步驟少，綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇；合成；抗體；核糖-核糖醇

流感嗜血桿菌是導(dǎo)致兒童肺炎和腦膜炎的主要致病菌。B型流感嗜血桿菌抗體是預(yù)防該菌感染的有效藥物。該抗體是由莢膜多糖和載體蛋白連接而成。莢膜多糖為多聚體，其單體為磷酸核糖-核糖醇。而5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇是合成B型流感嗜血桿菌抗體莢膜多糖的重要中間體［1～5］。

1　合成路線

Bencomo等［5］采用D-核糖為原料，經(jīng)過甲氧基保護(hù)，丙叉保護(hù)、烯丙基化、脫丙叉，芐基化、還原、三苯甲基保護(hù)、芐基化、脫三苯基保護(hù)9步反應(yīng)得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇，總收率29.2％。Just等［6］采用D-核糖為原料，經(jīng)過乙硫基保護(hù)、對甲氧基三苯甲基保護(hù)、芐基化、脫對甲氧基三苯甲基保護(hù)、烯丙基化、還原6步反應(yīng)得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇。Beuvery等［7］以D-核糖酸內(nèi)酯為原料，經(jīng)過丙叉保護(hù)、烯丙基化、還原、脫丙叉、三苯甲基化、芐基化、脫保護(hù)等7步反應(yīng)制備了5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇。王培［8］采用D-核糖為原料，與Vicente等［9］相近的路線合成了5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇。

本研究設(shè)計了一條新的合成路線，以D-核糖為原料，經(jīng)甲苷化、芐基化、水解、肟保護(hù)、烯丙基化、脫肟、還原7步反應(yīng)得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇。該路線簡短，且環(huán)境友好，避免了使用溴化芐、氫化鈉、氯化汞等有害物質(zhì)?？偸章蔬_(dá)到55％。目標(biāo)產(chǎn)品及關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H-NMR確認(rèn)，與文獻(xiàn)報道一致。合成路線見圖1。

2　試驗部分

2.1儀器與試劑高效液相系統(tǒng)Agilent 1100（色譜柱：C18，4.6mm×100 mm）；Bruce 400核磁共振儀。試劑：國產(chǎn)分析純試劑。

2.2甲基-β-D-吡喃核糖苷的合成（1）在5 L的三口瓶中，加入甲醇1 200 mL，滴加氯化亞砜49 g（0.412 mol），冰浴控溫不超過50℃。加入完畢后，向三口瓶中加入D-核糖150 g（1 mol），升溫至63～67℃，回流反應(yīng)2 h。TLC檢測原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)瓶內(nèi)溫降至25～30℃，用甲醇鈉溶液調(diào)節(jié)pH 7～8。旋干溶劑。用丙酮重結(jié)晶，固體在70℃下真空干燥，得到產(chǎn)品122.5g，收率74.6％。母液濃縮至干，得到50 g糖漿。將此糖漿加入甲醇、氯化亞砜，按照以上方法轉(zhuǎn)化，得到產(chǎn)物33.5g。該步總收率95％。1H-NMR（DMSO）δ=4.91～4.93（1H，d，J=7.2），4.87～4.89（1H，d，J=6.4），4.78～4.79（1H，d，J=5.2），4.44～4.45（1H，d，J=4.4），3.61～3.67（1H，m），3.50～3.54（3H，m），3.29～3.33（3H，s）。

2.3甲基-2，3，4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖苷的合成（2）向5 L三口瓶中加入甲苯1 000 mL、甲基-β-D-吡喃核糖苷156 g（1.16mol），攪拌30 min。加入氫氧化鉀650 g（11.6mol），升溫至回流。滴加氯化芐350 mL（3.05 mol）。滴完后，繼續(xù)回流反應(yīng)1 h。TLC測定原料反應(yīng)完全。降溫至40～50℃。加入1 000 mL水，攪拌分相。甲苯層依次用200 mL水洗1次，300 mL 1％的鹽酸洗滌1次，再用500 mL水洗至pH 7～8。減壓濃縮，濃縮液加入MTBE/異己烷重結(jié)晶，常溫減壓干燥得到產(chǎn)物454.5g，收率90％。1HNMR（CDCl3）δ=7.25～7.39（15H，m），4.80～4.83（3H，m），4.71～4.73（1H，d，J=7.2），4.61～4.64（1H，d，J= 12.4），4.53～4.55（2H，m），4.04～4.05（1H，d，J=2.4），3.78～3.84（2H，m），3.25～3.26（1H，m），3.24～3.25（3H，s），3.24（1H，m）。

2.42，3，4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖的合成（3）

向5 L三口瓶中加入1 000 mL去離子水，緩慢加入98％的硫酸45 mL。隨后加入冰乙酸2 000 mL，甲基-2，3，4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖苷454.6g（1.05 mol），升溫至回流，反應(yīng)2 h。TLC檢測原料反應(yīng)完全。降溫至20～25℃。分相，甲苯層分別用450 mL水、450 mL 1％的碳酸鈉、450 mL水洗滌。甲苯層減壓濃縮至干，得到糖漿353.2g，收率80％。

2.52，3，4-三-氧-芐基-5-羥基戊醛甲基肟的合成（4）向5 L三口瓶中加入2，3，4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖353.2g（0.84 mol），甲苯1 000 mL、吡啶1 000 mL、甲氧基胺鹽酸鹽78 g（0.93 mol）。升溫至50℃，攪拌反應(yīng)2 h。TLC檢測原料反應(yīng)完全。向三口瓶中加入200 g 1％的碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH 6～7。分層，甲苯層用200 mL水洗滌2次。減壓下濃縮至干，經(jīng)柱層析，得到產(chǎn)品糖漿339 g，收率90％。

2.62，3，4-三-氧-芐基-5-烯丙基戊醛甲基肟的合成（5）向5 L三口瓶中加入50％的氫氧化鈉溶液1 000 mL、2，3，4-三-氧-芐基-5-羥基戊醛甲基肟339 g（0.754 mol）、烯丙基溴110 mL（1.27 mol）、四丁基碘化胺110 g（0.297 mol）?？販?5～30℃，攪拌 12 h。加入水 750 mL，二氯甲烷750 mL，攪拌30 min，分層。二氯甲烷層用水洗至pH 7～8。減壓濃縮至干，得到產(chǎn)物糖漿332.2g，收率90％。1H-NMR（DMSO）δ=7.28～7.34（15H，m），5.82～5.89（1H，m），5.11～5.25（2H，m），4.22～4.71（6H，m），4.20～4.21（1H，m），3.85～3.95（3H，m），3.75～3.85（3H，s），3.61～3.71（2H，m），3.52～3.62（1H，m）。

2.72，3，4-三-氧-芐基-5-烯丙基戊醛的合成（6）向5 L三口瓶中加入2，3，4-三-氧-芐基-5-烯丙基戊醛甲基肟332.2g（0.678 mol）、四氫呋喃750 mL、對甲基苯磺酸39 g（0.226 mol）、37％的甲醛溶液1 000 mL（13.4mol）。升溫至回流，反應(yīng)2 h。降溫至20～25℃，加入乙酸乙酯2 000 mL、水1 000 mL，攪拌30 min。分相，乙酸乙酯層用5％的碳酸鈉溶液洗至pH 7～8，然后用水1 000 mL洗滌2次。

2.85-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇的合成（7）向5 L三口瓶中，加入2，3，4-三-氧-芐基-5-烯丙基戊醛甲基肟332.2g（0.678 mol）的乙酸乙酯溶液，攪拌下分批加入硼氫化鈉25 g（0.678 mol），溫度不超過30℃。加入完畢25～30℃繼續(xù)攪拌1 h，HPLC檢測，直到原料小于2％。加入1 000 mL水，攪拌分層。乙酸乙酯層用0.96 kg水洗滌2次，減壓濃縮至LOD小于5％。濃縮后產(chǎn)品經(jīng)柱層析得到5-氧-烯丙基-2，3，4-三-氧-芐基-D-核糖醇266 g，兩步收率85％。IR（Nicolet Avafar 330，KBr壓片），υ=3 462.52、3 063.68、3 030.47、2 869.91、1 605.56、1 496.52、1 454.13、1 394.15、1 329.30、1 208.52、1 099.88、1 027.97、929.45、736.95、697.95、606.11、462.27；1H-NMR（DMSO）δ=7.27～7.32（15H，m），5.82 ～5.89（1H，m），5.20～5.24（1H，d，J=17.2），5.10～5.13（1H，d，J=10.8），4.52～4.71（7H，m），3.84～3.91（4H，m），3.74～3.66（1H，m），3.55～3.69（4H，m）；13C-NMR（CDCl3）δ=61.44、69.80、71.96、72.30、72.52、74.05、76.84、77.15、77.47、78.27、78.92、79.16、116.98、127.69、127.82、134.84、138.21、138.26、138.39。

3　結(jié)果與討論

在化合物甲基-β-D-吡喃核糖苷（1）的合成過程中，因反應(yīng)過程中得到甲基-α/β-D-吡喃核糖苷，甲基-α/β-D-呋喃核糖苷的混合物，造成結(jié)晶收率較低。我們根據(jù)以上4種化合物在酸性條件下可以互相轉(zhuǎn)化的特點，將母液濃縮后繼續(xù)加入甲醇進(jìn)行轉(zhuǎn)化，提高了甲基-β-D-吡喃核糖苷的收率。在甲基-2，3，4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖苷（2）的合成過程中，文獻(xiàn)多采用氫化鈉作為堿，在工業(yè)化過程中極易吸水，對設(shè)備和操作要求很高。我們嘗試采用氫氧化鉀作為堿，在甲苯回流條件下，順利進(jìn)行了芐基化。在2，3，4-三-氧-芐基-5-烯丙基戊醛甲基肟（4）的合成過程中，文獻(xiàn)多采用氫化鈉/DMF體系。我們采用50％氫氧化鈉水溶液加相轉(zhuǎn)移催化劑代替，使反應(yīng)更為溫和，適合工業(yè)化。

［1］吳昕，賈作民，黎明強(qiáng).Hib感染性疾病的免疫預(yù)防［J］.微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展，2006，34（4）：76-80.

［2］袁曾麟，李鳳祥，李亞楠，等.我國人群中抗b型流感嗜血桿菌多糖抗體水平的調(diào)查［J］.中華流行病學(xué)雜志，1999，20（1）：42-44.

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［5］Bencomo VV，Roy R.Oligosaccharides derived from ribose-ribitol-phoaphate，and vaccines containing them：US，6765091［P］.2004-7-20.

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［8］王培.核糖-核糖醇中間體及4′-螺環(huán)修飾核苷自由基前體的合成［D］.長春：吉林大學(xué)，2009.

［9］Vicente G，Rene R.Oligosaccharides derived from ribose-ribitol-phosphate，and vaccines containing them：US，6765091［P］.2004-07-20.

Improved synthesis of 5-allyloxy-2，3，4-tris（benzyloxy）pentan-1-ol

XI Zun-bo1，2，LI Xin1，MA Shu-tao1
（1.Department of Medicinal Chemistry，School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China；2.Jinan Shengquan Co.，Ltd.，Jinan 250200，China）

Objective To synthesize 5-allyloxy-2，3，4-tris（benzyloxy）pentan-1-ol.Methods With D-ribose as the starting material，5-allyloxy-2，3，4-tris（benzyloxy）pentan-1-ol was obtained by glycosidation，benzylation，hydrolyzation，oxime protection，allylation，deoximation and reduction.Results and Conclusion The overall yield of this method was 55％，and the structure of product was characterized by 1H-NMR.The synthetic route was short and environmentally friendly，suitable for the industrial production.

5-Allyloxy-2，3，4-tris（benzyloxy）pentan-1-ol；Synthesis；Antibody；Ribose-ribitol

TQ460.6

A

2095-5375（2015）12-0741-003

郗遵波，男，工程師，研究方向：糖類及核甘類原料藥和中間體的合成工藝開發(fā)，E-mail：xzbghy@126.com