氧化應(yīng)激對血管活性物質(zhì)的影響及其機制研究進(jìn)展

楊文娟，洪　澤，嚴(yán)思敏，丁啟龍

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)實驗教學(xué)中心，江蘇　南京　211198）

·工業(yè)藥學(xué)·

氧化應(yīng)激對血管活性物質(zhì)的影響及其機制研究進(jìn)展

楊文娟，洪澤，嚴(yán)思敏，丁啟龍

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)實驗教學(xué)中心，江蘇南京211198）

高血壓是全球最普遍的一種心血管疾病，也是心血管疾病中重要的風(fēng)險因素之一。因而，找到誘發(fā)高血壓的影響因素并加以控制及治療刻不容緩。正常情況下血管內(nèi)皮通過釋放內(nèi)皮源性舒張因子和內(nèi)皮源性收縮因子來維持血管正常生理功能。越來越多的研究表明氧化應(yīng)激在高血壓發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，氧化應(yīng)激可以通過影響血管活性物質(zhì)的合成來影響血管舒張與收縮。本文主要闡述了氧化應(yīng)激通過對一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素-1及血栓素A2的作用來影響內(nèi)皮正常功能。

氧化應(yīng)激；一氧化氮；前列環(huán)素；內(nèi)皮素-1；血栓素A2

心血管疾?。–ardiovascular disease，CVD）目前是中國乃至全球致死率最高的一種疾病，據(jù)估計中國有2.3億人患有心血管疾病。高血壓是CVD主要的風(fēng)險因素，盡管目前對高血壓的治療手段有了很大的改善，但由于高血壓疾病具有較高的發(fā)病率和致死率，其仍然是影響人們健康的一種心血管疾病風(fēng)險因素［1］。氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是指機體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生超過機體對氧自由基的清除，引起體內(nèi)活性氧的聚集而造成對機體組織器官的損傷［2，3］。OS時機體產(chǎn)生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），使得機體處于氧化狀態(tài)［4］。研究表明過多的ROS可誘導(dǎo)如高血壓、動脈粥樣硬化、心肌肥厚及心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生［5～7］。

1　活性氧的來源及抗氧化物質(zhì)

體內(nèi)ROS主要包括超氧陰離子（·O2-）、羥基自由基（OH-）及過氧化氫（H2O2）等含氧分子。生物體在正常狀態(tài)下即有ROS的產(chǎn)生，生理濃度的ROS參與細(xì)胞內(nèi)許重要的細(xì)胞過程：如細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、細(xì)胞死亡和衰老、細(xì)胞增殖、氧敏感及基質(zhì)金屬蛋白酶的激活等［8～10］。體內(nèi)ROS的來源主要有酶性和非酶性兩種來源，前者主要包括：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）、黃嘌呤氧化酶（XO）、環(huán)氧酶（COX）、解耦聯(lián)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）等；后者主要包括：線粒體呼吸鏈、細(xì)胞色素等。

正常生理狀態(tài)下機體存在著許多抗氧化物質(zhì)（還原性物質(zhì)），使得氧化與還原保持一個動態(tài)平衡（氧化還原平衡）。這些抗氧化物質(zhì)主要有：超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathionperoxidase，GSH-Px）、硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）、過氧化物還原酶（peroxiredoxin，Prx）等［11］。當(dāng)ROS增多打破氧化還原平衡，機體就會產(chǎn)生氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激時過多的ROS會對機體DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)產(chǎn)生損傷［12］。研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激會損傷血管內(nèi)皮，而內(nèi)皮損傷是發(fā)生心血管疾病的第一個階段［13］。

2　血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮是襯貼于血管內(nèi)腔的單層扁平細(xì)胞，能夠抑制血小板聚集、白細(xì)胞黏附到血管表面，維持促纖維蛋白溶解及促血栓形成、調(diào)節(jié)血管功能、維持血管正常生理、病理生理作用方面具有重要的作用［14］。內(nèi)皮細(xì)胞通過感受機械及化學(xué)刺激來維持血管收縮與舒張之間的動態(tài)平衡。研究表明在高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等情況下血管內(nèi)皮受到損傷、內(nèi)皮功能發(fā)生紊亂、NO生物利用度下降。

血管活性物質(zhì)根據(jù)其在調(diào)節(jié)血管壁舒縮活動的功能分為內(nèi)皮源性舒張因子（endothelium-derived relaxing factors，EDRFs）及內(nèi)皮源性收縮因子（endothelium-derived constrictingfactors，EDCFs）。血管內(nèi)皮通過釋放EDRFs及EDCFs以維持血管的正常功能。EDRFs主要包括：一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）、內(nèi)皮源性超極化因子（EDHF）；EDCFs主要有內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素 A2（TXA2）等。本文主要從NO、PGI2、ET-1、TXA2方面闡述氧化應(yīng)激與高血壓的關(guān)系。

2.1一氧化氮體內(nèi)NO主要來自一氧化氮合酶（NOS），NOS家族主要有3種亞型：神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）。nNOS主要在血管平滑肌上表達(dá)，iNOS在感染或是細(xì)胞因子刺激下主要在血管平滑肌和免疫細(xì)胞中表達(dá)，eNOS主要在血管內(nèi)皮中表達(dá)［15］。eNOS結(jié)構(gòu)中C末端為還原酶區(qū)域，其中綁定有尼克酰胺腺嘌呤而核苷酸（NADPH）、黃素單核苷酸（FMN）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）；N末端為氧化酶區(qū)域綁有血紅素、鋅、四氫生物蝶呤（BH4）和鈣調(diào)蛋白。電子可以從C末端還原酶的某一單體流向N末端氧化酶區(qū)域的另一NOS單體。NO主要在四氫生物喋呤、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸等輔因子存在時，并在eNOS的催化下由L-精氨酸生成。生成的NO擴(kuò)散到血管平滑肌激活鳥苷酸環(huán)化酶，從而促進(jìn)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的生成，既而引起血管平滑肌松弛、血管舒張［16］。

2.2前列環(huán)素PGI2主要由內(nèi)皮細(xì)胞花生四烯酸在環(huán)氧合酶（COX）和前列環(huán)素合酶的作用下產(chǎn)生。正常情況下花生四烯酸（AA）在膜磷脂上處于乙?；癄顟B(tài)，在磷脂酶A2、磷脂酶C的作用下形成游離的AA。游離的AA在COX作用下生成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2），PGG2、PGH2再轉(zhuǎn)變?yōu)镻GI2、TXA2等物質(zhì)。PGI2的作用由腺苷環(huán)化酶的激活所介導(dǎo)。PGI2通過作用于細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體-前列環(huán)素受體（IP-R）激活腺苷酸環(huán)酶，使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）生成增加［17］，激活蛋白激酶A從而發(fā)揮舒張血管、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移等作用。

2.3內(nèi)皮素-1ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種縮血管肽，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管物質(zhì)。ET家族成員主要包括3種含21個氨基酸的異構(gòu)體：ET-1、ET-2、ET-3及一種含31個氨基酸的肽：ET-4［18］。其中ET-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，也是唯一存在于血管內(nèi)皮的內(nèi)皮素，故對其的研究也最為廣泛。在ET-1的合成中，首先，前體內(nèi)皮素（preproET）基因轉(zhuǎn)錄、翻譯合成含有203個氨基酸的preproET-1；再通過多重蛋白水解，preproET-1在肽鍵內(nèi)切酶的作用下產(chǎn)生含38個氨基酸的無活性大內(nèi)皮素（big ET-1）以及其他中間產(chǎn)物；最后big ET-1在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶（ECE）作用下水解Trp21～Val22間的肽鍵釋放出成熟的ET-1。ET-1與平滑肌上的ET受體（ETA、ETB、ETC）作用介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，收縮血管。

2.4血栓素A2PGH2除了能夠轉(zhuǎn)化為PGI2外還能在血栓素合酶的作用下代謝為TXA2。研究表明AA由內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移到血小板微粒體內(nèi)，再合成TXA2［19］。TXA2在體內(nèi)的生物半衰期很短，它可以通過非酶轉(zhuǎn)化途徑迅速地降解為更穩(wěn)定的血栓素B2（TXB2）。TXA2通過7次跨膜偶聯(lián)受體-血栓素A2受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用，TXA2的生理作用主要包括：血管收縮、血小板聚集、內(nèi)皮功能紊亂、血栓形成、細(xì)胞增殖等［20］。

血栓素-前列腺素受體（thromboxane prostanoid，TP）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，TXA2是其內(nèi)源性激活物質(zhì)。TP受體存在于內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板等處。TXA2生成后作用于TP受體，使得TP受體激活，收縮血管［21］。

3　氧化應(yīng)激與血管活性物質(zhì)

3.1氧化應(yīng)激與NO

3.1.1氧化應(yīng)激-ONOO-NO氧化應(yīng)激時機體產(chǎn)生的·O-2與NO反應(yīng)生成過氧亞硝酸（ONOO-）使NO生物利用度減少，ONOO-氧化eNOS并使得eNOS變的不穩(wěn)定，從而產(chǎn)生更多的·O2-，·O2-氧化BH4，這些過程促進(jìn)eNOS解耦聯(lián)并產(chǎn)生·O2-，結(jié)果使得NO生成減少［22］。此外，ONOO-還可以通過氧化L-精氨酸轉(zhuǎn)運器從而降低L-精氨酸的水平，從源頭上減少 NO的產(chǎn)生。ONOO-氧化eNOS活性中心的“鋅指結(jié)構(gòu)”從而加重eNOS的的解偶聯(lián)［23］。隨著NO的降低，血管舒張功能降低收縮能力增強，心血管系統(tǒng)血管阻力增加［24］。

3.1.2氧化應(yīng)激-CAV-1-eNOS-NO胞膜小窩（Caveolae）是細(xì)胞膜上一種50～100 nm的瓶頸樣內(nèi)陷，它主要包括膽固醇和鞘脂類。胞膜小窩中存在著小窩蛋白，它是由178個氨基酸組成的蛋白，主要由3種蛋白組成：CAV-1、CAV-2及CAV-3，其中CAV-1是小窩中的主要成分。CAV-1是一種21～24 kDa的膜內(nèi)在蛋白，其N端與C端均位于細(xì)胞質(zhì)中，與含33個氨基酸的疏水區(qū)相結(jié)合，CAV-1主要有α、β兩種亞型。CAV-1可存在于高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及質(zhì)膜上。CAV-1在內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)。CAV-1在胞吞胞吐、細(xì)胞增殖與分化、信號傳導(dǎo)等方面起著重要的作用。CAV-1在體內(nèi)可與許多信號蛋白相互作用，如：表皮生長因子受體（EGFR）、c-Src、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）、胰島素受體、脂質(zhì)、以及eNOS、PGIS［25］。CAV-1在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管平衡狀態(tài)中起著重要的作用。同時CAV-1也是氧化應(yīng)激的一個敏感性靶點。研究表明氧化應(yīng)激可引起CAV-1酪氨酸（Tyrosine）14位（CAV-1-Tyr14）發(fā)生磷酸化［26］。

CAV-1與eNOS共同存在于內(nèi)皮胞膜小窩處。CAV-1能夠抑制鈣-鈣調(diào)蛋白綁定到eNOS而抑制eNOS的活性。CAV-1-Tyr14 eNOS的活化形式就是鈣與鈣調(diào)蛋白綁定到N末端CaM綁定區(qū)域，結(jié)合后就會促進(jìn)eNOS結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使得電子從NADPH通過黃素蛋白而流向eNOS氧化區(qū)域的其他單體。在氧化區(qū)域分子氧與血紅素結(jié)合并被還原，然后與精氨酸結(jié)合形成NO和L-瓜氨酸［27］。發(fā)生磷酸化就會使得CAV-1表達(dá)增加繼而抑制eNOS與CAV-1的分離，從而使得NO產(chǎn)生減少。Siddiqui等［25］研究表明敲除CAV-1后會使得Akt、eNOS表達(dá)增強，NO生成增加。

3.1.3氧化應(yīng)激-microRNA34a-SIRT1-NO沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）是一種NAD+依賴性的三型組蛋白脫乙?；?，它是酵母細(xì)胞沉默信息調(diào)節(jié)因子2（SIRT2）的同源物，它在維持染色質(zhì)沉默及基因穩(wěn)定方面有重要的作用。SIRT1不僅可以使組蛋白脫乙酰化，還可以引起其他轉(zhuǎn)錄因子的脫乙?；瑥亩l(fā)揮重要的作用。研究表明SIRT1具有抗氧化作用。它在衰老、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡及炎癥方面也起著重要的作用。SIRT1在內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，對維持內(nèi)皮細(xì)胞功能完整性有著重要的作用。

Salminen等［28］表明氧化應(yīng)激可以通過誘導(dǎo)microRNA34a的表達(dá)而抑制SIRT1mRNA的水平。此外氧化應(yīng)激還可以通過降低NAD+的水平而抑制SIRT1的活力。另有研究表明SIRT1表達(dá)減少時eNOS脫乙?；芰ο陆担?9］，而eNOS的脫乙?；cNO的產(chǎn)生有著密切的關(guān)系。

3.2氧化應(yīng)激與PGI2

3.2.1氧化應(yīng)激-ONOO-PGI2PGIS是PGH2轉(zhuǎn)化為PGI2過程中的關(guān)鍵酶。氧化應(yīng)激時體內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS，其中最主要的ROS就是超氧陰離子（·O2-），·O2-與NO反應(yīng)生成具有更高活性的ONOO-，ONOO-使得PGIS酪氨酸（Tyrosine）-430硝基化，從而抑制該酶的活性，導(dǎo)致PGI2生成減少［30］。

3.2.2氧化應(yīng)激-COX2-PGF2α-PGI2體內(nèi)COX主要有 COX1和 COX2兩種亞型。COX1、COX2對PGI2的產(chǎn)生都具有重要的作用。健康血管中的PGI2主要來源于COX1，當(dāng)血管細(xì)胞受炎癥刺激、血管緊張素II、內(nèi)皮素-1等刺激時可誘導(dǎo)COX2產(chǎn)生PGI2。其中前列環(huán)素合酶（PGIS）是PGI2釋放的關(guān)鍵酶。研究報道氧化應(yīng)激時cPLA2活性增強，COX2表達(dá)增加引起PGF2α表達(dá)［31］。PGF2α增加會損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮功能紊亂，既而使得內(nèi)皮PGI2生成減少。

3.3氧化應(yīng)激與ET-1

3.3.1氧化應(yīng)激-NF-κB-ET-1K?hler等［32］提出氧化應(yīng)激能夠增加內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌中ET-1的表達(dá)。核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）可以受到胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的調(diào)節(jié)。在靜息狀態(tài)下，NF-κB位于細(xì)胞質(zhì)中與抑制劑IkB結(jié)合，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，IκB激酶增加使得IκB磷酸化，導(dǎo)致IκB降解，IκB降解暴露p65/p50上的核位點信號，p65/p50快速入核并與特異性IκB識別元件結(jié)合，從而啟動下游mRNA轉(zhuǎn)錄［33］。NF-κB是氧化應(yīng)激的一個敏感性靶點。研究表明氧化應(yīng)激時NF-κB被激活，從而引起前內(nèi)皮素原mRNA表達(dá)增強，既而引起ET-1合成增加［34，35］。

3.3.2氧化應(yīng)激-STAT3-ECE-1-ET-1信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）是STAT家族中的一員，STAT3結(jié)構(gòu)中包括1個重要的酪氨酸磷酸化位點，該位點靠近SH2結(jié)構(gòu)域，定位在氨基酸705位點，磷酸化的位點對STAT3的二聚化、細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移和DNA結(jié)合非常重要［36］。研究表明外源性給予過氧化氫能夠增強STAT3的表達(dá)，STAT3入核，再通過反式激活刺激ECE-1的表達(dá)，導(dǎo)致ET-1產(chǎn)生增加［37］。

3.4氧化應(yīng)激與TXA2

3.4.1氧化應(yīng)激-PLA2-COX1-TXA2有研究發(fā)現(xiàn)高血壓時TXA2水平明顯增高［38］。Gao等［39］研究表明氧化應(yīng)激時PLA2活性增強，引起COX1表達(dá)，進(jìn)一步造成TXA2合成增加，血管收縮增強。

3.4.2氧化應(yīng)激-c-Src-TXA2García-Redondo等［40］研究證明外源性給予過氧化氫可造成氧化應(yīng)激，使得c-Src表達(dá)增加，繼而引起TXA2合成增加，引起血管收縮。

3.4.3氧化應(yīng)激-DNA甲基化-TXA2合酶-TXA2Franco等［41］人報道氧化應(yīng)激可以抑制DNA的甲基化。Mousa等［38］報道子癇前期TBXAS1啟動子DNA甲基化水平降低，TXA2合酶表達(dá)增加，TXA2合成增加。那么氧化應(yīng)激或許也可以通過使DNA低甲基化而使得血管內(nèi)皮細(xì)胞中的TXA2合酶表達(dá)增加，既而引起TXA2合成增加，血管收縮。

4　結(jié)語

高血壓是威脅人類生命健康的風(fēng)險因素之一，研究發(fā)現(xiàn)高血壓的發(fā)病機制非常重要。有很多研究表明氧化應(yīng)激在高血壓病程中起著重要的病理作用，這為預(yù)防和治療高血壓提供的了一個有意義的靶點。越來越多的研究表明氧化應(yīng)激在心血管疾病發(fā)生與發(fā)展中存在重要的作用，ROS生成過多通過降低NO、PGI2含量，導(dǎo)致血管舒張功能失調(diào)，同時過多的ROS還可使縮血管物質(zhì)如ET-1、TXA2生成增加，血管收縮?？偟膩碚f，在治療高血壓期間應(yīng)充分全面考慮氧化應(yīng)激ROS的來源及ROS是通過何種途徑、影響何種血管活性物質(zhì)而發(fā)揮致高血壓的作用。本綜述闡述氧化應(yīng)激可以通過不同的通路影響了血管源性舒張/收縮物質(zhì)的合成，從而可以為臨床研究提供有用的理論依據(jù)。

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Research progress of the effect and mechanism of oxidative stress on vasoactive substances

YANG Wen-juan，HONG Ze，YAN Si-min，DING Qi-long
（School of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

Hypertension is one of the most common cardiovascular in the world and it is one of the most important risk factors for developing cardiovascular disease.It is urgent to findthe molecular mechanisms contributing to the initiation of hypertension and the new therapeutic strategy against hypertension.Vascular endothelial controls maintenance of vascular homeostasis by releasing endothelium-derived relax and constriction factor.A plethora of studies had demonstrated that the importance of oxidative stress in developing of hypertension.Oxidative stress can change the contracting and relaxing of vascular by affecting the synthesis of vasoactive substances.This review aimed to highlight oxidative stress to the endothelial function by influence of synthesis of NO，PGI2，ET-1 and TXA2.

Oxidative stress；NO；PGI2；ET-1；TXA2

R961

A

2095-5375（2015）12-0726-005

楊文娟，女，研究方向：心血管藥理學(xué)，E-mail：yangwenjuan2015@yeah.net

丁啟龍，男，博士研究生，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：心血管藥理學(xué)，Tel：025-86185309，E-mail：g637cpu@163.com