5-羥色胺5-HT2C受體激動(dòng)劑抑制嗎啡依賴小鼠納洛酮誘導(dǎo)的戒斷行為

吳 縣，江 勤，龐 剛，劉 歡，3，陶欣榮，4，董六一，章功良

(安徽醫(yī)科大學(xué)1.藥理學(xué)教研室、2.藥物成癮研究所、3.精神衛(wèi)生臨床學(xué)院，安徽合肥 230032;4.安徽理工大學(xué)，安徽淮南 232001)

阿片類(lèi)藥物嗎啡及其化學(xué)合成衍生物海洛因的濫用、依賴和成癮已成為我國(guó)以及許多其他國(guó)家特別是西南亞、中亞、東南歐和北美洲等地區(qū)日益嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。中國(guó)的吸毒人群以濫用海洛因等阿片類(lèi)毒品為主，截至2013年底，全國(guó)累計(jì)登記吸毒人員247.5萬(wàn)名，其中濫用阿片類(lèi)毒品人員135.8萬(wàn)名、濫用合成毒品人員108.4萬(wàn)名，分別占54.9%和43.8%(2014年中國(guó)禁毒報(bào)告，國(guó)家禁毒委員會(huì)辦公室、公安部禁毒局)。阿片類(lèi)毒品成癮嚴(yán)重?fù)p害了患者的身心健康、增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)和誘發(fā)了各種違法犯罪活動(dòng)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺(5-HT)調(diào)節(jié)行為、情緒和認(rèn)知等多種功能活動(dòng)。5-HT通過(guò)對(duì)中腦-邊緣多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和與其受體相互作用影響大腦情感認(rèn)知和成癮行為功能［1］。目前關(guān)于5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)在成癮中的研究集中于5-HT2受體家族，5-HT2受體家族包括5-HT2AR、5-HT2BR 和 5-HT2CR［2］。國(guó)內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)5-HT2CR與藥物成癮性密切相關(guān)，其受體激動(dòng)劑可以減弱成癮動(dòng)物對(duì)可卡因、尼古丁和致幻劑的渴求、攝取以及復(fù)吸行為［3］。然而，目前5-HT2CR在嗎啡依賴和戒斷中的作用未見(jiàn)報(bào)道，在本實(shí)驗(yàn)中，我們建立嗎啡依賴小鼠動(dòng)物模型，研究5-HT2CR激動(dòng)劑對(duì)嗎啡依賴小鼠戒斷行為的影響，初步探討5-HT2CR在嗎啡依賴防治中的作用。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)藥物 嗎啡:沈陽(yáng)第一制藥廠，批號(hào):080301;WAY:上海醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào):20140112;納洛酮:康哲(湖南)制藥有限公司，批號(hào):20120209;鹽酸可樂(lè)定片:江蘇云陽(yáng)集團(tuán)藥業(yè)有限公司，批號(hào):20130419。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SPF級(jí)昆明種小鼠80只，♀♂各半，體質(zhì)量18～22 g，購(gòu)自安徽醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK(皖)2011-002，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào):SYXK(皖)2011-007。飼養(yǎng)室溫:(22±2)℃;濕度:40% ～70%;照明周期:12 h明/12 h暗。

1.1.3 實(shí)驗(yàn)儀器 PhenoTyper system(Noldus Information Technology，Wageningen，TheNetherlands，XT5.1);電子天平:梅特勒－托利多儀器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 小鼠自發(fā)活動(dòng)記錄和分析 取昆明種小鼠40只，♀♂各半，購(gòu)入后適應(yīng)動(dòng)物房環(huán)境1周后，隨機(jī)均分成4組:生理鹽水對(duì)照組，5-HT2CR激動(dòng)劑3個(gè)劑量組(0.5、0.75、1.0 mg·kg－1)每組10 只。動(dòng)物每天記錄體重，每天撫摸小鼠3～5 min以減少實(shí)驗(yàn)者對(duì)動(dòng)物的應(yīng)激刺激。實(shí)驗(yàn)前3 d，每天用針刺皮膚，模擬腹腔注射(i.p.)過(guò)程，腹腔注射生理鹽水1次，以減少動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)前不禁食不禁水，小鼠實(shí)驗(yàn)測(cè)試前一天適應(yīng)記錄環(huán)境，觀察和記錄小鼠60 min內(nèi)在記錄環(huán)境中運(yùn)動(dòng)距離和速度。5-HT2CR激動(dòng)劑WAY 3個(gè)劑量組(0.5、0.75、1.0 mg·kg－1)腹腔注射給藥1次，正常對(duì)照組小鼠給予等體積生理鹽水。給藥后立即放入曠野實(shí)驗(yàn)盒內(nèi)，記錄時(shí)間為60 min，記錄分析運(yùn)動(dòng)距離和速度。所有動(dòng)物進(jìn)行1個(gè)星期的藥物洗脫后，被用于下一次實(shí)驗(yàn)。

1.2.2 嗎啡依賴小鼠模型的誘導(dǎo) 取昆明種小鼠30只，體質(zhì)量18～22 g，♀♂各半，隨機(jī)分為生理鹽水對(duì)照組、納洛酮(5.0 mg·kg－1)給藥組、WAY(0.5 mg·kg－1)給藥組。參照 EL-Kadi法，采用后肢皮下注射劑量遞增法形成嗎啡依賴模型［4－5］，造模方法見(jiàn)(Tab 1)。末次給藥2.5 h后，生理鹽水對(duì)照組腹腔注射等體積生理鹽水，納洛酮給藥組腹腔注射(5.0 mg·kg－1)劑量，WAY組腹腔注射(0.5 mg·kg－1)劑量。給藥后放入觀測(cè)盒內(nèi)，記錄各實(shí)驗(yàn)組小鼠60 min內(nèi)運(yùn)動(dòng)距離和速度，以及在30 min內(nèi)出現(xiàn)打洞、跳躍、清理臉部、“濕狗”樣抖動(dòng)、舔爪子、伸展、抓撓、清理皮毛、清理會(huì)陰、直立等癥狀發(fā)生總次數(shù)［6］。

Tab 1 Induction of morphine dependence

1.2.3 不同劑量的5-HT2CR激動(dòng)劑WAY對(duì)嗎啡依賴小鼠戒斷行為的影響 取昆明種小鼠50只，體質(zhì)量18～22 g，♀♂各半，隨機(jī)分為生理鹽水對(duì)照組，5-HT2CR 激動(dòng)劑 (0.5、0.75、1.0 mg·kg－1)劑量組及可樂(lè)定(0.2 mg·kg－1)陽(yáng)性對(duì)照組，每組10只。參照“1.2.2”誘導(dǎo)嗎啡依賴小鼠模型方法，末次給藥2.5 h后，生理鹽水對(duì)照組腹腔注射等體積生理鹽水，陽(yáng)性對(duì)照組腹腔注射可樂(lè)定(clonidine，0.2 mg·kg－1)，給藥組各組分別一次腹腔注射(0.5，0.75或1.0 mg·kg－1)劑量的5-HT2CR 激動(dòng)劑WAY。30 min后腹腔注射納洛酮(5.0 mg·kg－1)催癮，立即放入觀測(cè)盒內(nèi)，記錄各實(shí)驗(yàn)組小鼠60 min內(nèi)運(yùn)動(dòng)距離和速度，以及在30 min內(nèi)出現(xiàn)打洞、跳躍、清理臉部、“濕狗”樣抖動(dòng)、舔爪子、伸展、抓撓、清理皮毛、清理會(huì)陰、直立等癥狀發(fā)生總次數(shù)。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用SPSS 19.0(IBM)軟件處理系統(tǒng)分析數(shù)據(jù)，結(jié)果以±s表示，組間進(jìn)行單因素方差分析，如果差別有顯著性，進(jìn)一步進(jìn)行post-hoc Bonferroni多重比較檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 5-HT2CR激動(dòng)劑WAY對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響 單因素方差分析結(jié)果顯示，小鼠腹腔注射生理鹽水，WAY(0.5、0.75 或 1.0 mg·kg－1)后運(yùn)動(dòng)距離(F3，34=0.12，n.s.)和運(yùn)動(dòng)速度(F3，34=0.12，n.s.)，差異沒(méi)有顯著性(P ＞0.05)，見(jiàn) Fig 1。

Fig 1 WAY alone does not affect locomotor activity

2.2 小鼠嗎啡戒斷模型 小鼠注射嗎啡7 d，與生理鹽水對(duì)照組相比，納洛酮給藥組可明顯增加戒斷行為，包括打洞、跳躍、清理皮毛、站立、“濕狗”樣抖動(dòng)、搖頭、舔爪子、抓撓、清理臉部、清理會(huì)陰和體重減少(P＜0.01，Tab 2)，提示小鼠成功建立了嗎啡依賴戒斷模型。5-HT2CR激動(dòng)劑WAY(0.5 mg·kg－1，i.p.)可以明顯降低小鼠運(yùn)動(dòng)距離(Fig 2A)和速度(Fig 2B)，對(duì)依賴小鼠的行為敏感化具有一定的抑制作用(Fig 2)。

2.3 5-HT2CR激動(dòng)劑 WAY對(duì)納洛酮催促嗎啡依賴小鼠戒斷行為的影響 與生理鹽水對(duì)照組比較，(0.5、0.75、1.0 mg·kg－1)劑量的 WAY 明顯減少小鼠的一些戒斷癥狀，包括打洞、跳躍、清理皮毛、站立、“濕狗”樣抖動(dòng)、搖頭、清理臉部和抓撓(P＜0.05)?？蓸?lè)定(0.2 mg·kg－1，i.p.)陽(yáng)性對(duì)照藥可樂(lè)定也可明顯降低戒斷癥狀，包括打洞、跳躍、清理皮毛、站立、“濕狗”樣抖動(dòng)、搖頭、清理臉部和抓撓(P ＜0.05，Tab 3)。

Fig 2 WAY alone reduces locomotor activity in mice received chronic morphine treatment

2.4 5-HT2CR激動(dòng)劑WAY對(duì)納洛酮催促嗎啡依賴小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響 劑量遞增法使小鼠形成對(duì)嗎啡的依賴，用納洛酮催促，記錄運(yùn)動(dòng)距離和運(yùn)動(dòng)速度，記錄時(shí)間為60 min。與生理鹽水對(duì)照組相比，腹腔注射 WAY(0.5、0.75、1.0 mg·kg－1)劑量組和可樂(lè)定 (0.2 mg·kg－1)明顯降低運(yùn)動(dòng)距離(Fig 3A)和運(yùn)動(dòng)速度(Fig 3B)(P＜0.01)。

3 討論

Fig 3 WAY inhibits naloxone-precipitated locomotor activity in morphine-dependent mice

在本研究中，我們首次發(fā)現(xiàn)5-HT2CR激動(dòng)劑WAY抑制嗎啡依賴小鼠納洛酮誘導(dǎo)的戒斷行為，提示5-HT2CR參與阿片類(lèi)物質(zhì)戒斷和成癮的發(fā)生過(guò)程。吸毒與戒毒一直是世界性的話題與難題，尋找安全有效、能迅速脫毒及長(zhǎng)久戒斷的藥物是神經(jīng)藥理學(xué)家追求的目標(biāo)。阿片類(lèi)物質(zhì)引起的強(qiáng)大的精神獎(jiǎng)賞效應(yīng)和戒斷反應(yīng)是其毒癮形成、維持、復(fù)發(fā)以及強(qiáng)迫性覓藥行為的基礎(chǔ)［7－8］。中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺(DA)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)與嗎啡成癮的形成和強(qiáng)化密切相關(guān)，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)DA能神經(jīng)元投射到伏膈核(NAc)，內(nèi)側(cè)前額葉皮層(PFC)等腦區(qū)［9］。目前認(rèn)為成癮物質(zhì)增加VTA的DA神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致NAc的DA水平增加是產(chǎn)生成癮行為的基礎(chǔ)。正常情況下，VTA的DA能神經(jīng)元的活動(dòng)受到γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元的緊張性抑制，而GABA能神經(jīng)元上存在μ和5-HT2C受體，當(dāng)嗎啡與μ受體激動(dòng)劑結(jié)合后，可抑制GABA能神經(jīng)元。減少GABA的釋放，取消對(duì)于DA能神經(jīng)元的緊張性抑制，使釋放到NAc區(qū)的DA量增加，作用于D1受體從而完成阿片的獎(jiǎng)賞效應(yīng)［10］。與此相對(duì)應(yīng)，5-HT2C受體可以增加VTA的GABA能神經(jīng)元活動(dòng)，抑制DA能神經(jīng)元輸出，從而抑制藥物攝取行為。此外，阿片類(lèi)物質(zhì)還可通過(guò)NAc的相應(yīng)阿片受體，增加DA釋放產(chǎn)生直接效應(yīng)［11］。除DA外，去甲腎上腺素(NE)、5-HT和興奮性氨基酸遞質(zhì)系統(tǒng)也參與嗎啡等阿片類(lèi)物質(zhì)成癮、依賴、耐受和戒斷等反應(yīng)。

目前治療嗎啡成癮的主要手段為用阿片受體激動(dòng)劑的替代藥物遞減療法以及非阿片類(lèi)脫毒藥物，它們的主要作用是對(duì)戒斷癥狀進(jìn)行對(duì)癥處理。利用麻醉劑實(shí)現(xiàn)意識(shí)剝奪，從而使成癮者能夠沒(méi)有痛苦地渡過(guò)戒斷期也是一種治療手段［12］，然而這些藥物和手段僅能對(duì)癥治療，暫時(shí)緩解NE和乙酰膽堿(ACh)能等神經(jīng)遞質(zhì)興奮導(dǎo)致戒斷癥狀。因此尋找一種能夠較好地解決心理依賴從而降低復(fù)吸率的療法，就成了當(dāng)務(wù)之急。

神經(jīng)系統(tǒng)5-HT2CR調(diào)控藥物攝取和成癮行為。5-HT2CR在腦內(nèi)與成癮發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的多個(gè)區(qū)域表達(dá)，如皮質(zhì)、中腦邊緣系統(tǒng)和杏仁核等。藥物濫用會(huì)導(dǎo)致 NAc細(xì)胞外 DA水平升高。研究發(fā)現(xiàn)在VTA中直接注射5-HT2CR激動(dòng)劑Ro 60-0175可劑量依賴性的降低NAc和額葉內(nèi)的細(xì)胞外DA水平，阻斷可卡因的成癮作用［13］。選擇性5-HT2CR拮抗劑SB-242084則產(chǎn)生與Ro 60-0175相反的作用，它可以增強(qiáng)VTA細(xì)胞的興奮和NAc及額葉DA的釋放，提示5-HT2CR激動(dòng)劑可以通過(guò)GABA神經(jīng)元抑制DA釋放，抑制藥物成癮行為。此外，Ro 60-0175除對(duì)于減少可卡因自身給藥行為有明顯效果，也可減少對(duì)酒精和尼古丁引起的自我給藥行為［14］。

Tab 2Naroxone precipitates withdrawal in morphine-dependent mice(±s)

Tab 2Naroxone precipitates withdrawal in morphine-dependent mice(±s)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs saline group

Group n Burrowing Jumping Body grooming Rearing “Wet dog”shakes Head shakes Saline 9 3.89 ±0.59 5.78 ±0.86 7.00 ±0.60 1.00 ±0.29 1.33 ±0.33 2.22 ±0.46 Naloxone 10 6.10 ±0.43＊＊ 22.70 ±1.36＊＊ 14.10 ±0.82＊＊ 4.50 ±0.43＊＊ 5.00 ±0.47＊＊ 8.20 ±0.74＊＊WAY 8 2.38 ±0.32 10.75 ±0.98* 6.00 ±0.46 2.50 ±0.42 2.50 ±0.33 5.00 ±0.71*Mice received morphine for 7 days.Naloxone challenge significantly increased the frequencies of certain behavioral performances Continue Group Digging body Paw licking Face grooming Penile grooming Scratch Extend Weight loss/g Saline 1.33 ±0.24 2.89 ±0.42 5.89 ±0.54 0.78 ±0.28 5.00 ±0.67 4.11 ±0.35 0.26 ±0.13 Naloxone 3.40 ±0.34＊＊ 7.40 ±0.64＊＊ 9.80 ±0.74＊＊ 4.80 ±0.51＊＊ 10.20 ±0.90＊＊ 4.50 ±0.45 0.75 ±0.03＊＊WAY 2.25 ±0.53 7.25 ±0.53＊＊ 6.25 ±0.59 2.25 ±0.41 8.25 ±0.62* 3.75 ±0.37 0.69 ±0.05*

Tab 3 WAY attenuates naloxone-precipitated withdrawal in morphine-dependent mice(±s，n=10)

Tab 3 WAY attenuates naloxone-precipitated withdrawal in morphine-dependent mice(±s，n=10)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs saline group

Group Burrowing Jumping Body grooming Rearing “Wet dog”shakes Head shakes Saline 6.10 ±0.43 22.30 ±1.93 12.70 ±0.88 3.00±0.33 5.70 ±0.70 9.30 ±1.03 WAY(0.5 mg·kg－1) 3.10 ±0.31＊＊ 9.80 ±1.00＊＊ 8.80 ±0.88* 1.70 ±0.30* 2.80 ±0.51＊＊ 4.50 ±0.81＊＊WAY(0.75 mg·kg－1) 1.70 ±0.34＊＊ 5.90 ±0.88＊＊ 7.00 ±0.92＊＊ 1.00 ±0.33＊＊ 1.60 ±0.40＊＊ 2.00 ±0.54＊＊WAY(1.0 mg·kg－1) 0.90 ±0.23＊＊ 2.40 ±0.65＊＊ 6.80 ±0.85＊＊ 0.60 ±0.22＊＊ 0.70 ±0.21＊＊ 1.10 ±0.35＊＊Clonidine(0.2 mg·kg－1) 1.40 ±0.22＊＊ 2.70 ±0.52＊＊ 6.60 ±0.76＊＊ 0.90 ±0.31＊＊ 0.80 ±0.29＊＊ 1.30 ±0.30＊＊Continue Group Digging body Paw licking Face grooming Penile grooming Scratch Extend Saline 4.00 ±0.60 9.10 ±1.05 12.10 ±0.84 2.50 ±0.34 11.00 ±1.03 4.30 ±0.47 WAY(0.5mg·kg－1) 3.10 ±0.48 8.70 ±0.82 3.80 ±0.33＊＊ 1.40 ±0.31 7.60 ±0.80* 3.80 ±0.42 WAY(0.75mg·kg－1) 2.90 ±0.53 8.50 ±0.60 3.50 ±0.43＊＊ 1.30 ±0.45 4.20 ±0.70＊＊ 2.80 ±0.47 WAY(1.0 mg·kg－1) 3.00 ±0.58 9.00 ±0.70 3.60 ±0.52＊＊ 1.10 ±0.28 2.10 ±0.48＊＊ 2.60 ±0.47 Clonidine(0.2mg·kg－1) 2.70 ±0.42 8.80 ±0.84 4.10 ±0.62＊＊ 1.40 ±0.31 2.50 ±0.34＊＊3.20 ±0.51

嗎啡戒斷的表達(dá)依賴于完整的NE能通路的功能反應(yīng)以及它的上下游通路［15－16］。急性嗎啡治療抑制NE的藍(lán)斑(LC)神經(jīng)元的活動(dòng)，突然終止嗎啡治療會(huì)導(dǎo)致LC神經(jīng)元失去抑制作用并且增加放電頻率，并導(dǎo)致戒斷癥狀。5-HT2CR發(fā)揮調(diào)控作用，在腎上腺素傳輸中起到抑制作用。5-HT2CR激動(dòng)劑Ro 60-0175明顯的抑制NE在額葉皮質(zhì)的水平，而5-HT2CR 拮抗劑，SB-242084 明顯的增加 NE［17］。同時(shí)，Ro 60-0175劑量依賴性地降低LC神經(jīng)元的放電頻率［18］，這表明5-HT2CR影響中樞交感神經(jīng)。5-HT2CR的藥理特性已經(jīng)有報(bào)道，主要是作用在GABA能神經(jīng)元上抑制VTA的DA神經(jīng)元的活性。我們推測(cè)，激活5-HT2CR抑制LC以及參與嗎啡戒斷與在VTA其他腦區(qū)具有相同的機(jī)制，即通過(guò)興奮局部GABA神經(jīng)元抑制NE能神經(jīng)元活動(dòng)，我們需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這種假設(shè)。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，選擇性5-HT2CR激動(dòng)劑WAY(0.5～1.0 mg·kg－1)腹腔注射對(duì)正常小鼠的自發(fā)活動(dòng)沒(méi)有明顯的抑制作用。對(duì)嗎啡依賴小鼠自發(fā)活動(dòng)有明顯抑制，對(duì)納洛酮催促出現(xiàn)的小鼠嗎啡戒斷癥狀也有明顯的抑制作用。5-HT2CR激動(dòng)劑WAY(0.5、0.75、1.0 mg·kg－1，i.p.)劑量以及陽(yáng)性對(duì)照藥可樂(lè)定(0.2 mg·kg－1，i.p.)能明顯降低納洛酮催促出現(xiàn)的小鼠嗎啡依賴戒斷癥狀。本研究旨在探討5-HT2CR激動(dòng)劑在嗎啡依賴防治中的作用及其可能作用機(jī)制。5-HT2CR信號(hào)傳遞有望成為揭示抑制阿片類(lèi)物質(zhì)成癮和戒斷反應(yīng)發(fā)生的一種新機(jī)制，也將為抑制阿片類(lèi)物質(zhì)成癮防治提供藥物作用新靶點(diǎn)。

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