EV-71感染手足口病早期臨床表現對中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥的預測

劉鋼鐵

(泰安市婦幼保健院，山東 泰安 271000)

手足口病是兒科常見出疹性疾病，主要由柯薩奇A16 與腸道病毒71 型感染引起，病情多呈自限性，臨床表現為發(fā)熱、口腔皰疹、手足皮疹。多數病例門診對癥治療后4～6 d 痊愈［1］。然而隨著近年來EV-71 感染手足口病死亡病例的頻繁發(fā)生，給公共衛(wèi)生安全敲響警鐘。EV-71 感染擁有與其他腸道病毒感染相同的流行病學特征，發(fā)病高峰在夏秋季，年幼兒容易感染。EV-71 感染重癥病例的主要臨床特點為:發(fā)熱，常并發(fā)無菌性腦膜炎、腦干腦炎、甚至出現急性弛緩性癱瘓，并可迅速惡化為急性難治性心力衰竭及神經源性肺水腫導致死亡［2］。然而早期的干預與治療可以明顯降低EV-71 感染重癥的死亡率［3］。

因為有突然死亡的風險和家長要求住院的壓力，手足口病患兒被大量留院觀察，甚至收住院，給醫(yī)院帶來了巨大的負擔。然而EV-71 感染導致的神經系統(tǒng)損害具有隱匿性和迅速惡化的特點，所以給首診醫(yī)師的診斷帶來了挑戰(zhàn)。如何能在大量就診病人中甄別可能合并中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥的重癥患兒，顯得尤為重要。通過回顧性病例分析發(fā)現:在早期臨床表現中，發(fā)熱≥3 d、最高體溫≥38.5℃、易驚為中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥的獨立危險因素［4］，進一步對EV-71 感染危重病人研究發(fā)現腦脊液細胞計數升高在危重病人中普遍存在，在缺少明顯神經系統(tǒng)體征的前提下，腦脊液細胞計數升高可以認為是中樞神經并發(fā)癥的客觀指標。

我們通過前瞻性臨床研究，驗證EV-71 感染手足口病早期臨床表現中發(fā)熱≥3 天、熱峰≥38.5℃、易驚這3 個危險因素對中樞神經并發(fā)癥的預測作用。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象 納入標準:(1)2014 年5 月至2014 年8 月，在泰安市婦幼保健院發(fā)熱門診就診病人;(2)手足口病診斷成立，診斷標準參照《手足口病診療指南2010 年版》;(3)咽拭子EV-71PCR:陽性;(4)疑似合并中樞神經系統(tǒng)損害的患兒。排除標準:(1)患兒家長拒絕腰椎穿刺者;(2)因患兒不合作導致腰穿失敗或是出血者;(3)合并先天性心臟病、肺發(fā)育不良等其他基礎疾病者。

病人分組:符合以上納入標準患兒均留院觀察，并行腰椎穿刺檢查，腦脊液白細胞計數≥15 ×106/L者歸為中樞神經系統(tǒng)損害組(CNS 組);腦脊液白細胞計數＜15×106/L 歸為普通組(NOR 組)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料比較 基本情況(姓名、性別、年齡);流行病學(居住環(huán)境);主要臨床表現發(fā)熱(熱峰、熱程)、神經系統(tǒng)表現(意識、驚厥、易驚、嗜睡、頭痛及頭暈);腦脊液(白細胞計數，蛋白定量，葡萄糖)。

1.2.2 腦脊液檢測 應用日本Olympus 公司生產的BX41 型顯微鏡和AU640 型全自動生化分析儀進行腦脊液檢測所采集的腦脊液標本在分別留取1、2、3 mL 共3 管，2 h 內行腦脊液一般性狀、化合物和細胞學檢測。

1.3 統(tǒng)計學方法 研究結果采用SPSS21.0 軟件包處理，計量資料以均數±標準差表示，符合正態(tài)分布的組間均數比較使用t 檢驗，不符合正態(tài)分布的組間比較使用秩和檢驗，多組間均數比較使用方差分析。計數資料以構成比或率表示，組間率的比較實用卡方檢驗，以P ＜0.05 為差異顯著性。

2 結 果

研究期間共搜集病人148 例，中樞神經系統(tǒng)損害組共95 例(64%)，普通組共53 例(36%)。其中男性患兒89 例，女性患兒59 例，男女比例為1.51∶1。納入患者中以3 歲以下兒童為主，共117例，占79.05%，兩組間基本情況比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1 和2。

我們驗證熱程≥3 d，熱峰≥38.5 ℃、易驚這3 個危險因素預測腦脊液細胞計數升高的作用。CNS 組患兒中含≥2 個危險因素的有69 例(73%)，NOR 組只有35 例(66%)，差異有統(tǒng)計學意義，見表3 和4。我們以熱程2 d 為分界線，分別研究熱程2 d 內和熱程≥3 d 的患兒危險因素的預測作用，預測敏感性、特異性、陽性預測值與陰性預測值，見表5 和6。

表1 兩組間患兒基本情況比較

表2 CNS 組腦脊液細胞計數機分類比較

表3 危險因素在各組中的分布

表4 兩組危險因素比較

表5 熱程≥3 d 患兒中危險因素的預測作用

表6 熱程1 d 和2 d 患兒危險因素預測作用

3 討 論

EV-71 感染手足口病導致的神經系統(tǒng)損害具有隱匿性和迅速惡化的特點，重癥病例發(fā)展為危重病例時間多在1 d 以內，有時僅為數小時［5］。病情兇險，死亡率高，尤其是3 歲以下的嬰幼兒。本研究顯示3 歲以下患兒占79.05%，以男性患兒居多占60.14%，這與李青［6］等人的研究相仿，他們認為可能是由于男性患兒活潑、易動、個人衛(wèi)生情況較差。發(fā)病的地區(qū)分布上大多來自農村和城鄉(xiāng)結合部占87.84%，而市區(qū)僅為12.16%。郭艷萍等［7］人通過Logistic 回歸分析發(fā)現居住地為農村可以增加手足口病重癥病例發(fā)生死亡的風險，可能與農村總體衛(wèi)生條件和居民衛(wèi)生意識較城市差有關，由于泰安市農村人口較多，為手足口病的預防控制加大了難度，所以我們要更加重視健康知識的宣講。

中樞神經系統(tǒng)感染早期往往缺乏明確的臨床表現。呼吸、心率增快、低灌注、高血糖及高血壓或低血壓等心肺衰竭的臨床表現往往出現較晚，給救治帶來了巨大的困難。武靜等人［8］研究認為IL-6與手足口病的病理生理過程密切相關，其可以作為手足口病患兒早期診斷、分型、治療及判斷預后的重要指標。研究顯示早期積極的干預，特別是免疫球蛋白的應用，可以有效的防止手足口病的惡化，大大降低死亡率，所以早期識別手足口病合并中樞神經系統(tǒng)損害顯得尤為重要。然而在手足口病流行季節(jié)，大量的門診病人、有限的留觀床位給首診醫(yī)師的甄別增加了挑戰(zhàn)。所以我們需要找到早期臨床表現中與合并中樞神經系統(tǒng)損害相關性最強、預測能力最強的因素，來指導臨床工作。我們的研究發(fā)現，3 個危險因素在中樞神經系統(tǒng)損害組病人中表現更頻繁，CNS 組中含2 個以上危險因素的為76例(54%)，而在NOR 組只有49 例(35%)。在發(fā)熱1～2 d 的病人中，合并中樞神經系統(tǒng)感染的為21 例(46%)，占CNS 組的27%。說明手足口病的中樞神經系統(tǒng)損害早期便可出現，所以對于發(fā)熱1～2 d 患兒有危險因素者，應該給予早期監(jiān)護和留院觀察，必要時行腰椎穿刺檢查。而在發(fā)熱≥3 d 患兒中，合并中樞神經系統(tǒng)感染的為56 例(67%)，占CNS 組的73%，然而只有發(fā)熱≥3 d這一個危險因素患兒中，合并中樞神經系統(tǒng)感染的只有2 例，占CNS 組的2%，說明隨著危險因素的增加，合并中樞神經系統(tǒng)損害的可能性越大，如果在血液和腦脊液中查到EV-71，對診斷和判斷預后更有幫助。

為了進一步驗證這3 個危險因素的預測作用，我們選擇腦脊液細胞計數增高為診斷性研究的客觀標準，研究中發(fā)現隨著危險因素的增加，敏感性增加，漏診機會減少，陽性預測值增加，證明了3 個危險因素在預測中樞神經系統(tǒng)損害的作用，同時也證實了隨著危險因素的增加，合并中樞神經系統(tǒng)損害的可能性越大。

通過本實驗研究結果，提醒首診醫(yī)師，對于熱程較短的患兒，也有合并中樞神經系統(tǒng)感染的可能，要詳細詢問病史，及時完善相關檢查，尋找其他可能的危險因素，盡量不延誤早期的治療時機。本研究的局限性在于危險因素的選擇和流行病學資料是基于本院門診病例特點，然而不同地區(qū)、不同醫(yī)院主要危險因素與流行病學的特點可能不同。

［1］Chang LY，Lin TY，Hsu KH，et al.Clinical features and risk factors of pulmonary oedema after enterovirus-71-related hand foot and mouth disease ［J］.Lancet，1999，354 (91):1682-1686.

［2］Huang CC，Liu CC，Chang YC，et al.Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection ［J］.N Engl J Med，1999，341 (13):936-942.

［3］Ooi MH，Wong SC，Lewthwaite P，et al.Clinical features，diagnosis，and management of enterovirus 71 ［J］.Lancet Neurol，2010，9 (11):1097-1105.

［4］高媛媛，楊思達，陶建平，等.累計手足口病患兒臨床特征及危重癥危險因素分析［J］.中國循證兒科雜志，2010，5 (2):136-140.

［5］衛(wèi)生部手足口病臨床專家組.腸道病毒71 型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識［J］.中華兒科雜志，2011，49 (9):675-678.

［6］李青，徐樹紅，田名洋，等.貴州省EV71 感染所致重癥手足口病臨床特征分析［J］.中國婦幼保健，2014，29(28):4568-4570.

［7］郭彥萍，王曉楠，陳琦，等.湖北省2010-2012 年手足口病死亡病例危險因素研究［J］.中國兒童保健雜志，2013，21 (7):736-739.

［8］武靜.手足口病患兒血清IL-6 檢測及意義［J］.山東醫(yī)藥，2013，53 (11):48-50.