繼發(fā)性免疫缺陷患者葡萄球菌血流感染70例臨床及病原菌分析

姜 淼， 徐元宏， 蘇 菲

·論著·

繼發(fā)性免疫缺陷患者葡萄球菌血流感染70例臨床及病原菌分析

姜 淼， 徐元宏*， 蘇 菲

目的 了解繼發(fā)性免疫缺陷患者葡萄球菌血流感染的臨床特點、金黃色葡萄球菌（金葡菌）及凝固酶陰性葡萄球菌（C N S）的構成及耐藥情況。方法 采用回顧性分析方法，將我院101例血培養(yǎng)檢出葡萄球菌的患者，分為繼發(fā)性免疫缺陷病組（研究組）和免疫功能正常組（對照組），用SPSS18.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，比較兩組患者的臨床特點、不同種類葡萄球菌的構成和耐藥性。結果 研究組葡萄球菌血流感染70例，除2例體溫＜36℃，其余均有不同程度發(fā)熱。30.0%伴畏寒、寒戰(zhàn)，15.5%有血流感染遷徙病灶，肺受累最常見。11.4%合并感染性休克。病死率為17.1%。研究組感染性休克發(fā)生率和病死率明顯高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.050和P=0.054）。研究組共檢出葡萄球菌70株，包括金葡菌41株（58.6%），其中甲氧西林耐藥金葡菌（M RS A）18株（占分離金葡菌的43.9%）；C N S 29株（41.4%），其中甲氧西林耐藥C N S（M R C N S）24株（占分離C N S的82.8%）。對照組共檢出葡萄球菌31株，包括金葡菌26株（83.9%），其中 M RS A 11株（占分離金葡菌的42.3%）；C N S 5株（16.1%），均為 M R C N S。C N S感染率研究組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.013）。所有甲氧西林耐藥葡萄球菌中除1株中間葡萄球菌外均為多重耐藥菌。研究組病原菌對青霉素、克林霉素、紅霉素和慶大霉素耐藥率分別高達100%、73.0%、90.0%和61.0%；未發(fā)現(xiàn)葡萄球菌對替加環(huán)素、利奈唑胺和萬古霉素耐藥菌株；兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。結論 繼發(fā)性免疫缺陷患者葡萄球菌血流感染臨床表現(xiàn)與普通患者相似，但感染性休克發(fā)生率和病死率較高。C N S感染較普通人群更常見，多重耐藥菌比例高。臨床應依據(jù)病情及細菌藥敏結果選用抗菌藥物。

繼發(fā)性免疫缺陷； 葡萄球菌； 血流感染； 耐藥性

繼發(fā)性免疫缺陷患者是醫(yī)院患者中的特殊群體，由于機體免疫力低下，極易發(fā)生感染。血流感染是臨床常見的感染類型，病死率高［1］，并造成沉重的醫(yī)療負擔［2］。葡萄球菌屬為血流感染最常見病原菌之一，其所致血流感染臨床表現(xiàn)多樣，影響因素復雜。為了解繼發(fā)性免疫缺陷患者葡萄球菌血流感染的臨床特點、葡萄球菌種類構成及耐藥現(xiàn)狀，為臨床診治提供參考依據(jù)，本研究作回顧性調(diào)查，報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2010年1月—2013年6月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院患者中，符合繼發(fā)性免疫缺陷病合并葡萄球菌血流感染診斷標準的患者70例，符合免疫功能正常葡萄球菌血流感染診斷標準的患者31例。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 血流感染診斷標準參照2001年衛(wèi)生部頒布的醫(yī)院感染診斷標準［3］和 Schuetz等［4］報道的標準：具有2項或2項以上全身炎性反應綜合征（SIRS）的指標，具有典型的血流感染癥狀，并且病原學診斷需滿足金黃色葡萄球菌（金葡菌）血流感染血培養(yǎng)陽性≥1瓶，凝固酶陰性葡萄球菌（C N S）血流感染同一時間血培養(yǎng)陽性≥2瓶。

本研究判斷血培養(yǎng)分離出C N S為污染者，依據(jù)王輝等［5］報道的標準：①臨床標準應符合以下至少1項條件，即無明顯發(fā)熱及危險因素（如免疫功能低下或侵襲性操作）；雖有上述危險因素但隨后多次血培養(yǎng)證明為其他病原菌；使用敏感抗菌藥物治療無效；發(fā)熱可由其他腫瘤免疫等原因解釋，且無明顯的感染征象。②同時還應當結合實驗室的標準，符合以下至少1項條件判斷為污染，即長時間培養(yǎng)后陽性；連續(xù)多次、多日培養(yǎng)，僅1次為C N S；1次血培養(yǎng)分離出2種以上的皮膚常見定植菌群；收集C N S陽性標本的72 h內(nèi)又分離出另一種細菌或真菌，卻沒有再分離到C N S。

具有以下情況之一者，即認為患者有繼發(fā)性免疫缺陷［6］：①惡性腫瘤；②結締組織病；③糖尿病；④腎病綜合征及尿毒癥；⑤肝硬化及肝功能衰竭；⑥血液??；⑦慢性阻塞性肺疾?。– O P D）；⑧器官移植；⑨腦出血昏迷；⑩營養(yǎng)障礙（如營養(yǎng)不良、維生素缺乏、鋅缺乏）；○11嚴重的創(chuàng)傷、感染；○12嚴重的皮膚?。ㄈ缒摪捫豌y屑病、嚴重的剝脫性皮炎、大皰性類天皰瘡等）；○13大面積燒傷或燙傷；○14衰老（＞60歲）。

1.2.2 細菌培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗 細菌培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（第2版）和B A C T EC 9120全自動血培養(yǎng)儀及MicroScan W alk A way-40全自動微生物分析儀操作規(guī)程，對臨床送檢的血液標本進行培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗。結果均按照2010年CLSI的標準判斷。

1.2.3 研究方法 按照設計的調(diào)查表記錄患者的基礎疾病、感染危險因素、臨床表現(xiàn)、治療情況及轉歸，登記血常規(guī)、C反應蛋白（C R P）、紅細胞沉降率（ES R）等指標以及血培養(yǎng)和藥敏試驗結果。采用回顧性分析方法，比較70例繼發(fā)性免疫缺陷患者（研究組）與31例免疫功能正?；颊撸▽φ战M）葡萄球菌血流感染的臨床特點、金葡菌及C N S的構成和耐藥狀況。

1.2.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以ˉx±s表示。正態(tài)分布資料間比較用t檢驗，計數(shù)資料間比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

研究組70例中男39例，女31例；年齡0～92歲，平均（56.6±21.9）歲；住院天數(shù)1～76 d，平均（20.6±15.6）d。對照組31例中男18例，女13例；年齡0～59歲，平均（25.2±21.3）歲；住院天數(shù)2～59 d，平均（19.7±15.6）d。兩組年齡比較，研究組大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）；性別、住院天數(shù)比較，兩組差異均無統(tǒng)計學意義（P= 0.826、P=0.768）。

研究組患者主要分布于皮膚科、感染病科、腎臟內(nèi)科、風濕免疫科、血液病科、心血管內(nèi)科、心臟外科和骨科。對照組患者主要分布于兒科、心臟外科。70例繼發(fā)性免疫功能缺陷患者患有基礎疾病，其中糖尿病17例，結締組織病9例，惡性腫瘤8例，腎病綜合征及尿毒癥13例，血液病11例，肝硬化及肝功能衰竭4例，營養(yǎng)不良及低白蛋白血癥15例，嚴重的皮膚病16例（中毒性表皮壞死松解癥5例，膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病各3例，大皰性類天皰瘡2例，尋常型天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、紅皮病各1例），慢性阻塞性肺疾病5例，腦出血昏迷4例，嚴重的感染及創(chuàng)傷17例（嚴重的骨折3例，消化道穿孔1例，多臟器功能衰竭5例，感染性休克8例）。同時伴有以上2種疾病的患者24例，3種及以上者12例。年齡＞60歲而無上述疾病者7例。

2.2 兩組感染危險因素比較

住院過程中研究組接受侵襲性操作共76例次，應用免疫抑制劑56例次，預防應用抗菌藥物35例次，對照組分別為11，6和21例次。結果顯示，動靜脈置管、糖皮質(zhì)激素的應用和細胞毒性藥物的應用兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

2.3 感染發(fā)生時間及臨床特征

兩組血流感染發(fā)生時間差異無統(tǒng)計學意義。見表2。發(fā)熱為葡萄球菌血流感染突出而普遍的癥狀，除研究組中2例金葡菌感染表現(xiàn)為低體溫（＜36℃）外，其余99例患者均有不同程度發(fā)熱，最高42℃。研究組與對照組各有21例（30.0%）和7例（22.6%）患者伴有畏寒、寒戰(zhàn)。遷徙病灶發(fā)生部位以肺部常見。感染性休克發(fā)生率研究組明顯高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.050）。見表3。

比較兩組血培養(yǎng)陽性時反映感染的炎性指標，如白細胞計數(shù)及其分類、C R P、ES R等，顯示淋巴細胞計數(shù)研究組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002）；C R P、ES R研究組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.028、P=0.044）。見表4。

表1 兩組感染危險因素比較Table 1 Co m parison between groups in terms of the risk factors for staphylococcal bloodstream infection［n（%）］

表2 兩組血流感染發(fā)生時間Table 2 O nset time of staphylococcal bloodstream infection in the two groups

表3 兩組臨床特征比較Table 3 Co m parison between groups in terms of clinical characteristics of staphylococcal bloodstream infection［n（%）］

表4 兩組主要實驗室指標比較Table 4 Co m parison between groups in terms of the main laboratory parameters

2.4 臨床轉歸

研究組中，血流感染治愈或好轉52例（74.3%）；治療失敗18例（25.7%），其中死亡12例（17.1%），最終死于血流感染7例（10.0%）。對照組中，血流感染治 愈 或 好 轉 28 例（90.3%）；治療 失敗3 例（9.7%），其中死亡1例（3.2%），最終無死于血流感染患者。病死率和歸因病死率研究組均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.054、P=0.068）。

2.5 血培養(yǎng)葡萄球菌陽性結果及病原菌構成

研究組分離到葡萄球菌70株，包括金葡菌41株；C N S 29株，其中表皮葡萄球菌12株，溶血葡萄球菌7株，人葡萄球菌亞種5株，人葡萄球菌、里昂葡萄球菌、模仿葡萄球菌、沃氏葡萄球菌和中間葡萄球菌各1株。對照組分離到葡萄球菌31株，包括金葡菌26株；C N S 5株，其中表皮葡萄球菌3株，溶血葡萄球菌和人葡萄球菌各1株。

兩組感染葡萄球菌種類構成明顯不同，研究組金葡菌和C N S分別為58.6%和41.4%，對照組分別為83.9%和16.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.013）。

2.6 病原菌的耐藥性分析

101株葡萄球菌對常用抗菌藥物普遍耐藥，研究組中 M RSA 18株（18/41，43.9%），M R C NS 24株（24/29，82.8%）；對 照 組 M RSA 11 株 （11/26，42.3%），M R C NS 5株（5/5）。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.898、P=0.315）。M R C NS 29株中表皮葡萄球菌13株，溶血葡萄球菌7株，人葡萄球菌亞種5株，人葡萄球菌、中間葡萄球菌、沃氏葡萄球菌和里昂葡萄球菌各1株。67株金葡菌中39株為多重耐藥菌（29株 M RSA均多重耐藥），34株C NS中31株為多重耐藥菌（29株M R C NS中除1株中間葡萄球菌為非多重耐藥菌外，其余均多重耐藥）。

兩組葡萄球菌對青霉素耐藥率均高達100%。兩組甲氧西林敏感葡萄球菌（M SS）耐藥率比較，研究組對四環(huán)素耐藥率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.037）；對克林霉素、紅霉素、左氧氟沙星，差異雖無統(tǒng)計學意義，但研究組高于對照組；對慶大霉素、甲氧芐啶-磺胺甲口惡唑兩組均在10.0%左右；對利福平兩組均較低，僅有研究組1株M SS對利福平耐藥。兩組甲氧西林耐藥葡萄球菌（M R S）耐藥率比較，對紅霉素均高達90%以上，對克林霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、四環(huán)素等多種抗菌藥物普遍耐藥，差異無統(tǒng)計學意義；對利福平兩組均明顯低于以上藥物，尤其研究組低于10%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。M R S對多種抗菌藥物的耐藥率均高于M SS。尚未發(fā)現(xiàn)本組分離的葡萄球菌對替加環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素耐藥。見表5。

表5 兩組病原菌對抗菌藥物耐藥率比較Table 5 Co m parison between groups in terms of antibiotic resistance rate［n （%）］

3 討論

近年來，隨著有創(chuàng)性診療技術的廣泛開展，廣譜抗菌藥物、激素的廣泛應用，血流感染的發(fā)病率有逐年增高趨勢，感染病原體的耐藥菌株不斷出現(xiàn)，且病原菌耐藥性不斷提高，治療難度加大，嚴重威脅患者生命［7-9］。大量頭孢菌素尤其是第三代頭孢菌素等廣譜抗菌藥物的廣泛應用，使大多數(shù)革蘭陰性桿菌得到有效控制，但葡萄球菌尤其是M RS在全球范圍內(nèi)不斷增加，成為血流感染的重要病原菌［10-11］。繼發(fā)性免疫缺陷患者因有嚴重基礎疾病、器官功能衰竭、高齡等諸多因素，住院時間長，廣譜抗菌藥物應用普遍，侵襲性診療操作頻繁，成為血流感染的高危人群，且對抗菌藥物治療反應差，甚至危及生命［12］。對該特殊人群進行葡萄球菌血流感染的臨床表現(xiàn)、菌種及藥物敏感性分析，對臨床醫(yī)師早期診斷、合理使用抗菌藥物、及時控制血流感染、防止耐藥菌株產(chǎn)生，具有十分重要的臨床意義。

本研究中，繼發(fā)性免疫缺陷患者葡萄球菌血流感染臨床表現(xiàn)與免疫功能正常患者相似，同樣具有發(fā)熱、畏寒寒戰(zhàn)、形成遷徙病灶等典型臨床特征。血液淋巴細胞計數(shù)減少、C R P及 ES R升高在繼發(fā)性免疫缺陷患者較對照組更明顯。發(fā)生感染性休克的概率及病死率兩組比較差異雖無統(tǒng)計學意義，但研究組仍高于對照組，提示該人群一旦發(fā)生血流感染病情易加重，預后差。繼發(fā)性免疫缺陷患者動靜脈置管、免疫抑制劑應用均可能是感染易發(fā)因素。因此，在臨床工作中要注意嚴格消毒措施，盡量避免不必要的侵襲性操作，慎用免疫抑制劑等。

本研究中，研究組C N S血流感染比率明顯高于對照組，表明C N S目前作為一種常見的條件致病菌，可產(chǎn)生較強的致病性，尤其是對繼發(fā)性免疫缺陷患者危害性更大。血培養(yǎng)是診斷葡萄球菌血流感染的金標準，但由于血培養(yǎng)病原菌檢出率受諸多因素影響（如血培養(yǎng)采集數(shù)量和血量、采血時間、血培養(yǎng)瓶及添加劑、診斷試驗的滯后性 等）［13］，葡萄 球菌，尤其是C N S廣泛存在于自然界中易造成污染，因此準確判斷病情，及時診斷和合理治療非常重要。

馬序竹等［14］報道2010年我國血流感染 M R S A和 M R C N S的檢出率分別為46.4%和74.5%。本研究兩組 M R S A的檢出率與其相仿，而M R C N S的檢出率為82.8%～100%，均高于該報道水平。本文研究組葡萄球菌對多種抗菌藥物不同程度耐藥，其中 M RS A 和 M R C N S幾乎均是多重耐藥菌株。對利福平，不論是 M SS還是M R S耐藥率均較低。M RS對多種抗菌藥物的耐藥率均高于 M SS。本研究尚未發(fā)現(xiàn)葡萄球菌對替加環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素耐藥菌株。雖然對照組葡萄球菌對大部分抗菌藥物耐藥率低于研究組，但差異無統(tǒng)計學意義。因此，對臨床擬診葡萄球菌血流感染伴免疫缺陷患者的經(jīng)驗治療，應根據(jù)藥敏試驗結果指導藥物選擇，不要盲目濫用抗菌藥物。

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Clinical characteristics and pathogenic bacteria analysis of staphylococcal bloodstream infection in 70 patients with secondary im m unodeficiency

JIA N G Miao，X U Yuanhong，S U Fei. （Departmentof Infectious Diseases，F(xiàn)irst A ffiliated H ospital of Anhui M edical University，H efei 230022，China）

Objective To understand the clinical characteristics of staphylococcal bloodstream infection in patients with secondary im m unodeficiency，as well as the distribution and drug resistance ofStaphylococcus aureus （S A U）and coagulase negativeStaphylococcus （C N S）.M ethodsA total of 101 patients withStaphylococcusisolated fro mblood sam ple were retrospectively reviewed in our hospital.The patients were classified into a group with secondary im m unodeficiency and another group with normalim m une function as control group.SPSS 18.0 statistical software was used to analyze the data，and co m pare the two groups of patients in terms of clinical characteristics，pathogens，antibiotic resistance，etc.Results All the 70 patients with staphylococcal bloodstream infection and secondary im m unodeficiency had various degrees of fever except 2 cases（tem perature＜36℃）.Chills and shiver were reported in 30.0% of the patients，and migratory lesions in 15.5% of the patients.Lungs were the m ost co m m on site ofinfection.A bout 11.4%of the patients co m plicated with septic shock.The case m ortality was 17.1%.The incidence of septic shock and m ortality in the patients with secondary im m unodeficiency were higher than in the control group，but the difference was not statistically significant（P=0.050，P=0.054）.A total of 70 strains ofStaphylococcuswere identified in the patients with secondary im m unodeficiency，including 41 （58.6%）strains of S A U，of w hich 18 （43.9%）strains were M RS A，C N S 29（41.4%）strains，of w hich 24（82.8%）strains were M R C N S.In the control group，26（83.9%）strains of S A U were identified，of w hich 11（42.3%）strains were M RS A，and all the 5（16.1%）strains of C N S were identified as M R C N S.The incidence of C N S infection in the patients with secondary im m unodeficiency was significantly different fro m that in the control group（P=0.013）.All the M RS strains were m ultidrugresistant organism（M D R O）except one strain ofStaphylococcus intermedius.The staphylococcal strains isolated fro m the patients with secondary im m unodeficiency showed high rate of resistance to penicillin （100%），clindam ycin （73.0%），erythro m ycin（90.0%）and gentam ycin（61.0%）.No strain was found resistant to tigecycline，linezolid or vanco m ycin.The resistance rate did not show significant difference between the patients with or without secondary im m unodeficiency. Conclusions The clinical characteristics of staphylococcal bloodstream infection in the patients with secondary im m unodeficiency are similar to the patients without secondary im m unodeficiency，except higher incidence of septic shock and death，but the incidence of C N S infection is relatively higher，M D R O is m ore prevalent.A ntimicrobial agents should be prescribed in clinical practice according to disease conditions and the result of antimicrobial susceptibility testing.

secondary im m unodeficiency；Staphylococcus；bloodstream infection；drug resistance

R378.1

A

1009-7708（2015）01-0011-06

2014-03-03

2014-07-16

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科，合肥 230022；*檢驗科。

姜淼（1989—），女，碩士，主要從事血流感染的臨床

研究。

蘇菲，E-mail：sufei7782@163.co m。