產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的耐藥基因及流行病學(xué)研究進展

劉婧嫻， 俞 靜， 劉 瑛

·綜述·

產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的耐藥基因及流行病學(xué)研究進展

劉婧嫻， 俞 靜， 劉 瑛

肺炎克雷伯菌； 碳青霉烯酶； 耐藥基因； 流行病學(xué)

腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制主要包括產(chǎn)碳青霉烯酶、外膜蛋白缺失或突變、外排泵過度表達以及青霉素結(jié)合蛋白變異等，其中最主要的是產(chǎn)碳青霉烯酶。雖然各種腸桿菌科細菌的耐藥機制大體相同，但是各種耐藥基因在不同種屬細菌中的分布和流行情況并不相同。肺炎克雷伯菌是臨床上最常見的條件致病菌之一，也是檢出率最高的耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌。由于臨床上治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的藥物非常有限，此類患者的病死率較高［1］。自1997年在美國北卡羅萊納州發(fā)現(xiàn)第1株耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯菌以來［2］，對碳青霉烯類耐藥或敏感性降低的肺炎克雷伯菌檢出率呈持續(xù)上升趨勢，在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)的耐藥基因突變類型也越來越多，這些基因大多存在細菌質(zhì)粒上，往往通過細菌間的傳播導(dǎo)致醫(yī)院感染的流行。

A m bler分類法根據(jù)氨基酸序列的相似性將β內(nèi)酰胺酶分為A、B、C、D 4類，其中A、B、D類中具有水解碳青霉烯類活性的酶被稱為碳青霉烯酶。肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素敏感性下降的最主要原因是產(chǎn)碳青霉烯酶。

1 A類碳青霉烯酶

A類碳青霉烯酶的催化基團活性部位均含絲氨酸殘基，可以被克拉維酸和他唑巴坦抑制。目前，A類碳青霉烯酶共分為6組：K P C、G ES、S M E、I M I/ N M C-A、S H V-38和 SF C-1［3］，各組酶甚至同一組中的不同種酶，對碳青霉烯類的水解活性有很大差異。在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)的A 類酶包括 K P C型、G ES型及S H V-38型等，見表1。

產(chǎn)K P C型碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥最常見的機制，目前已知的 K P C酶共有14個突變類型（K P C-1和 K P C-2被證實是同一種酶），在肺炎克雷伯菌中已發(fā)現(xiàn)其中11種，以 K P C-2和 K P C-3較為常見。K P C-3在西方國家檢出率較高，如意大利曾多次出現(xiàn)產(chǎn) K P C-3酶肺炎克雷伯菌的暴發(fā)流行［4］。跨國旅行的患者與攜帶K PC基因的肺炎克雷伯菌在不同國家之間的傳播有密切關(guān)系。2012年澳大利亞報道了第1例產(chǎn)K PC酶肺炎克雷伯菌臨床分離株，該患者曾去過希臘［5］，此后診斷為這類細菌感染的患者也多有其他國家旅行經(jīng)歷［6］。法國 M eaux醫(yī)療中心曾出現(xiàn)過產(chǎn) K PC-3酶肺炎克雷伯菌的 小 規(guī)模 流 行，M LST 分型 均 為ST512，最后證實與一名來自意大利的患者有關(guān)［7］。我國于2007年發(fā)現(xiàn)第1例產(chǎn)K PC-2酶的肺炎克雷伯菌［8］，近年浙江地區(qū)先后在肺炎克雷伯菌中檢測出K PC-12、K PC-2-l ike等 新 的 突變類型［9］。Hawser等［10］回溯性研究2008—2009年世界抗生素耐藥性趨勢監(jiān)測（S M A R T）中分離自腹腔感染患者的肺炎克雷伯菌時，發(fā)現(xiàn)來自希臘的4株肺炎克雷伯菌均攜帶有blaKPC-11基因。除此之外 在肺炎 克雷伯菌 中發(fā)現(xiàn)的K PC酶亞型，如 K PC-4、5、6、7、8、14等，都僅在美國檢出，其他地區(qū)尚無流行的報道。

表1 在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)的A類碳青霉烯酶Table 1 Class A carbapenemases identified inKlebsiella pneumoniae

G ES酶最初 被 認為是 超廣譜β 內(nèi) 酰 胺 酶（ESB L），但后來發(fā)現(xiàn)其中某些亞類具有低水平水解亞胺培南的能力，所以這些亞類的G ES酶被歸入 A類碳青霉烯酶。目前G ES型酶的檢出率較低，可能是由于G ES酶對于碳青霉烯類水解能力不強，攜帶blaGES基因的 臨床 分離 株耐 藥性 較弱，從而導(dǎo)致漏檢。然而G ES酶的分布范圍較廣，在希臘、法國、葡萄牙、南非、法屬圭亞那、巴西、阿根廷、韓國和日本均有報道。肺炎克雷伯菌中與碳青霉烯類耐藥相關(guān)的G ES酶有G ES-1、G ES-3、G ES-4、G ES-5、G ES-7、G ES-14等類型。其中 G ES-5相對較為多見，該酶的編碼基因存在于I類整合子上，對于亞胺培南的水解活性較 G ES-2、G ES-4更強。最初是在韓國分離 到 的1 株 肺炎 克 雷伯 菌 中檢 出blaGES-5基因［11］，現(xiàn)在巴西、西班牙、波蘭等地也開始流行。2000年在法屬圭亞那 首 次 發(fā) 現(xiàn) 攜帶blaGES-1基因 的 肺 炎 克 雷伯菌，之后葡萄牙報道了產(chǎn)G ES-1酶肺炎克雷伯菌的醫(yī)院感染暴發(fā)流行［12］。G ES-3、G ES-4僅見于亞洲 地 區(qū)，其 中日本 檢出較 多［13］。而 攜帶blaGES-7基 因的肺炎克雷伯菌目前僅巴西和葡萄牙分別報道過1例［14］。芬蘭2008—2011年耐藥監(jiān)測網(wǎng)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)了世界范圍內(nèi)唯一1株產(chǎn)G ES-14酶的肺炎克雷伯菌［15］。目前中國尚無關(guān)于產(chǎn)G ES酶的肺炎克雷伯菌檢出的報道。

2 B類碳青霉烯酶

B類碳青霉烯酶又稱金屬β內(nèi)酰胺酶（M B L），所有的金屬酶都含有至少1個鋅離子活性中心，可以水解包括碳青霉烯類在內(nèi)帶有β內(nèi)酰胺環(huán)的多種抗生素，其水解活性不被克拉維酸、舒巴坦等酶抑制劑抑制，但可以被乙二胺四乙酸（E D T A）及巰基化合物等金屬離子螯合劑所抑制。根據(jù)基因序列的差異，金屬酶可分為3個亞類：B1，B2和B3，目前在肺炎克雷伯菌中檢測到的金屬酶都屬于B1亞類，主要有I M P、VI M和N D M 等類型。見表2。

表2 在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)的B類碳青霉烯酶Table 2 Class B carbapenemases identified inKlebsiella pneu moniae

迄今為止已發(fā)現(xiàn)的I M P酶共有38個類型，該家族大多由I M P-1、I M P-2突變而來，同源性較高，主要通過I類整合子進行水平傳播。I M P酶本身對碳青霉烯類抗生素水解能力并不強，攜帶blaIMP基因的細菌并不一定在藥敏試驗中顯示對碳青霉烯類耐藥。產(chǎn)I M P酶肺炎克雷伯菌臨床分離株呈現(xiàn)出對碳青霉烯類高度耐藥，往往合并有外膜蛋白缺失等其他耐藥 機制［16］。在肺 炎克 雷 伯菌中 檢 出的I M P類型有I M P1、4、6、8、11、22、26、32和38等。最初，產(chǎn)I M P酶的肺炎克雷伯菌僅見于日本及一些東南亞國家，現(xiàn)在包括中國在內(nèi)的整個東南亞，以及澳大利亞、美國、加拿大、巴西、英國、意大利、葡萄牙等國家均有檢出。產(chǎn)I M P-1酶肺炎克雷伯菌曾多次在日本引起醫(yī)院感染暴發(fā)流行［17］，此外，韓國、新加坡、土耳其、巴西等也有檢出或流行的報道。我國較為常見的類型是I M P-4、I M P-8，其中浙江地區(qū)分離率最高［18］。湖南曾有產(chǎn)I M P-38酶肺炎克雷伯菌的小規(guī)模流行［19］，此類菌株幾乎都攜帶有多種毒力基因，具有黏附性強、易在呼吸道和醫(yī)療器械定植的特點，并且能產(chǎn)生腸毒素和耶爾森毒素，致病力很強［20］。產(chǎn)I M P-26酶肺炎克雷伯菌在中國、菲律賓及澳大利亞均有檢出，但是不同國家間流行的菌株并 不 具有 同 源性［21］。

VI M 是所有類型金屬酶中對碳青霉烯類的水解能力最強的一種，最初VI M 型金屬酶在銅綠假單胞菌中流行最為廣泛，但是自2003年希臘報道了第1例產(chǎn)VI M-1金屬酶的肺炎克雷伯菌以來［22］，其他類型的VI M 也相繼在肺炎克雷伯菌中被檢出。目前報道的 VI M 突變類型共有34種，在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)的有VI M-1、2、4、5、12、26、27和34等亞類，見表2，其中VI M-1最為常見。雖然表達 VI M-1酶的菌株對于青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類的敏感性均顯著下降，卻對氨曲南保持敏感性。VI M 基因通常借助I類整合子在不同種屬細菌間快速傳播，流行范圍廣，并有明顯的地區(qū)特性。歐洲絕大部分國家均有攜帶blaVIM基因的肺炎克雷伯菌的檢出甚至流行，尤其是西班牙、希臘和意大利［23-24］。 除歐 洲 外，在韓 國也 曾 檢出 過 1 株 產(chǎn)VI M-2酶肺炎克雷伯菌，M LS T分型為S T70，與韓國流行的肺炎克雷伯菌類型親緣關(guān)系甚遠，可能是由其他地區(qū)傳入［25］。產(chǎn) VI M-4酶肺炎克雷伯菌的檢出率雖然不高，但是其流行范圍涵蓋了歐洲、亞洲、非洲國家，如突尼斯、科威特、匈牙利等。VI M-12是一種較為特殊的碳青霉烯酶，雖然其氨基酸序列與 VI M-1的 N端及VI M-2的C端高度相似，但對水解底物具有特異性，僅對青霉素類及亞胺培南具有水解活性［26］。有關(guān)產(chǎn) VI M-12酶肺炎克雷伯菌的報道并不多，主要集中在希臘，曾在希臘的一所教 學(xué) 醫(yī)院 引 起流 行［27］。

2009年，Yong等［28］報道了從肺炎克雷伯菌中首次分離出新的金屬酶基因型即 N D M-1，該菌株對幾乎所有β內(nèi)酰胺類耐藥，僅對替加環(huán)素和多黏菌素敏感。攜帶blaNDM-1基因 的 肺 炎克 雷 伯菌 在 亞洲地區(qū)較為多見，目前在印度、摩洛哥、中國大陸、中國臺灣、新加坡、韓國、日本、科威特、阿曼蘇丹國等均有報道。BlaNDM-1基因 在歐洲 和 北美 洲 傳播 和 流行也與患者的“跨國醫(yī)療旅游”有關(guān)。Y ong等［28］報道的瑞典患者是在印度旅行過程中感染了產(chǎn)N D M-1的肺炎克雷伯菌，而后法國報道的1例感染產(chǎn)N D M-1金屬酶的肺炎克雷伯菌的患者則來自伊拉克，美國報道的blaNDM-1攜帶株多分離自印度或 巴勒斯坦的患者［29］。這也表明印度及中東地區(qū)很有可能是 N D M-1的起源及聚集地，最近也有報道稱西歐地區(qū)N D M-1 的流行可能來 自南歐巴爾干地區(qū)［30］。攜帶 N D M-1基因的肺炎克雷伯菌在我國尚不多見，然而檢出率呈逐年增多趨勢，現(xiàn)在江西、北京、海 南、湖 南 等 地 均有報道［31-33］，雖然暫未 出 現(xiàn) 大規(guī)模流行，但仍需警惕。

3 D類碳青霉烯酶

D類碳青霉烯酶又稱苯唑西林酶（O X A酶），大多對碳青霉烯類水解效率較低，不能水解氨曲南，常與其他耐藥機制協(xié)同導(dǎo)致細菌對碳青霉烯類高度耐藥。目前發(fā)現(xiàn)的 O X A酶有200多種，在肺炎克雷伯菌中檢出最多的為O X A-48，其次是O X A-181，其他類型如 O X A-1、O X A-30、O X A-41等也與肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥有關(guān)。見表3。O X A-48與O X A-181酶的編碼基因均位于質(zhì)粒上，兩者僅有4個氨基酸的差異，抗生素水解譜相似。起先關(guān)于產(chǎn)O X A-48酶的肺炎克雷伯菌的檢出及醫(yī)院感染暴發(fā)流行的報道幾乎都集中于土耳其［34］，現(xiàn)已在埃及、英國、突尼斯、法國、以色列、西班牙、新西蘭、利比亞等地傳播甚至引起暴發(fā)流行。產(chǎn)O X A-181酶肺炎克雷伯菌的報道則多來自新加坡、澳大利亞、新西蘭、羅馬尼亞、南非、印度等地。O X A-41是第1個在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)的O X A類酶，僅在法國有過1例報道，與其他類型不同的是O X A-41酶可以高效催化亞胺培南水解。產(chǎn)O X A-247酶肺炎克雷伯菌分離自1例阿根廷患者，此前，該患者曾感染過產(chǎn)O X A-163酶肺炎克雷伯菌，流行病學(xué)、生物化學(xué)及分子生物學(xué)等相關(guān)實驗證明 O X A-247基因是由O X A-163基因突變而來。其他在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)的O X A 酶，如O X A-41、47、48、72、162、163、244和245等，多在歐洲國家被檢出。雖然大部分O X A酶的亞類僅在局部地區(qū)檢出或小規(guī)模的流行，但近年 O X A酶新突變類型出現(xiàn)的速度非常之快，需引起足夠的重視。

表3 在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)的D類碳青霉烯酶Table 3 Class D carbapenemases identified inKlebsiella pneu moniae

4 總結(jié)與展望

肺炎克雷伯菌中檢測到的碳青霉烯酶基因種類繁多，每個地區(qū)流行的耐藥株也各有特點。A類酶中 K PC-2是最常見的耐藥基因類型，世界范圍內(nèi)均有流行。除此之外，K PC-3及G ES-5在肺炎克雷伯菌中也分布較廣，K PC-3主要見于美國、意大利等西方國家，而 G ES-5則在韓國等亞洲國家較為多見。就B類金屬酶而言，目前在肺炎克雷伯菌中檢出較多 的 類型 有I M P-1、I M P-4、I M P-8、VI M-1、N D M-1等。金屬酶的流行具有較明顯的地域性，產(chǎn)I M P-4酶的肺炎克雷伯菌在中國等亞洲地區(qū)流行廣泛，VI M-1則是希臘等歐洲國家最常見的耐藥基因，N D M-1在印度及中東地區(qū)較為多見，但是在其他亞洲地區(qū)的檢出也逐漸增多，同時在歐洲、北美洲等地也呈擴散趨勢。D類O X A 酶中，O X A-48和O X A-181較常見。最初 O X A-48酶僅見于土耳其，近年迅速向周邊國家擴散，在歐亞地區(qū)流行已較為廣泛。產(chǎn) O X A-181酶肺炎克雷伯菌則多分離自新加坡，但是其他國家也相繼有檢出或流行。雖然大部分在產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌中檢出的耐藥基因類型影響范圍較為局限，但是其檢出區(qū)域都呈擴大趨勢，而且近年有很多新的突變類型相繼出現(xiàn)，值得引起廣泛關(guān)注。

產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌給臨床治療帶來了極大的困擾，是引起醫(yī)院感染患者高病死率的重要因素，一方面是由于有效治療藥物有限，再者治療過程中這類細菌可能迅速出現(xiàn)對慶大霉素、多黏菌素等抗生素的繼發(fā)性耐藥（secondary resistance）［35］。有報道指出，通過隔離感染患者、改變醫(yī)務(wù)人員的衛(wèi)生習(xí)慣、深度清潔病房和其他醫(yī)療設(shè)施以及合理應(yīng)用抗生素等措施，可以有效地控制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行［36-37］。目前產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌在世界范圍內(nèi)流行廣泛，相應(yīng)的耐藥基因涉及面廣，給臨床及研究帶來很大的挑戰(zhàn)，應(yīng)引起足夠的重視。在尋找和開發(fā)有效治療藥物的同時，應(yīng)制定相應(yīng)的制度以預(yù)防醫(yī)院感染的出現(xiàn)和流行，一旦感染暴發(fā)后能及時控制避免進一步擴散。

［1］ N ord mann P，Cuzon G，Naas T，et al.T he real threat of Klebsiellapneu moniae carbapenemase-producing bacteria［J］.Lancet Infect Dis，2009，9（4）：228-236.

［2］ Yigit H，Queenan A M，Anderson GJ，et al.Novel carbapenemhydrolyzing beta-lacta mase，K P C-1，fro m a carbapenemresistant strain ofKlebsiella pneu moniae［J］.A ntimicrob A gents Chem other，2001，45（4）：1151-1161.

［3］ W alther-Rasm ussen J，H oiby N.Class A carbapenemases［J］.J A ntimicrob Chem other，2007，60（3）：470-482.

［4］ Pulcrano G，Lula D V，de Luca C，et al.Clonal dissemination of Klebsiellapneu moniae S T512 carrying blaK P C-3in a hospitalin southern Italy［J］.A P MIS，2014，122（1）：42-46.

［5］ Coatsworth N R，H untington P G，H ardiman R P，et al.A case of carbapenemase-producingKlebsiella pneu moniaein A ustralia［J］.Pathology，2012，44（1）：42-44.

［6］ Chua K Y，Grayson M L，Burgess A N，et al.T he growing burden of m ultidrug-resistant infections a m ong returned A ustralian travellers［J］.M ed J A ust，2014，200（2）：116-118.

［7］ Cuzon G，Naas T，Demachy M C，et al.N osoco mial outbreak ofKlebsiellapneu moniae harbouringblaKPC-3in France subsequent to a patient transfer fro m Italy［J］.J A ntimicrob A gents，2012，39（5）：448-449.

［8］ W ei Z Q，Du X X，Y u Y S，et al.Plasmid-mediated K P C-2 in a Klebsiella pneu moniaeisolate fro mChina［J］.A ntimicrob A gents Chem other，2007，51（2）：763-765.

［9］ Zhu J M，Jiang RJ，Mi Z H，et al.N ovel K PC variant fro m a carbapenem-resistant strain ofKlebsiella pneu moniaein a Chinese hospital［J］.Infect Control H osp Epidemiol，2011，32（10）：1050-1052.

［10］ H awser SP，Bouchillon S K，Lascols C，et al.Susceptibility ofKlebsiellapneu moniae isolatesfro m intra-abdo minal infections and m olecular characterization of ertapenemresistant isolates［J］.A ntimicrob A gents Chem other，2011，55（8）：3917-3921.

［11］ Bae IK，Lee Y N，Jeong S H，et al.Genetic and biochemical characterization of G ES-5，an extended-spectru m class A beta-lacta mase fro m Klebsiella pneu monia ［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2007，58（4）：465-468.

［12］ Duarte A，Boavida F，Grosso F，et al.O utbreak of G ES-1 beta-lacta mase-producing m ultidrug-resistant Klebsiella pneu moniaein a university hospitalin Lisbon，Portugal［J］. A ntimicrob Agents Chem other，2003，47（4）：1481-1482.

［13］ Ryoo N H，Kim E C，H ong S G，et al.Dissemination of S H V-12 and C T X-M-type extended-spectru m beta-lacta mases a m ong clinical isolates ofEscherichia coliandKlebsiella pneu moniaeandemergenceof G ES-3 in K orea［J］.J A ntimicrob Chem other，2005，56（4）：698-702.

［14］ Manageiro V，F(xiàn)erreira E，Cougnoux A，et al.Characterization of the inhibitor-resistant S H V beta-lacta mase S H V-107 in a clinicalKlebsiellapneu moniae straincoproducingG ES-7 enzy me［J］.A ntimicrob A gents Chem other，2012，56（2）：1042-1046.

［15］ ?sterblad M，Kirveskari J，Hakanen AJ，et al.CarbapenemaseproducingEnterobacteriaceaeinFinland：the first years（2008-11）［J］.J A ntimicrob Chem other，2012，67（12）：2860-2864.

［16］ Sho T，M uratani T，H amasuna R，et al.T he mechanism of high-level carbapenem resistance inKlebsiella pneu moniae：underlying o m pk36-deficient dtrains represent a threat of emerginghigh-level carbapenem-resistantK.Pneu moniae with I M P-1 beta-lacta mase production in Japan［J］.Microb Drug Resist，2013，19（4）：274-281.

［17］ Sugimoto T，Kimura S，Nakama E，et al.Increase of metal lobeta-lactamase producing bacteria positive cases including Klebsiella pneu moniaein a Japanese university hospital［J］. Rinsho Byori，2010，58（6）：553-558.

［18］ Yang Q，W ang H，Sun H，et al.Phenotypic and genotypic characterization of Enterobacteriaceae with decreased susceptibility to carbapenems：results fro m large hospitalbased surveillance studies in China［J］.A ntimicrob A gents Chem other，2010，54（1）：573-577.

［19］ Liu W.A novel I M P metallo-beta-lacta mase，I M P-38，fro m an outbreak of aK.pneu moniaclone strain in a university hospitalin central China［C］.52nd Interscience Conference on A ntimicrobial A gents and Chem otherapy.San Francisco，C A，U S A：A mer Soc Microbiol，2012：C2083.

［20］ 谷秀梅，劉文恩，簡子娟，等，攜帶產(chǎn)新型碳青霉烯酶基因blaIM P-38肺炎克雷伯菌致病性分析［J］.臨床檢驗雜志，2013，31（9）：698-705.

［21］ Peirano G，Lascols C，H ackel M.M olecular epidemiology of Enterobacteriaceaethat produce VI M s and I M Ps fro m the S M A R T surveillance program［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2014，78（3）：277-281.

［22］ Giakkoupi P，Xanthaki A，Kanelopoulou M，et al.VI M-1 M etallo-beta-lacta mase-producingKlebsiella pneu moniae strains in Greek hospitals［J］.J Clin Microbiol，2003，41（8）：3893-3896.

［23］ Pena I，Picazo JJ，Rodríguez-Avial C，et al.CarbapenemaseproducingEnterobacteriaceaein a tertiary hospitalin M adrid，Spain：high percentage of colistin resistance am ong VI M-1-producingKlebsiella pneu moniaeS T11 isolates［J］.Int J A ntimicrob A gents，2014，43（5）：460-464.

［24］ Oteo J，Saez D，Bautista V，et al.Carbapenemase-producing Enterobacteriaceaein Spain in 2012［J］.A ntimicrob A gents Chem other，2013，57（12）：6344-6347.

［25］ Kim SY，Shin J，Shin SY，et al.Characteristics of carbapenemresistantEnterobacteriaceaeisolates fro mK orea［J］.Diagn Micr Infec Dis，2013，76（4）：486-490.

［26］ Kontou M，Pournaras S，Kristo I，et al.M olecular cloning and biochemical characterization of VI M-12，a novel hybrid VI M-1/VI M-2 metallo-beta-lacta masefro m a Klebsiella pneu moniae clinical isolate， reveal atypical substrate specificity［J］.Biochemistry，2007，46（45）：13170-13178.

［27］ Tokatidou D，Tsivitamidou M，Pournaras S，et al.O utbreak caused by a m ultidrug-resistantKlebsiella pneu moniaeclone carrying blaVI M-12 in a university hospital［J］.J Clin Microbiol，2008，46（3）：1005-1008.

［28］ Yong D，Toleman M A，Giske C G，et al.Characterization of a new metallo-beta-lacta mase gene，bla（N D M-1），and a novel erythro m ycin esterase gene carried on a unique genetic structure inKlebsiella pneu moniaesequence type 14 fro m India［J］.A ntimicrob Agents Chem other，2009，53（12）：5046-5054.

［29］ M ochon A B，Garner O B，Hindler JA，et al.New Delhi metallo-β-lacta mase （N D M-1 ）-producing Klebsiella pneu moniae：case report and laboratory detection strategies［J］.J Clin Microbiol，2011，49（4）：1667-1670.

［30］ M azzariol A，Bo?njak Z，Bal larini P，et al.N D M-1-producing Klebsiella pneu moniae，Croatia［J］.E merg Infect Dis，2012，18（3）：532-534.

［31］ Zhou G，G uo S，Luo Y，et al.N D M-1-producing strains，fa milyEnterobacteriaceae，in hospital，Beij ing，China［J］. E merg Infect Dis，2014，20（2）：340-342.

［32］ 李天嬌，王旭明，符生苗，等.海南發(fā)現(xiàn)4株產(chǎn) N D M-1多重耐藥的肺炎克雷伯菌［J］.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2013，13（12）：1468-1474.

［33］ 鄒明祥，鄔靖敏，李軍，等，產(chǎn) N D M-1肺炎克雷伯菌中國分離株的初步研究［J］.中國當(dāng)代兒科雜志，2012，14（8）：616-621.

［34］ Carr?r A，Poirel L，Eraksoy H，et al.Spread of O X A-48-positive carbapenem-resistantKlebsiella pneu moniaeisolates in Istanbul，Turkey［J］.A ntimicrob Agents Chem other，2008，52（8）：2950-2954.

［35］ Lübbert C，F(xiàn)aucheux S，Becker-Rux D，et al.Rapid emergence of secondary resistance to genta micin and colistin following selective digestive deconta mination in patients with K P C-2-producingKlebsiella pneu moniae：a single-centre experience［J］.Int J A ntimicrob Agents，2013，42（6）：565-570.

［36］ Gaibani P，Colombo R，Arghittu M，et al.Successful containment and infection control of a carbapenem-resistantKlebsiella pneu moniae outbreakin anItalian hospital ［J］.New Microbiol，2014，37（1）：87-90.

［37］ T ho mas CP，M oore LS，Ela min N，et al.Early（2008-2010）hospital outbreak ofKlebsiella pneu moniaeproducing O X A-48 carbapenemase in the U K［J］.Int J A ntimicrob A gents，2013，42（6）：531-536.

Research update on the resistant genes and epidemiology of carbapenemaseproducingKlebsiella pneumoniae

LIU Jingxian，Y UJing，LIUYing. （Department ofLaboratoryM edicine，XinhuaH ospital，Shanghai Jiao Tong University School of M edicine，Shanghai 200092，China）

R378

A

1009-7708（2015）01-0091-06

2014-05-28

上海市衛(wèi)生局資助課題（2010024）。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院檢驗科微生物室，上海 200092。

劉婧嫻（1988—）女，碩士在讀，主要從事腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥機制研究。

劉瑛，E-mail：liuying0129@g mail.co m。