雷替曲塞或氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌療效的Meta分析

王曉元 李曙光 趙軼鋒 楊永江

近年來結直腸癌在我國乃至全球范圍內(nèi)其發(fā)病及死亡率均處于明顯上升狀態(tài)，且呈逐步年輕化的趨勢［1］。部分患者就診時已出現(xiàn)遠處臟器的轉移，因此輔助化療被認為是控制疾病發(fā)展提高手術切除率最有效的手段。近年來以氟尿嘧啶為基礎的方案如FOLFOX方案，成為治療結直腸癌的一線化療方案［2-3］。但氟尿嘧啶存在著用藥安全性問題。雷替曲塞其性質類似于喹唑啉葉酸鹽，藥理機制是通過抑制胸腺嘧啶合成酶而抑制腫瘤細胞的生長［4］?，F(xiàn)已有多個國家將雷替曲塞作為晚期結直腸癌的一線用藥。雖有多項隨機對照試驗對雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌進行比較，但在臨床療效及患者安全性方面結論并不一致。本研究匯總上述兩種化療方案的前瞻性RCT實驗，并進行Meta分析，為晚期結直腸癌患者治療提供較為有效的治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①文章內(nèi)容為雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的隨機對照試驗;②病理學診斷為晚期結直腸癌;③觀察內(nèi)容:患者基本特征，臨床療效和毒副作用。排除標準:①非隨機對照試驗;②非雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的隨機對照試驗;③觀察內(nèi)容不能體現(xiàn)臨床療效和毒副作用。

1.2 資料檢索

查閱2014年1月之前發(fā)表的對比雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的 RCT 文章。機檢 PubMed、EMBASE、Ovid、Springer、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)。檢索詞為“oxaliplatin(樂沙定，奧沙利鉑)，Raltitrexed OR Tomude(雷替曲塞)，5-fluorouracil(氟尿嘧啶)，colorectal cancer(結直腸癌)”。閱讀相關文章的摘要，對合格的文章下載全文。

1.3 文章質量評價及數(shù)據(jù)提取

由2名作者對入組文章的數(shù)據(jù)進行提取和評價，存在分歧時討論解決。文章質量評價主要包括;是否采用隨機方法、盲法、分配方案的隱藏、隨訪與失訪。文獻質量評估采用改良Jadad量表評估。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容:①基本數(shù)據(jù):作者姓名，研究病例數(shù)。②臨床療效:有效率(response rate，RR);疾病進展率(disease progression，PD);無疾病進展生存時間(progression-free survival，PFS)。③不良反應:惡心嘔吐;腹瀉;減少癥肝腎毒性;神經(jīng)毒性反應;血細胞抑制。臨床近期療效按照WHO對實體瘤判定標準［5］評價?？拱┧幊Ｒ姴涣挤磻凑?NCI-CTC)2.0版標準進行分級，記錄Ⅰ～Ⅳ級毒副作用。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用RevMan 4.2統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料采用 RR，計量資料采用 WMD，兩者均以點估計及95%CI表示。對選取的數(shù)據(jù)進行異質性檢驗，當P＞0.05時采用固定效應模型，當P＜0.05時采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 入組資料及質量評估

共4篇RCT入選本研究。包括2篇高質量文獻，2篇文獻質量較低(表1)。全部研究樣本量合計344例，其中雷替曲塞組178例，氟尿嘧啶組166例。

表1 各研究改良Jadad質量評分

2.2 臨床療效比較

綜合各項試驗雷替曲塞組和氟尿嘧啶組之間臨床療效:有效率、疾病進展率、中位無疾病進展生存時間，結果顯示有效率雷替曲塞組優(yōu)于氟尿嘧啶組。疾病進展率氟尿嘧啶組高于雷替曲塞組，中位無疾病進展生存時間兩組無明顯差異(P=0.13)，各組實驗均未見異質性。

2.3 毒副作用

評價Ⅰ～Ⅳ級毒副作用，異質性檢驗4項試驗兩組間未表明存在異質性。分析結果顯示，惡心嘔吐發(fā)生率氟尿嘧啶組高于雷替曲塞組(P=0.0006)。而雷替曲塞組肝腎毒性的發(fā)生率高于氟尿嘧啶組(P=0.04)。腹瀉、血細胞抑制、神經(jīng)反應的發(fā)生率兩組間未見明顯差異。

3 討論

FOLFOX化療方案已成為成為治療晚期結直腸癌一線方案。隨著雷替曲塞在臨床上的運用，進一步豐富了化療方案的選擇。經(jīng)過國內(nèi)多項臨床試驗證實［6］，雷替曲塞在治療中、晚期結直腸癌、胃癌、食管癌、等多種惡性腫瘤均表現(xiàn)出良好的療效，且具有毒副反應少等的優(yōu)點。多項國外大型臨床實驗顯示［7-8］，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑在治療晚期結直腸癌其RR為16% ～54%，中位PFS在4～10.3個月，中位0S可達9～15.6個月。本薈萃分析中，出現(xiàn)高、低質量文獻各2篇，說明雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的RCT實驗仍缺乏設計科學、嚴謹?shù)呐R床研究報告。文中未提及具體的隨機方法和分配隱藏以及未采用盲法成為文獻質量偏低的主要原因。4項RCT的344名患者進行了薈萃分析。雖然4項研究之間化療方案具有細微差別，但用藥總量4項研究之間基本相同。

該研究顯示:雷替曲塞組有效率高于氟尿嘧啶組表明:雷替曲塞比氟尿嘧啶在提高晚期結直腸癌患者生存質量方面有更好的效果。因而認為在治療晚期結直腸癌時雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑臨床療效優(yōu)于氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑，這與郭晶晶等［9］研究基本一致。本研究不良反應試驗組與對照組基本相當，主要發(fā)生在骨髓毒性、轉氨酶升高、食欲減退、疲乏，多為Ⅰ、Ⅱ度不良反應，Ⅲ、Ⅳ度不良反應發(fā)生極少，惡心嘔吐發(fā)生率氟尿嘧啶組明顯高于雷替曲塞組，雷替曲塞組肝腎功能損害發(fā)生率雖高于氟尿嘧啶組，但多為Ⅰ、Ⅱ度毒副反應，經(jīng)對癥治療后均得到有效控制。雷替曲塞使用時無需亞葉酸鈣增效，且每周期化療天數(shù)較短，這與王佳蕾等［10］研究一致。

綜上所述，雷替曲塞或氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌時，雷替曲塞在臨床療效方面優(yōu)于氟尿嘧啶，在安全性方面兩藥無明顯差異，同時雷替曲塞較氟尿嘧啶具有簡便的特點。因此本化療方法有望成為治療晚期結直腸癌的一線化療方案。

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［3］王佳蕾，徐 農(nóng)，胡春宏，等.雷替曲塞或5-FU/CF聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復發(fā)轉移性結直腸癌多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗〔C〕.中國臨床腫瘤學教育專輯(2007).2007:335-340.

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［9］郭晶晶，鄭 勤，王立瑋.雷替曲塞或氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療轉移性結直腸癌的療效比較〔J〕.實用癌癥志，2013，28(5):519-521.

［10］王佳蕾，李 進，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復發(fā)轉移性結直腸癌的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2012，17(1):6-11.