使用ATP 酶敏感鉀離子通道開放劑
——尼可地爾靜脈給藥用于冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)介入治療的藥學(xué)證據(jù)

Shinya Minatoguchi, Hisayoshi Fujiwara（日本）著

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100070）魏麗莎（譯）

1 前言

動物實(shí)驗(yàn)研究表明，反復(fù)短暫的冠脈閉塞導(dǎo)致心臟抗心肌缺血的發(fā)作，這種現(xiàn)象被稱為缺血性預(yù)處理。一些研究表明，這種預(yù)處理的效果是由于ATP敏感性鉀通道的激活（KATP通道）。人類涉及經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)（PTCA）的臨床研究發(fā)現(xiàn)KATP通道的關(guān)閉與格列本脲防止預(yù)處理的效果通常出現(xiàn)在反復(fù)球囊擴(kuò)張期間血管成形術(shù)模型中，表明ATP敏感性鉀通道在預(yù)處理中發(fā)揮了核心作用。尼可地爾是一種抗心絞痛藥物，其性能依賴于硝酸鹽和K+通道開放劑。最近完成的隨機(jī)IONA研究，采用安慰劑對照試驗(yàn)，明確表明了穩(wěn)定型心絞痛患者口服尼可地爾后主要冠脈事件顯著減少。這種藥物也被證明在治療各種缺血性心臟疾病是有效的，如慢性穩(wěn)定型心絞痛，變異型心絞痛，以及急性心肌梗塞。

我們以前的研究表明，經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)模型中，短暫冠狀動脈閉塞期間尼可地爾預(yù)處理降低ST段抬高。但是，目前還不清楚這種抗局部缺血屬性是否是細(xì)胞保護(hù)作用的結(jié)果而不依賴于對缺血性病變冠脈血流量的增加。本研究的目的是要表明，尼可地爾在人體中誘導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)作用而不依賴于增加側(cè)支血流。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 患者的招募和分配 獲得知情同意后，我們研究了44 位接受選擇性經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)近端左前降支（LAD）狹窄的心絞痛患者，在康復(fù)期具有正常的心電圖（ECG），正常的左室壁運(yùn)動，并且在右冠狀動脈和左回旋支動脈沒有嚴(yán)重狹窄（> 75%的狹窄）。術(shù)前7天內(nèi)經(jīng)歷了前趨心絞痛的患者被排除在外，因?yàn)樾慕g痛發(fā)作可能會導(dǎo)致預(yù)處理狀態(tài)。44例患者中，22人被隨機(jī)分配為尼可地爾預(yù)處理組，22人為生理鹽水組。這項(xiàng)研究不是雙盲的方式，相反地，只有評估者對研究處理未知。每組患者的背景如附表所示。

2.2 導(dǎo)管插入法步驟 冠狀動脈成形術(shù)使用7F引導(dǎo)的導(dǎo)管進(jìn)行，并按照標(biāo)準(zhǔn)操作過線膨脹系統(tǒng)。該步驟進(jìn)行前至少1周對患者用阿司匹林和噻氯匹啶進(jìn)行預(yù)處理。抗心絞痛藥仍在繼續(xù)使用，包括鈣拮抗劑，硝酸酯類，β-受體阻滯劑。這項(xiàng)研究之前，為病人所開的處方并沒有影響鉀離子通道，如尼可地爾，氨茶堿，腺苷，和格列本脲。在這個過程中，給予所有患者七千單位肝素能夠延長活化凝血時間至超過300秒。在尼可地爾預(yù)處理組，80g/kg的尼可地爾在初始膨脹前5分鐘通過肘靜脈注射。在對照組中，5ml鹽水代替尼可地爾在初始膨脹前5分鐘通過肘靜脈注射。將導(dǎo)管和導(dǎo)絲放置后，球囊導(dǎo)管被放置在基線心電圖記錄后的病變。球囊擴(kuò)張后2分鐘，740活度鎝替曲膦的混合物通過股靜脈注射，來量化缺血性嚴(yán)重程度。

2.3 ST段變化的定量分析方法 一個12-導(dǎo)的表面心電圖監(jiān)測整個研究過程。只有ST水平引線在膨脹后1分鐘的J點(diǎn)之后80毫秒具有大于0.1 mV的ST段抬高，由對患者治療未知的評估者測量并計(jì)算ΣST。

2.4 局部缺血嚴(yán)重程度的量化99mTc替曲膦在球囊擴(kuò)張過程中被注入，在所有經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)程序完成后SPECT采集開始進(jìn)行。SPECT成像通過寬范圍的旋轉(zhuǎn)可視化的gamma相機(jī)（ZLC-7500，Siemmens有限公司）獲得，該相機(jī)配備了低能量，在30%窗口高解析度并行孔準(zhǔn)直儀在140K電子伏相片峰。攝像頭圍繞橢圓軌道旋轉(zhuǎn) 180°，從患者胸部右前斜40°到左后斜40°，30名患者各有6°的增量。該數(shù)據(jù)收集在一個64×64陣列，像素尺寸為4.5 mm。運(yùn)用無需校正衰減和散射的巴特沃斯濾波器，使用濾波反投影圖像重建算法，重建橫切面圖像。通過斷層切片和替曲磷極性分布圖來重建短軸斷層掃描圖像。 每個極性圖心肌活動的峰值進(jìn)行歸一化，并與我們的正常限度相比：像素示蹤劑攝取<2.5SD低于平均正常價值被認(rèn)為是不正常的。

附表 兩組患者臨床和血管造影特點(diǎn)

附圖1 冠狀動脈阻塞期間示蹤劑注入后的99mTc替曲膦成像的極性圖。證實(shí)了(房室)隔前的灌注缺損。

附表2 尼可地爾組與生理鹽水組的血液動力作用

2.5 生成兩種類型極性圖（附圖1）。在圖表范圍內(nèi)，每個短軸切片的異常面積首先乘以一個校正空間畸變的因子，并且從頂點(diǎn)到基線心肌切片的量不同。然后修正后的異常面積相加來得到局部缺血的總范圍，表現(xiàn)為左心室表面積的百分比。在嚴(yán)重程度的圖中，如果該像素是上述正常的限度，每個像素的值被計(jì)算出來，它的值被指定為1。若低于限度，它收到一個分?jǐn)?shù)值，該值與低于正常限度的程度呈線性關(guān)系。嚴(yán)重程度的得分被計(jì)算為平均像素值，表示為異常面積乘以異常像素?cái)?shù)。因此，在球囊阻塞期間，嚴(yán)重程度評分具體地表示血流灌注不足的嚴(yán)重程度。在這項(xiàng)研究中，嚴(yán)重性得分被用于進(jìn)行膨脹過程中流向缺血區(qū)的量化。缺血性評估閃光的圖通過對患者的治療方案未知的研究者進(jìn)行。

附圖2 在尼可地爾預(yù)處理組或空白組中，ST段移位和心肌灌注損傷嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。無尼可地爾預(yù)處理組的回歸線較尼可地爾預(yù)處理組較陡。

3 統(tǒng)計(jì)分析

使用Statview 5.0版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用兩組連續(xù)值的比較進(jìn)行非配對t檢驗(yàn)分析，并表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）。由注射尼可地爾或生理鹽水導(dǎo)致的心跳速率的改變，血壓的變化，以及壓力速率，采用配對t檢驗(yàn)。卡方分析用來評估分類變量的分布，如風(fēng)險(xiǎn)因子和組內(nèi)的冠狀動脈段。SS和ΣST之間的相關(guān)性采用Pearson's相關(guān)分析進(jìn)行評價。多變量回歸模型用于測試尼可地爾預(yù)處理的意義，不依賴于SS（氧氣供應(yīng)到局部缺血損傷的指標(biāo)）和 產(chǎn)生的壓力率（如氧氣需求的指標(biāo)），通過應(yīng)用下面的公式計(jì)算得到：ΣST= a SS+ b產(chǎn)生的壓力率+ c尼可地爾+ d。在這個模型中，值1被加到?jīng)]有用尼可地爾預(yù)處理的情況下，0值被加到尼可地爾預(yù)處理的情況。p<0.05表示差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（未完待續(xù)）