質(zhì)子泵抑制劑對氯吡格雷抗血小板作用的影響

楊玉仙，鄧舜天

（1.重慶市大渡口區(qū)茄子溪街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，重慶400082；2.重慶市中醫(yī)院，重慶400011）

質(zhì)子泵抑制劑對氯吡格雷抗血小板作用的影響

楊玉仙1，鄧舜天2

（1.重慶市大渡口區(qū)茄子溪街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，重慶400082；2.重慶市中醫(yī)院，重慶400011）

目的探討以蘭索拉唑和雷貝拉唑為代表的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）對氯吡格雷抗血小板作用的影響。方法將67例急性冠脈綜合征（ACS）或行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者隨機分為蘭索拉唑組（33例）、雷貝拉唑組（34例），按標準治療方案，均給予氯吡格雷和阿司匹林，分別給予蘭索拉唑30mg/d、雷貝拉唑10mg/d，給藥14 d。以二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)血小板聚集，分別測定給予PPI前后最大血小板凝集率（MPA）。結(jié)果兩組患者平均MPA，PPI治療前無顯著性差異（P＞0.05），給予PPI14 d后則顯著增加（P＜0.05），而兩組之間并無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論蘭索拉唑與雷貝拉唑可在一定程度上干擾氯吡格雷的抗血小板作用，且干擾程度大致相當。關(guān)鍵詞：蘭索拉唑；雷貝拉唑；氯吡格雷；最大血小板凝集率

阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷已逐漸成為多種心血管疾病的標準治療方案［1］?？紤]到抗血小板藥物所固有的消化道不良反應(yīng)，通常在抗血小板治療的同時給予質(zhì)子泵抑制劑（PPI），以減少其胃腸道潰瘍出血的風(fēng)險［2］。氯吡格雷是一種前體藥，主要通過細胞色素P450酶（CYP2C19，CYP3A4）代謝形成有活性的代謝產(chǎn)物。而PPI也是通過細胞色素P450酶代謝［3］。故從理論上講，為降低抗血小板治療帶來的胃腸道出血風(fēng)險而常規(guī)給予PPI，可能會降低抗血小板藥物的效果。Gilard等［4］對氯吡格雷與奧美拉唑的相互作用進行了隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑能顯著降低氯吡格雷的抗血小板作用。但不同的PPI具有不同的藥代動力學(xué)特征，故PPI與氯吡格雷的相互作用也可能不盡相同。本研究中對比了蘭索拉唑和雷貝拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“遄饔玫挠绊?，供臨床用藥參考，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取醫(yī)院2013年至2014年收治的急性冠脈綜合征（ACS）或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者67例。納入標準：診斷符合《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》中ACS的診斷標準［5］；能于醫(yī)院門診定期隨訪；ACS患者接受氯吡格雷75 mg/d治療6 d以上，PCI患者術(shù)前氯吡格雷負荷劑量300 mg，所有患者均接受阿司匹林100～325 mg/d治療7 d以上。排除標準：近期使用或正在使用華法林、血小板糖蛋白抑制劑、溶栓藥物；鼻飼管插管；存在高出血風(fēng)險、活動性消化道潰瘍；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常值上限3倍；正在使用細胞色素P450酶系CYP2C19抑制劑（如PPI、草酸艾司西酞普蘭）、CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑（如紅霉素、酮康唑、利福平）；血小板計數(shù)小于100×109/L；血清肌酐大于1.5mg/dL；妊娠；未能規(guī)律隨訪、服藥劑量不明確；使用除阿司匹林、氯吡格雷以外的其他抗血小板、抗凝藥物。將符合上述條件的患者67例隨機分為蘭索拉唑組（L組）33例和雷貝拉唑組（R組）34例。兩組患者的年齡、性別、既往病史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2方法

PCI患者接受氯吡格雷300mg負荷劑量后24 h、ACS患者于接受氯吡格雷75 mg/d治療6 d后測定基線血小板功能。隨后，L組患者給予蘭索拉唑腸溶片（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20067606，規(guī)格為每片15mg）30mg，R組患者給予雷貝拉唑鈉腸溶片（商品名瑞波特，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20020330，規(guī)格為每片10mg）10mg，均每日1次，于餐前半小時給藥，給藥時間大于14 d。氯吡格雷、阿司匹林則于餐后1 h服用。

表1　兩組患者一般資料比較

1.3觀察指標與測定方法

觀察指標為血小板聚集率，分別于1.2項下各時間點檢測基線水平，并于給予PPI14d后再次測定。采用光學(xué)血小板聚集（OPA）法［6］。分別于指定時間取靜脈血6mL，加入3.2%的檸檬酸鈉，于3 h內(nèi)測定。取新鮮血樣，以1000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10min，提取富含血小板血漿（PRP），室溫保存；將剩余血樣以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，提取乏血小板血漿（PPP）；以PPP作為空白對照，以20μmol/L的二磷酸腺苷（ADP）為凝集誘導(dǎo)劑，進行血小板聚集試驗，采用PACKS-4型四通道血小板凝集儀（美國Helena公司）進行測定。以最大血小板聚集率（MPA）偏離基線水平的百分比評價血小板聚集狀況。氯吡格雷抵抗定義為：治療14 d后，ADP誘導(dǎo)MPA偏離基線水平的百分比大于50%，或者大于70%。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

2　結(jié)果

結(jié)果見表2和表3?？梢姡瑑山M患者的平均MPA治療前無顯著性差異（P=0.326），經(jīng)過14 d的PPI預(yù)防治療后均明顯增加，但兩組間的增幅無顯著性差異（P＞0.05）。經(jīng)過14 d的PPI預(yù)防治療，以MPA＞50%定義為氯吡格雷抵抗時，兩組氯吡格雷抵抗患者比例治療前后有顯著性差異（P＜0.05），以MPA＞70%定義為氯吡格雷抵抗時，兩組氯吡格雷抵抗患者比例雖有一定程度的增高，但無顯著性差異（P＞0.05）。

表2　兩組患者平均MPA比較（±s，%）

表2　兩組患者平均MPA比較（±s，%）

時間治療前治療后P L組（n=33）41.52±17.89 57.38±21.40＜0.05 R組（n=34）36.59±20.01 49.01±19.23＜0.05 P＞0.05（0.326）＞0.05

表3　兩組出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的患者情況比較［例（%）］

3　討論

氯吡格雷作為無藥理活性的前體藥物，在主要包括CYP3A4及CYP2C19等細胞色素P450酶系的作用下轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)，與血小板表面受體不可逆性結(jié)合，抑制纖維蛋白原與血小板，從而抑制血小板的聚集［7］。包括蘭索拉唑、雷貝拉唑在內(nèi)的PPI，均通過CYP2C19代謝，可能會與氯吡格雷競爭同一結(jié)合位點，影響氯吡格雷的活化［8］，從而導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板作用的減弱。本研究結(jié)果顯示，作為PPI，無論是蘭索拉唑還是雷貝拉唑，均會在一定程度上干擾氯吡格雷的抗血小板作用，這與Gilard等［4］的研究結(jié)果一致。

PPI對CYP2C19的抑制作用強度大小為：蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑，但雷貝拉唑的硫醚代謝產(chǎn)物對CYP2C19的抑制作用強大［9-10］。因此推測，雷貝拉唑與蘭索拉唑?qū)β冗粮窭谆罨挠绊懴喈?，且均能顯著影響氯吡格雷的抗血小板作用。同時，由于氯吡格雷的活化途徑除CYP2C19外，尚有CYP3A4等其他細胞色素P450酶，單一途徑抑制程度的不同，不足以導(dǎo)致對氯吡格雷活化影響的巨大差異。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的平均MPA在治療前和治療后均無顯著性差異，說明蘭索拉唑與雷貝拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“遄饔玫母蓴_程度大致相當。

綜上所述，考慮到氯吡格雷與PPI的半衰期相似，可考慮錯時服用2種藥物，減少相互競爭位點，從而最大程度地降低相互影響。此外，應(yīng)用包括H2受體抑制劑在內(nèi)的不與細胞色素P450酶相互作用的抑酸劑，也是替代方案之一。

［1］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.抗血小板治療中國專家共識［J］.中華心血管病雜志，2013，41（3）：183-192.

［2］孫沂，樊宏偉，張振玉.氯吡格雷對胃腸道的損害及其防治［J］.世界華人消化雜志，2009，17（18）：1 849-1 854.

［3］Brandt J，Close S，Iturria S，etal.Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect thepharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrelbutnotprasugrel［J］.JThromb Haemost，2007，5（12）：2 429-2 436.

［4］Gilard M，Arnaud B，Cornily JC，et al.Influence of omeprazole on the antiplateletaction ofclopidogrelassociatedwith aspirin［J］.JAm CollCardiol，2008，51（3）：256-260.

［5］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2012，40（5）：353-367.

［6］Yi X，Zhou Q，Lin J，etal.Platelet response to aspirin in chinese stroke patients is independent of genetic polymorphisms of COX-1 C50T and COX-2 G765C［J］.JAtheroscler Thromb，2013，20（1）：65-72.

［7］Kim KA，Park PW，Hong SJ，etal.The effectof CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel：a possible mechanism for clopidogrel resistance［J］.Clin Pharmacol Ther，2008，84（2）：236-242.

［8］蔣蔚茹，鐘良.氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑的相互作用［J］.上海醫(yī)藥，2013，35（21）：16-19.

［9］LiXQ，Andersson TB，Ahlstr?m M，etal.Comparison of inhibitory effectsof the proton pump-inhibiting drugsomeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprazole on human cytochrome P450 activities［J］. Drug Metab Dispos，2004，32（8）：821-827.

［10］Meyer UA.Metabolic interactions of the proton-pump inhibitors lansoprazole，omeprazole and pantoprazole with other drugs［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，1996（Suppl1）：S21-S25.

Im pact of Proton Pum p Inhibitor on Antip latelet Effect of Clopidogrel

Yang Yuxian1，Deng Shuntian2
（1.Qiezixi Street Community Health Service Center of Dadukou District，Chongqing，China 400082；2.Chongqing Municipal Hospital of Traditional
Chinese Medicine，Chongqing，China 400011）

Objective To investigate the influence of lansoprazole and rabeprazole as representative of proton pump inhibitor（PPI）on antiplatelet effect of clopidgrel.M ethods Totally 67 patients with acute coronary syndrome（ACS）or undergoing elective percutaneous coronary intervention（PCI）were enrolled and randomly divided into the lansoprazole group（n=33）and the rabeprazole group（n=34）. The two groups were given clopidogrel and aspirin according to the standard therapeutical regimen.Lansoprazole 30 mg/d and rabeprazole 10 mg/d were respectively given for 14 d.Adenosine 5-diphosphate（ADP）was used to induce platelet aggregation.The maximal platelet aggregation（MPA）rate before and after PPI treatment were measured in the two groups.Results The mean MPA rate before PPI treatment had no statistically significant difference between the two groups（P＞0.05），but after 14 d PPI treatment in both groups it was significantly increased（P＜0.05），while the difference between the two groups had no statistical significance（P＞0.05）. Conclusion Both lansoprazole and rabeprazole interfere in the antiplatelet effect of clopidogrel to some extent and the interference degree of the two is approximately the same.

lansoprazole；rabeprazole；clopidogrel；maximal platelet aggregation rate

R969.2；R973+.2；R975+.6

A

1006-4931（2015）16-0037-02

楊玉仙（1977-），女，四川閬中人，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，（電話）023-89125199（電子信箱）214103758@qq.com；鄧舜天（1977-），女，四川南充人，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向為心血管系統(tǒng)疾病的診治及進展，（電子信箱）793827183@qq.com。

2015-02-05）