立體定向放療聯(lián)合與不聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤效果的Meta分析

譚志彬 陳謙學(xué)

[摘要] 目的 對(duì)比分析全腦放療（WBRT）聯(lián)合立體定向放療（SRS）與單獨(dú)SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤效果。 方法 通過(guò)檢索Pubmed、Cochrane圖書(shū)館、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集SRS聯(lián)合與不聯(lián)合WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤的隨機(jī)臨床對(duì)照研究并由兩名評(píng)價(jià)者對(duì)療效及安全性有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及質(zhì)量評(píng)估，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 經(jīng)過(guò)系統(tǒng)篩選，最終納入5篇文獻(xiàn)，472例腦轉(zhuǎn)移瘤患者。盲法缺失影響納入研究的總體質(zhì)量。合并分析結(jié)果表明：與單獨(dú)SRS相比，WBRT聯(lián)合SRS在提高1年顱內(nèi)疾病無(wú)進(jìn)展生存方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 3.66，95%CI 1.80～7.45，P = 0.0003）。SRS聯(lián)合與不聯(lián)合WBRT對(duì)改善1年總體生存率（OR = 0.78，95%CI 0.24～2.52，P = 0.6700）及2年總體生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.12，95%CI 0.35～3.55，P = 0.8500）。生存分析表明，SRS聯(lián)合與不聯(lián)合WBRT對(duì)總體生存率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR = 1.17，95%CI 0.96～1.41，P = 0.1100）。 結(jié)論 WBRT聯(lián)合SRS用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤，可顯著降低腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)總體生存時(shí)間無(wú)顯著改善。

[關(guān)鍵詞] 腦轉(zhuǎn)移瘤；全腦放療；立體定向放療；Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R739.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）09（b）-0090-06

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008年全球約有1270萬(wàn)例癌癥患者，其中死亡760萬(wàn)例[1]。擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的常見(jiàn)原因。腫瘤可經(jīng)血流從原發(fā)部位（如肺、胃腸道）轉(zhuǎn)移至腦。隨著影像學(xué)如核磁共振和CT的發(fā)展，腦轉(zhuǎn)移瘤檢出率有所提高[2]。另外，相當(dāng)一部分患者經(jīng)尸體解剖后明確存在腦轉(zhuǎn)移瘤[3]。腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率近年呈高發(fā)趨勢(shì)，如何有效治療及控制腦轉(zhuǎn)移瘤成為目前研究的熱點(diǎn)。

發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，其體內(nèi)通常存在活動(dòng)性病灶。腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療包括手術(shù)切除，放療（全腦放療或立體定向放療）等手段。由于腦轉(zhuǎn)移瘤所處部位的特殊性，手術(shù)切除常會(huì)對(duì)腦重要區(qū)域造成影響，亦會(huì)引起局部出血及損失等風(fēng)險(xiǎn)。因此，放療在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。近年來(lái)，全腦放療與立體定向放療被廣泛應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療。全腦放療是腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，既可治療腦轉(zhuǎn)移瘤，也可防止其他潛在轉(zhuǎn)移。研究表明，未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，其中位生存時(shí)間僅為1個(gè)月，而經(jīng)全腦放療后可延長(zhǎng)5～6個(gè)月的中位生存時(shí)間[4-5]。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，立體定向放療同樣廣泛地應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，并取得較好治療效果。立體定向放療可僅對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行照射，從而避免了大腦其他部位接受射線(xiàn)照射。目前，已有研究報(bào)道全腦放療聯(lián)合立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的效果，但對(duì)其效果的評(píng)價(jià)不一。本文的目的在于通過(guò)搜集立體定向放療聯(lián)合全腦放療與立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效的隨機(jī)對(duì)照研究，通過(guò)循證醫(yī)學(xué)方法，評(píng)估其療效，為腦轉(zhuǎn)移瘤患者選擇放療方法提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）。②研究對(duì)象：存在腫瘤病史，經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)確認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移瘤患者，排除既往接受過(guò)腦部照射患者；③干預(yù)措施：立體定向放療聯(lián)合全腦放療[30 Gy/10 f或20 Gy/（4～5 f）]與單獨(dú)立體定向放療；④觀(guān)察指標(biāo)：首要指標(biāo)為1年病灶局部控制率和1年生存率、疾病無(wú)進(jìn)展生存率；次要指標(biāo)為放療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、神經(jīng)功能評(píng)分、生存質(zhì)量評(píng)分等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)腦部腫瘤患者；②既往接受過(guò)全腦放療或立體定向放療患者；③無(wú)法提供全文或有效數(shù)據(jù)；④納入研究的患者數(shù)較少。

1.3 檢索策略

英文檢索詞：brain metastases、cranial metastases、radiotherapy、radiosurgery、irradiation、stereotactic radiosurgery、stereotactic radiotherapy，檢索Pubmed、Embase、Cochrane library等電子數(shù)據(jù)庫(kù)。

中文檢索詞：腦轉(zhuǎn)移瘤、腦轉(zhuǎn)移、放療、照射、立體定位放療、立體定向放療手術(shù)，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。

所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索截至?xí)r間為2014年10月。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

所有經(jīng)電子數(shù)據(jù)庫(kù)篩選的文獻(xiàn)制成列表，記錄于文獻(xiàn)管理軟件。去除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余預(yù)選文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要由2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員進(jìn)行閱讀并篩選。將不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)剔除，將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述等文獻(xiàn)排除。由兩名評(píng)價(jià)員對(duì)篩選后的文獻(xiàn)進(jìn)一步進(jìn)行獨(dú)立篩選，如有分歧，由第3名評(píng)價(jià)員進(jìn)行調(diào)解。文獻(xiàn)排除原因主要有：全腦放療劑量差異性過(guò)大、患者人數(shù)少于20例、個(gè)案報(bào)道等。

確定納入文獻(xiàn)后，提取納入研究的基線(xiàn)資料如納入標(biāo)準(zhǔn)、人數(shù)、年齡、性別、原發(fā)腫瘤類(lèi)型、既往接受過(guò)何種治療等。納入研究的治療策略如放療劑量、放療時(shí)間、放療次序等同樣由評(píng)價(jià)者進(jìn)行收集。對(duì)于首要指標(biāo)，對(duì)各納入研究中的生存時(shí)間、疾病無(wú)進(jìn)展生存等的風(fēng)險(xiǎn)比及其相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)誤進(jìn)行提取，如文獻(xiàn)中無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)，則通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法設(shè)法進(jìn)行計(jì)算[6]。對(duì)于計(jì)數(shù)資料，對(duì)各研究中各組的參與例數(shù)及效應(yīng)例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對(duì)于連續(xù)性變量，通過(guò)統(tǒng)計(jì)各納入研究各組中最終測(cè)量值及其相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。如數(shù)據(jù)不全，通過(guò)聯(lián)系作者等方式盡量獲取有效數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

由于Meta分析結(jié)果受到偏倚風(fēng)險(xiǎn)的影響，由兩名評(píng)價(jià)員對(duì)所有納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量評(píng)估主要涉及以下方面：①是否存在分配偏倚；②是否存在測(cè)量偏倚；③是否存在報(bào)道偏倚；④是否存在發(fā)表偏倚；⑤是否存在其他偏倚。將評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行整合后輸入RevMan 5.3軟件整理成相應(yīng)圖表。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)于時(shí)間-效應(yīng)數(shù)據(jù)，采用合并HR進(jìn)行分析；對(duì)于技術(shù)資料，采用合并RR進(jìn)行分析；對(duì)于連續(xù)性資料，采用合并均值差進(jìn)行分析。對(duì)于納入研究之間的異質(zhì)性，計(jì)算I2數(shù)值，評(píng)估異質(zhì)性是否具有明顯差異。當(dāng)無(wú)明顯異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；當(dāng)存在明顯異質(zhì)性差異時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)數(shù)據(jù)充足時(shí)，按年齡、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、大小等因素進(jìn)行亞組分析。采用敏感性分析評(píng)估各納入研究對(duì)合并結(jié)果的影響。所有研究均采用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

經(jīng)過(guò)系統(tǒng)篩選，共搜集330篇與腦轉(zhuǎn)移瘤及放療有關(guān)的文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)第2次篩選，共有28篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文篩選。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步篩選，最終納入5篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7-12]。篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。所有患者均為首次進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移瘤放療，均包含全腦放療聯(lián)合立體定向放療組及單獨(dú)立體定向放療組。納入研究的一般資料見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)估

納入研究的質(zhì)量評(píng)估如圖2所示。所有納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究，所有研究均未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行具體描述；沒(méi)有研究報(bào)道盲法的應(yīng)用；5個(gè)研究對(duì)姑息性放療等治療措施、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)道；1個(gè)研究對(duì)失訪(fǎng)情況進(jìn)行了報(bào)道。

2.3 納入研究的合并Meta分析結(jié)果

2.3.1 總體生存率 共有4篇文獻(xiàn)對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨(dú)立體定向放療后的生存情況進(jìn)行了報(bào)道。共納入273例患者，經(jīng)分析，研究間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.003），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析數(shù)據(jù)表明兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.89，95%CI 0.55～1.44，P > 0.05）。表明與單獨(dú)立體定向放療組相比，聯(lián)合組并不能顯著改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的1年總生存率。見(jiàn)圖3。

共有2篇文獻(xiàn)對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨(dú)立體定向放療后的2年總體生存情況進(jìn)行了報(bào)道。共納入83例患者，經(jīng)分析，研究間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.640），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析數(shù)據(jù)表明：兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.12，95%CI 0.35～3.55，P =0.850）。表明與單獨(dú)立體定向放療組相比，聯(lián)合組并不能顯著改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的2年總生存率。見(jiàn)圖4。

隨后本研究繼續(xù)對(duì)立體定向放療聯(lián)合全腦放療與單獨(dú)立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的生存風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了Meta分析。共有3篇文章提供了相關(guān)數(shù)據(jù)。Meta分析結(jié)果表明：立體定向放療聯(lián)合與不聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者后，總體生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR = 1.17，95%CI 0.96～1.41，P = 0.110）。圖5。

2.3.2 1年腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率 3項(xiàng)研究對(duì)聯(lián)合組與立體定向放療單獨(dú)組治療腦轉(zhuǎn)移瘤的1年腫瘤局部控制率進(jìn)行了報(bào)道，共包含273例腦轉(zhuǎn)移瘤患者。經(jīng)異質(zhì)性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，I2值為7%（P = 0.3600），納入研究間無(wú)顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。如圖6所示，與單獨(dú)立體定向放療相比，聯(lián)合組顯著提高患者的1年腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率（OR = 3.66，95%CI 1.80～7.45，P = 0.0003）。

2.3.3 單發(fā)與多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤比較 僅有1篇臨床研究對(duì)單發(fā)及多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者使用全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨(dú)立體定向放療后的1年生存率進(jìn)行了報(bào)道。該研究報(bào)道單一轉(zhuǎn)移瘤患者經(jīng)過(guò)全腦放療聯(lián)合立體定向放療后可顯著提高1年生存率：聯(lián)合組中單發(fā)亞組1、2年生存率為71.4%、42.9%，中位生存時(shí)間分23.0個(gè)月，單獨(dú)立體定向放療組中單發(fā)亞組1、2年生存率分別為57.1%、28.6%，中位生存時(shí)間為16.0個(gè)月。

2.3.4 發(fā)表偏倚 將納入文獻(xiàn)制成漏斗圖，發(fā)現(xiàn)各研究分布于漏斗圖中心線(xiàn)兩側(cè)，對(duì)稱(chēng)排列，表明無(wú)明顯發(fā)表偏倚見(jiàn)圖7。

3 討論

20%～40%的腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤。腦轉(zhuǎn)移瘤的癥狀包括頭痛、局部肢體無(wú)力、精神紊亂、神經(jīng)功能障礙及麻木等，嚴(yán)重影響患者的健康和生命。如未經(jīng)治療，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位生存時(shí)間為1個(gè)月。因此，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療目的不僅包括緩解癥狀、改善生活治療，并在此基礎(chǔ)上改善患者的生存時(shí)間[13-16]。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療包括手術(shù)、放療、生物治療、激素治療等。其中，全腦放療是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要方法之一。經(jīng)全腦放療后的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可得到不同程度緩解，并有助于改善生活質(zhì)量，減輕患者痛苦，適當(dāng)延長(zhǎng)生存時(shí)間[17-18]。近年來(lái)，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，立體定向放療逐步應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，并展現(xiàn)出較好的局部控制率等療效。立體定向放療具有定位精準(zhǔn)、痛苦小、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。全腦放療聯(lián)合立體定向放療適用于哪些腦轉(zhuǎn)移瘤患者，是否能為患者提供更好的療效，目前仍有爭(zhēng)論。

本文通過(guò)系統(tǒng)檢索相關(guān)臨床研究，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移瘤患者應(yīng)用全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨(dú)立體定向放療后療效及安全性方面的差異，結(jié)果表明聯(lián)合組較單獨(dú)立體定向放療組可顯著提高患者的局部控制率，但在改善總體生存率及疾病無(wú)進(jìn)展生存率方面并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合組可顯著改善患者生活質(zhì)量、減輕患者癥狀，同時(shí)并不增加神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

一般情況下，本文所納入的臨床研究的目的是評(píng)估當(dāng)立體定向放療后局部控制率得到提高后，全腦放療是否仍有必要。單獨(dú)立體定向放療的臨床意義在于避免全腦放療所造成的潛在不良反應(yīng)，尤其是對(duì)認(rèn)知能力的影響。已有循證證據(jù)表明，在立體定向放療基礎(chǔ)上應(yīng)用全腦放療，可顯著提高遠(yuǎn)期腦部控制率（HR = 2.15，P < 0.0001）和局部腫瘤控制率（HR = 2.61，P < 0.0001）[19]。這一結(jié)果與本文的研究結(jié)果一致，表明盡管立體定向放療具有較為理想的局部控制率，但對(duì)腦部潛在微小轉(zhuǎn)移灶造成的影響較小，從而導(dǎo)致新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。而全腦放療可將此風(fēng)險(xiǎn)降低，從而有助于改善患者的長(zhǎng)期療效。這一結(jié)論已被臨床研究證實(shí)[20-22]，對(duì)肺癌患者進(jìn)行預(yù)防性的全腦放療，可使試驗(yàn)組中患者的腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率降低，而局部控制率較對(duì)照組一樣獲得顯著改善。盡管如此，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組并不能顯著提高總體生存率和疾病無(wú)進(jìn)展生存率。首先，納入研究的研究重點(diǎn)不在于總體生存時(shí)間及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，而側(cè)重于關(guān)注腫瘤局部控制率；其次，生存時(shí)間受到較多因素的影響，如原發(fā)腫瘤類(lèi)型、是否進(jìn)行系統(tǒng)化療及其他全身性治療、年齡、身體基礎(chǔ)情況等；第三，多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療目的在于減輕癥狀，提高生存質(zhì)量，而對(duì)該類(lèi)患者的隨訪(fǎng)力度不夠，隨訪(fǎng)時(shí)間統(tǒng)計(jì)方法不精細(xì)。這些因素均會(huì)對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響。