伊伐布雷定治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察

趙楠楠 徐郡玲 楊水祥

伊伐布雷定治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察

趙楠楠 徐郡玲 楊水祥

目的 觀察鹽酸伊伐布雷定對慢性穩(wěn)定型心絞痛（SAP）的療效及安全性。方法 前瞻性入選本院門診就診（2013年4月至2014年1月）的24例SAP患者，隨機、雙盲分為鹽酸伊伐布雷定組和阿替洛爾組，每組各12例。觀察治療前后兩組靜息及最大運動量時心率水平、心絞痛發(fā)作次數(shù)、運動耐量的變化。結(jié)果 ①鹽酸伊伐布雷定組的靜息心率治療前后分別為（75.4±2.5）次/min和（63.7±3.3）次/min（P＜0.05），最大運動量心率由治療前（122.8±4.6）次/min降低至（105.4±5.1）次/min（P＜0.05）；阿替洛爾組治療后的靜息心率由（74.8±3.6）次/min降低至（64.5±4.1）次/min（P＜0.05），最大運動量心率由（127.5±5.3）次/min 降低至（114.8±6.4）次/min（P＜0.05）。靜息心率兩組間比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），鹽酸伊伐布雷定降低最大運動量時心率優(yōu)于阿替洛爾組（P＜0.05）。②鹽酸伊伐布雷定組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)由（3.45±1.24）次/周減少至（1.87±1.31）次/周（P＜0.05），心絞痛持續(xù)時間由（7.55±3.88）min 縮短為（2.13±4.11）min（P＜0.05）；阿替洛爾組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)由（3.61±1.41）次/周減少至（2.11±1.53）次/周（P＜0.05），心絞痛持續(xù)時間由（8.01±3.24）min縮短為（2.75±3.37）min（P＜0.05）。兩組間比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。③運動耐量方面，鹽酸伊伐布雷定組服藥前為（368.65±122.32）s，服藥 12周后增加至（501.39±131.63）s（P＜0.05）；阿替洛爾組服藥前為（371.35±113.45）s，服藥 12周后增加至（467.49±142.54）s，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 伊伐布雷定同阿替洛爾一樣可顯著降低SAP患者心率、減少心絞痛發(fā)作，增加運動耐量，且具有良好的安全性及耐受性。

伊伐布雷定；阿替洛爾；慢性穩(wěn)定型心絞痛

隨著生活水平提高和人口結(jié)構(gòu)老齡化，穩(wěn)定型心絞痛（SAP）的發(fā)病率、患病率和病死率均顯著升高，給患者的生活質(zhì)量和生命安全帶來嚴(yán)重危害，是全球重大健康問題[1]。靜息心率增高被認為是心絞痛死亡的獨立危險因子，因此，減慢心率是治療SAP的重要途徑之一。2006年歐洲心臟病學(xué)會建議目標(biāo)靜息心率應(yīng)控制在50～60次/min[2]。伊伐布雷定（Ivabradine）是抗心絞痛的新藥，為首個選擇特異性心臟起搏電流抑制劑，用于治療對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的SAP。本研究通過觀察不同劑量伊伐布雷定和阿替洛爾對SAP患者運動耐量及心絞痛發(fā)作情況的影響，為未來臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機選取2013年4月至2014年1月我院門診就診的SAP患者，其中男性16例、女性8例，年齡50～75歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者清楚了解、自愿參加該項研究，并由其本人簽署知情同意書。②符合穩(wěn)定型勞力性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，心絞痛CCS分級為Ⅰ、Ⅱ級，病史3個月以上。③年齡18～75歲。④具有心絞痛癥狀，滿足下列條件中的一項或多項：心肌梗死3個月以上；冠脈介入6個月以上或冠脈搭橋術(shù)6個月以上；冠狀動脈造影顯示1條或1條以上主要冠狀動脈狹窄口徑≥50%；缺血性心電圖改變：心絞痛發(fā)作時，心電圖中R波占優(yōu)勢的導(dǎo)聯(lián)上自J點后0.08 s測得ST段呈水平或下斜壓低，與P-R段相比壓低≥1.0 mm，或ST段抬高≥1.0 mm。⑤超聲心動圖示左室射血分數(shù)≥50%。⑥運動平板試驗（ETT）陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①充血性心力衰竭NYHA分級Ⅲ或Ⅳ級。②已知左主干存在嚴(yán)重病變而未行有效治療者。③有臨床意義的瓣膜疾病、先天性心臟病、肺動脈高壓、慢性阻塞性疾病、腦卒中、夾層動脈瘤、肥厚性心肌病、急性心肌炎/心包炎。④靜息狀態(tài)下心率＜60次/min。非竇性心律，或合并存在心律失常者（Ⅱ°、Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯，房撲，房顫，病態(tài)竇房結(jié)綜合征）。⑤合并其他疾病如甲狀腺功能異常、支氣管哮喘、心理疾病等可能影響試驗的疾病。⑥合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病。⑦試驗前3個月內(nèi)接受胺碘酮治療，7 d內(nèi)接受β受體阻滯劑、非二氫吡啶類其他抗心律失常治療者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 基礎(chǔ)用藥：阿司匹林、他汀類降脂藥物、ACEI類藥物。采用隨機、雙盲、陽性藥物平行對照試驗，分為鹽酸伊伐布雷定組和阿替洛爾組。入組第1天均化驗血、尿常規(guī)，肝、腎功能，血糖，電解質(zhì)，測心電圖及血壓，隨機分別給予伊伐布雷定5.0 mg，bid或阿替洛爾12.5 mg，bid治療（藥物均由辰新藥業(yè)股份有限公司提供）。4周后隨訪行心電圖檢查，如果心率＞80次/min，則伊伐布雷定用量增加至 7.5 mg，bid或阿替洛爾 25.0 mg，bid，其他藥物持續(xù)原劑量。服藥12周后，兩組患者做運動平板試驗（ETT），測量血、尿常規(guī)，肝、腎功能，血糖，電解質(zhì)，測心電圖及血壓。兩組患者在年齡、性別、心絞痛分級、合并癥等方面比較未見統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

1.2.2 觀察指標(biāo) 靜息和最大運動量時心率下降最大值，每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間，ETT持續(xù)時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以±s表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對SAP心率的影響 鹽酸伊伐布雷定和阿替洛爾治療3個月SAP患者的靜息和最大運動量時心率均明顯降低。兩組靜息心率變化比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），但最大運動量時心率變化伊伐布雷定組優(yōu)于阿替洛爾組（P＜0.05）。見表1。

表 1 兩組心率比較（±s，次/分）

表 1 兩組心率比較（±s，次/分）

注：與阿替洛爾組比較，aP＜0.05

組別 治療前靜息心率治療3個月后靜息心率治療前最大運動量心率治療3個月后最大運動量時心率伊伐布雷定組 74.8±3.6 64.5±4.1 127.5±5.3 114.8±6.4a阿替洛爾組 75.4±2.5 63.7±3.3 122.8±4.6 105.4±5.1

2.2 對SAP患者心絞痛的影響 經(jīng)過3個月的治療，不管是阿替洛爾組還是鹽酸伊伐布雷定組，患者心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，心絞痛持續(xù)時間亦明顯縮短，但兩組比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者服藥前、后心絞痛發(fā)生情況比較（±s）

表2 兩組患者服藥前、后心絞痛發(fā)生情況比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05

心絞痛發(fā)作次數(shù)（次/周） 心絞痛持續(xù)時間（min）治療前 治療后 治療前 治療后伊伐布雷定組 3.45±1.24 1.87±1.31a7.55±3.88 2.13±4.11a阿替洛爾組 3.61±1.41 2.11±1.53a8.01±3.24 2.75±3.37a組別

2.3 對患者運動耐量的影響 用藥3個月后鹽酸伊伐布雷定組和阿替洛爾組患者的運動耐量均明顯提高，伊伐布雷定組提高更明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者服藥前、后ETT運動時間比較（±s，s）

表3 兩組患者服藥前、后ETT運動時間比較（±s，s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與阿替洛爾組比較，bP＜0.05

組別伊伐布雷定組 368.65±122.32 501.39±131.63ab阿替洛爾組 371.35±113.45 467.49±142.54a治療前 治療后

3 討論

伊伐布雷定作用于竇房結(jié)呈劑量依賴性的選擇特異性If電流，它能減緩竇房結(jié)細胞動作電位舒張期去極化曲線的斜率，能夠降低人的靜息及運動心率[3]。心率的降低可以減少心肌耗氧，延長心肌舒張時間，增加冠狀動脈血供，緩解心絞痛癥狀。伊伐布雷定的臨床應(yīng)用首先用于抗心絞痛，且多項臨床研究均肯定其治療SAP的療效。INITIATIVE研究[4]表明，伊伐布雷定在提高運動耐量和減少心絞痛發(fā)作方面不劣于阿替洛爾。Koster等[5]在一項包含4954例患者的臨床多中心對照研究中得出結(jié)論：鹽酸伊伐布雷定可減緩心率并能有效緩解心絞痛患者癥狀，患者耐受性良好。BEATTIFUL試驗[6]證明，優(yōu)化心絞痛患者的治療后伊伐布雷定在緩解胸痛方面仍獲得良好療效。即使對微血管心絞痛（microvascular angina pectoris，MVA）患者，Villanova等[7]已證實伊伐布雷定可改善MVA患者心絞痛癥狀和生活質(zhì)量，此作用獨立于其對冠脈微血管功能的直接影響。伊伐布雷定常見的不良反應(yīng)為心動過緩、室性期前收縮、頭痛、眩暈和視力模糊，與其劑量存在依賴性[8]。伊伐布雷定沒有β受體阻滯劑的房室傳導(dǎo)阻滯及引發(fā)哮喘等副作用，伊伐布雷定對血壓及矯正的QTc沒有明顯影響。因而有研究指出，當(dāng)患者應(yīng)用β受體阻滯劑有禁忌證或不能耐受，或難以使用使靜息心率有較大程度降低的劑量時，應(yīng)考慮加用伊伐布雷定[9]。

對于試驗中患者心絞痛的監(jiān)測是針對患者的日常活動誘發(fā)的心絞痛，所入選患者基本為中老年，平素運動量很少達到ETT 3級或4級運動量水平，故心絞痛發(fā)作無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。而鹽酸伊伐布雷定組患者運動耐量的改善考慮其對患者最大運動量時心率降低，心肌耗氧減少，故運動耐量增加。總之，本研究表明，伊伐布雷定通過對心率的明顯影響，同阿替洛爾一樣對改善SAP患者的臨床癥狀明顯有效，除減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)外，可提高運動耐量和改善生活質(zhì)量。且試驗中服用鹽酸伊伐布雷定的12例患者僅1例出現(xiàn)視物模糊，未因不良反應(yīng)退出，證明耐受性良好。

綜上所述，鹽酸伊伐布雷定通過減緩患者心率，減少心肌耗氧量，對治療冠心病心絞痛有一定的療效，臨床耐受性好，依從性好，不良反應(yīng)小。并且If抑制劑選擇性作用于竇房結(jié)，尤其適用于對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的哮喘或左室功能不全患者，因此，不僅對于SAP患者，在心力衰竭及心律失常的治療上亦有良好的應(yīng)用前景。

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The clinic effects of Ivabradine on the stable angina pectoris of coronary heart diseases

ZHAO Nan-nan＊，XU Jun-ling，YANG Shui-xiang.＊Department of Cardiology，the Capital Medical University Affiliated Beijing Shijitan Hospital，Beijing 100038，China

YANG Shui-xiang，E-mail：sxyang68@163.com

Objective To observe the clinic effect and safety of Ivabradine on the patients of chronic stable angina pectoris（SAP） compared with Atenolol.Methods Forward-looking selected 24 patients with SAP in outpatient service （April 2013 to January 2014），randomized，double-blind，divided into Ivabradine group and Atenolol group，each group included 12 cases.The resting and maximum exercise heart rate，attack frequency of angina pectoris，exercise tolerance changes were observed in two groups before and after treatment.Results ⑴The resting heart rate was decreased significantly from（75.4±2.5）times/min to（63.7±3.3）times/min（P＜0.05），and maximum exercise heart rate was from（122.8±4.6）times/min to（105.4±5.1）times/min（P＜0.05）before and after treatment in Ivabradine group，while in Atenolol group，the resting heart rate and maximum exercise heart rate were decreased from（74.8±3.6）times/min to（64.5±4.1）times/min（P＜0.05），and from（127.5±5.3）times/min to（114.8±6.4）times/min（P＜0.05）respectively.There was no statistically significant difference in resting heart rate between two groups（P＞0.05），while in Ivabradine group the maximum exercise heart rate change is better thanAtenolol group（P＜0.05）.⑵The angina attack times were reduced from （3.45±1.24）times per week to （1.87±1.31）times per week（P＜0.05），angina duration reduced from（7.55±3.88）min to（2.13±4.11）min（P＜0.05)in Ivabradine group before and after treatment，while in Atenolol group，the angina attack times were from （3.61±1.41）times per week to（2.11±1.53）times per week（P＜0.05），and angina duration were reduced（8.01±3.24）min to（2.75±3.37）min（P＜0.05）before and after treatment.There was no significant difference between two groups（P＞0.05）.⑶The exercise tolerance was increased from （368.65±122.32）s to （501.39±131.63）s in Ivabradine group before and after taking medicine（P＜0.05），while in Atenolol group was increased from （371.35±113.45）s to（467.49 ±142.54）s （P ＜0.05）.There was statistically significant difference between two groups （P ＜0.05）.Conclusion Ivabradine can significantly reduced patients′heart rate and angina attack time，increased exercise tolerance，and has good safety and tolerance.

Ivabradine；Atenolol；Chronic stable angina pectoris

100038 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院心內(nèi)科（趙楠楠、楊水祥）；

河北省滄州市肅寧縣人民醫(yī)院內(nèi)二科（徐郡玲）

楊水祥，E-mail：sxyang68@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．03．013

R541.4

A

1672-5301（2015）03-0241－04

2014-12-25）