胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)老年2型糖尿病足患者血糖波動(dòng)、氧化應(yīng)激損傷的影響

馬麗輝

糖尿病足是糖尿病患者常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之 一，由于自身局部神經(jīng)異常以及下肢微血管病變導(dǎo)致足部淺層或深層組織被破壞，臨床表現(xiàn)為足部潰

瘍且常伴有感染，若不及時(shí)控制，則有可能造成需要截肢的后果［1］。胰島素泵治療已經(jīng)普遍應(yīng)用在糖尿病危重患者的相關(guān)治療中并且取得了良好的臨床療效［2］，但在糖尿病合并足潰瘍患者中的應(yīng)用鮮有報(bào)道。本研究通過(guò)胰島素泵短期強(qiáng)化治療糖尿病合并足潰瘍患者，探討其對(duì)患者氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響以及評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用療效，為臨床防治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年6月—2014年6月我院收治的老年2型糖尿病(T2DM)足潰瘍80例，年齡60～82(65.9±5.7)歲;其中男48例，女32例;所有患者均為Wagner分級(jí)［3］Ⅰ～Ⅲ級(jí);潰瘍面積1～20(9.3±1.4)cm2;糖尿病足潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照人民衛(wèi)生出版社出版的第二版《內(nèi)分泌學(xué)》［4］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn):符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);沒(méi)有出現(xiàn)周?chē)懿∽兒椭車(chē)纳窠?jīng)病變，但足部已經(jīng)出現(xiàn)感染、潰爛、化膿等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn):肝腎功能不全、血液病、自身免疫系統(tǒng)疾病。將80例糖尿病合并足潰瘍患者隨機(jī)分為觀察組40例和對(duì)照組40例，觀察組男23例，女17例;對(duì)照組男25例，女15例。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并經(jīng)患者同意填寫(xiě)知情同意書(shū)。兩組年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病病程、潰瘍病程、潰瘍面積、糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖、胰島素抵抗指數(shù)、空腹胰島素水平等一般臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組老年2型糖尿病足潰瘍一般臨床資料比較(±s)

表1 兩組老年2型糖尿病足潰瘍一般臨床資料比較(±s)

注:對(duì)照組接受常規(guī)皮下注射胰島素治療，觀察組接受短期胰島素泵強(qiáng)化治療

組別 例 年齡(歲)體重(kg)BMI(kg/m2)糖尿病病程(年)潰瘍病程(d)潰瘍面積(cm2)觀察組 40 65.7 ±5.5 63.9 ±7.2 23.4 ±3.1 9.8 ±2.7 31.4 ±7.7 9.2 ±1.5對(duì)照組 40 66.6 ±6.3 65.1 ±9.3 23.9 ±2.8 9.6 ±3.1 30.9 ±10.2 9.4 ±1.8組別 例 糖化血紅蛋白(%)空腹血糖(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)胰島素抵抗指數(shù)空腹胰島素(mU/L)觀察組 40 10.8 ±3.3 10.3 ±2.1 17.8 ±3.1 4.7 ±1.7 22.5 ±4.5對(duì)照組 40 10.6 ±2.9 10.5 ±1.9 18.1 ±3.3 4.5 ±1.3 21.2 ±5.4

1.2 方法

1.2.1 治療方法:所有患者入院后均給予糖尿病飲食、潰瘍局部創(chuàng)面的常規(guī)消毒及換藥、抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療等。觀察組根據(jù)《中國(guó)胰島素泵治療指南(2010)》［5］，采用血糖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(美國(guó)美敦力公司生產(chǎn)的Minimed)監(jiān)測(cè)患者血糖72 h，然后給予胰島素泵的強(qiáng)化治療:用胰島素泵皮下輸注生物合成人胰島素(諾和靈R，諾和諾德中國(guó)制藥生產(chǎn))，強(qiáng)化治療10～14 d，讓患者的睡前血糖和FPG(空腹血糖)保持在 3.6 ～7.5 mmol/L，2 hPG(餐后2 h血糖)保持在＜8.0 mmol/L。每天采用血糖儀監(jiān)測(cè)睡前及三餐前后的血糖，按照血糖的水平及時(shí)調(diào)整胰島素的劑量。對(duì)照組接受常規(guī)皮下注射胰島素治療，在三餐前給予諾和靈R皮下注射、睡前給予諾和靈N(諾和諾德中國(guó)制藥生產(chǎn))皮下注射。兩組均根據(jù)患者的實(shí)際飲食情況、生理狀態(tài)，并依據(jù)血糖監(jiān)測(cè)的結(jié)果適時(shí)調(diào)整胰島素劑量。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法:應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖儀(美敦力公司研制)檢測(cè)兩組治療前后的72 h的血糖水平，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算相應(yīng)的血糖波動(dòng)參數(shù):血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)及最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE);記錄治療前及治療后1、2周的血漿丙二醛含量(MDA)、超氧化物歧化酶水平(SOD)、8-異前列腺素 F2α(8-iso-PGF2α)水平、潰瘍面積;MDA測(cè)定采用比色法(試劑由南京建成生物工程研究所提供)，SOD測(cè)定采用酶速率法(南京建成生物制品公司提供);8-iso-PGF2α采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定(試劑盒產(chǎn)自美國(guó)Cayman公司)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 記錄治療前及治療2周后患者潰瘍面積的變化情況。療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［6］為:①治愈:潰瘍面積縮小≥75%，愈合部分上皮化;②好轉(zhuǎn):患者潰瘍面積縮小50% ～75%;③無(wú)顯著變化:潰瘍面積減少≤50%;④惡化:潰瘍面積不減少反而有增大趨勢(shì)。愈合良好率=(治愈人數(shù)+好轉(zhuǎn)人數(shù))/本組治療的總?cè)藬?shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn);重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，相關(guān)性分析采用pearson線性相關(guān)分析，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖波動(dòng)相關(guān)參數(shù)的比較 與治療前比較，兩組SDBG、MAGE及LAGE均顯著下降(P＜0.05)，觀察組MAGE較對(duì)照組下降更為明顯(P ＜0.05);見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前及治療后1、2周氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)及潰瘍面積的比較 兩組治療1、2周氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)及潰瘍面積均比治療前顯著改善(P＜0.05)。觀察組治療1、2周后的 MDA、8-iso-PGF2α低于對(duì)照組(P＜0.05)，治療后1、2周后的SOD高于對(duì)照組(P＜0.05);潰瘍面積在治療后1、2周亦顯著小于對(duì)照組(P＜0.05);見(jiàn)表3。

表2 兩組老年2型糖尿病足潰瘍治療前后血糖波動(dòng)相關(guān)參數(shù)的比較(±s，mmol/L)

表2 兩組老年2型糖尿病足潰瘍治療前后血糖波動(dòng)相關(guān)參數(shù)的比較(±s，mmol/L)

注:SDBG:血糖標(biāo)準(zhǔn)差;MAGE:平均血糖波動(dòng)幅度;LAGE:最大血糖波動(dòng)幅度。對(duì)照組接受常規(guī)皮下注射胰島素治療，觀察組接受短期胰島素泵強(qiáng)化治療。與治療前比較，aP＜0.05;與對(duì)照組比較，cP＜0.05

組別 例SDBG MAGE LAGE觀察組40治療前 4.07 ±0.37 4.15 ±0.97 4.86 ±1.23治療后 2.23 ±0.32a 2.15 ±0.72ac3.08 ±0.87a對(duì)照組 40治療前 4.12 ±0.22 4.09 ±1.13 4.91 ±1.14治療后 2.10 ±0.24a 3.24 ±1.02a 3.15 ±0.79a

表3 兩組老年2型糖尿病足潰瘍治療前后氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)及潰瘍面積的比較(±s)

表3 兩組老年2型糖尿病足潰瘍治療前后氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)及潰瘍面積的比較(±s)

注:MDA:丙二醛;SOD:超氧化物歧化酶水平;8-iso-PGF2α:8-異前列腺素F2α水平。對(duì)照組接受常規(guī)皮下注射胰島素治療，觀察組接受短期胰島素泵強(qiáng)化治療。與治療前比較，aP＜0.05;與對(duì)照組比較，cP＜0.05

組別 例MDA(μmol/L)SOD(U/L)8-iso-PGF2α(pg/ml)潰瘍面積(cm2)觀察組40治療前 4.87 ±0.57 45.82 ±5.12 158.83 ±26.35 9.2 ±1.5治療后 1 周 4.18 ±0.46ac 56.24 ±5.45ac 131.18 ±21.30ac 7.9 ±1.2ac治療后 2 周 3.34 ±0.35ac 59.55 ±6.03ac 112.29 ±18.82ac 5.7 ±0.7ac對(duì)照組 40治療前 4.84 ±0.52 46.12 ±4.85 160.9 ±24.26 9.4 ±1.8治療后 1 周 4.53 ±0.48a 51.80 ±5.33a 143.07 ±20.18a 8.6 ±1.4a治療后 2 周 3.89 ±0.39a 54.14 ±5.64a 126.73 ±19.53a 6.5 ±0.9a

2.3 兩組患者治療2周后療效的比較 治療2周后，觀察組治療后潰瘍愈合良好率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.261，P=0.041)。見(jiàn)表4。

表4 兩組老年2型糖尿病足潰瘍治療2周后療效的比較(例)

2.4 血糖波動(dòng)、氧化應(yīng)激及潰瘍面積的pearson線性相關(guān)分析 治療前 MAGE與 MDA、8-iso-PGF2α呈正相關(guān)(r=0.762，P=0.000;r=0.578，P=0.000)，而與 SOD 呈負(fù)相關(guān)(r= －0.664，P=0.000);治療后MAGE與MDA、8-iso-PGF2α呈正相關(guān)(r=0.356，P=0.000;r=0.312，P=0.002)，而與SOD呈負(fù)相關(guān)(r= －0.297，P=0.000)。治療前MDA、8-iso-PGF2α與潰瘍面積呈正相關(guān)(r=0.489，P=0.000;r=0.762，P=0.000);而 SOD 與潰瘍面積呈負(fù)相關(guān)(r= －0.517，P=0.000);治療后 MDA、8-iso-PGF2α與潰瘍面積呈正相關(guān)(r=0.376，P=0.000;r=0.469，P=0.000);而 SOD 與潰瘍面積呈負(fù)相關(guān)(r= －0.352，P=0.000)。此外，治療前后的MAGE與潰瘍面積亦呈正相關(guān)(r=0.629，P=0.000;r=0.482，P=0.000)。

3 討論

2型糖尿病患者足潰瘍致殘率較高，Zgonis等［7］報(bào)道此類(lèi)患者發(fā)生截肢的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的30倍。此類(lèi)患者由于自身血糖控制較差，血糖波動(dòng)大，常常處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，氧化應(yīng)激不僅與糖尿病發(fā)病的病理生理過(guò)程密切相關(guān)，其導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷還影響器官及組織細(xì)胞的修復(fù)及愈合。葛奎等［8］在糖尿病大鼠模型的燙傷創(chuàng)面愈合研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激中產(chǎn)生的氧自由基不僅阻礙創(chuàng)面愈合，還能夠加重組織創(chuàng)面的感染，與對(duì)照組比較，處于明顯氧化應(yīng)激狀態(tài)下的實(shí)驗(yàn)組燙傷創(chuàng)面的愈合明顯延遲;廖炎與樂(lè)園［9］在探討氧化應(yīng)激與器官損傷的關(guān)系時(shí)指出，氧化應(yīng)激中產(chǎn)生的活性氧(ROS)能夠活化各種轉(zhuǎn)錄因子如核因子(NF)-κB，從而調(diào)節(jié)各種前炎癥基因的表達(dá)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)參與組織損傷。簡(jiǎn)茂強(qiáng)等［10］報(bào)道顯示氧化應(yīng)激狀態(tài)能夠降低皮膚的通透性及防御能力，表皮下微循環(huán)功能亦有顯著下降，增加了遭受外界侵害的風(fēng)險(xiǎn)。

近些年的多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，2型糖尿病患者中氧化應(yīng)激的產(chǎn)生與機(jī)體血糖波動(dòng)密切相關(guān)［11-15］，且血糖波動(dòng)可能作為一個(gè)始動(dòng)因素，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生，加重微循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響［16-17］，且目前的研究已經(jīng)將血糖波動(dòng)作為2型糖尿病患者治療不佳及相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且這種預(yù)測(cè)價(jià)值是獨(dú)立于HbA1c、餐后血糖及 FPG 的［18-19］。Zsuga 等［20］報(bào)道了糖尿病合并缺血性腦中風(fēng)患者血糖波動(dòng)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激損傷，使患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良，給患者長(zhǎng)期預(yù)后帶來(lái)不利影響。目前，MDA被認(rèn)為是一種靈敏反映脂質(zhì)過(guò)氧化損傷及體內(nèi)活性氧濃度的生化指標(biāo)，是脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程的最終產(chǎn)物，它能夠使脂質(zhì)、核酸及各種蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，引起細(xì)胞突變死亡［21］;SOD則被認(rèn)為是一類(lèi)抗氧化應(yīng)激損傷的酶促防御系統(tǒng)，是抗氧化損害的主要防御力量，其活性高低可以反映機(jī)體細(xì)胞組織抗氧化損傷的效應(yīng)。8-iso-PGF2α是一種反映氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)“金標(biāo)準(zhǔn)”，其主要來(lái)源于機(jī)體過(guò)多的氧自由基攻擊細(xì)胞膜中花生四烯酸后裂解生成的特異活性物質(zhì)，8-iso-PGF2α在組織及體液中含量穩(wěn)定，不受藥物及食物的干擾，是評(píng)估機(jī)體氧化應(yīng)激損傷的理想指標(biāo)［22］。在血糖波動(dòng)的參數(shù)中，MAGE是以血糖波動(dòng)的峰值至波動(dòng)谷值的方向來(lái)計(jì)算其波動(dòng)的幅度，是所有血糖波動(dòng)幅度的平均值，可以不依賴血糖的整體水平而真正反映患者血糖波動(dòng)的程度，因此，MAGE被認(rèn)為是患者血糖波動(dòng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”［23］。

胰島素泵在臨床又被稱為“人工胰”，CSII可以模擬自身胰島素的生理分泌功能，能夠持續(xù)的對(duì)胰島素進(jìn)行基礎(chǔ)分泌以及餐后的脈沖式釋放，在整個(gè)胰島素釋放的程序中，可完全貼近人體生理過(guò)程［24］，該泵可減輕患者的血糖波動(dòng)，從而降低或者減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)，此外還能適當(dāng)改善患者的胰島素抵抗，有效的控制血糖水平，在降低足潰瘍患者高滲狀態(tài)以及抑制細(xì)菌繁殖方面具有重要意義。何晏清等［25］報(bào)道顯示初診2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素泵短期強(qiáng)化治療不僅能使血糖平穩(wěn)下降，改善胰島β細(xì)胞功能，還能夠抑制作為反映氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)的8-iso-PGF2α的產(chǎn)生，該因子能夠誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中的DNA合成增加，引起血管平滑肌增生造成管腔狹窄，最終引起微循環(huán)供血不足，周?chē)M織細(xì)胞缺血缺氧。張曉軍和裴先鋒［26］亦報(bào)道胰島素泵短期強(qiáng)化治療能夠顯著改善糖尿病患者血糖的各種指標(biāo)，顯著提高血漿SOD水平從而提升了抗氧化損傷的防御能力。本研究顯示，與治療前比較，兩組患者SDBG、MAGE及LAGE均顯著下降，觀察組MAGE較對(duì)照組下降更為明顯;觀察組治療1、2周后的MDA、8-iso-PGF2α低于對(duì)照組，治療1、2周后的SOD高于對(duì)照組;潰瘍面積在治療1、2周后亦顯著小于對(duì)照組;這些均提示胰島素泵短期強(qiáng)化治療能夠顯著控制老年T2DM合并足潰瘍患者的血糖波動(dòng)、抑制或緩解患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而加速了患者潰瘍面的愈合。

本研究中pearson線性分析顯示患者治療前后的MAGE與MDA、8-iso-PGF2α及潰瘍面積呈正相關(guān)，而與 SOD呈負(fù)相關(guān);治療前后的 MDA、8-iso-PGF2α與潰瘍面積呈正相關(guān);而SOD與潰瘍面積呈負(fù)相關(guān)，這些均提示2型糖尿病足潰瘍患者潰瘍愈合與血糖波動(dòng)及氧化應(yīng)激密切相關(guān)，推測(cè)患者存在一種“血糖波動(dòng)－氧化應(yīng)激－潰瘍愈合”作用鏈，鏈的上游因素(血糖波動(dòng)及氧化應(yīng)激)直接影響了潰瘍愈合，而在這些環(huán)節(jié)中，血糖波動(dòng)引起的氧化應(yīng)激至關(guān)重要。血糖波動(dòng)引起氧化應(yīng)激的失衡的機(jī)制尚不明確，可能的原因是:①血糖波動(dòng)異?？梢鹨葝u素抵抗程度增加，而胰島素抵抗能夠使患者處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而誘發(fā)患者出現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)［23，27-29］;②血糖波動(dòng)異?？杉せ畹鞍准っ?C，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞DNA的氧化損傷及細(xì)胞凋亡，同時(shí)激活鈣調(diào)節(jié)通道誘發(fā)大量氧自由基生成［21-23］;③血糖異常波動(dòng)可使氨基己糖通路、多元醇通路激活、并通過(guò)使蛋白激酶C活化以及終末糖基化產(chǎn)物途徑誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激出現(xiàn)［30-31］。

綜上所述，老年T2DM合并足潰瘍的愈合可能受到血糖波動(dòng)及氧化應(yīng)激損傷的不利影響，胰島素泵短期強(qiáng)化治療能夠較好的控制老年T2DM合并足潰瘍患者的血糖波動(dòng)、減輕患者氧化應(yīng)激程度進(jìn)而促進(jìn)患者潰瘍的預(yù)后。

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