普拉洛芬滴眼液治療干眼癥效果分析

王 莉，王安之

干燥性角結(jié)膜炎俗稱干眼癥，近年來(lái)隨著生活水平的提高和網(wǎng)絡(luò)視頻技術(shù)發(fā)展，人們的用眼負(fù)擔(dān)普遍增加，干眼癥發(fā)病率日益增加，逐漸成為人群中的常見(jiàn)病。干眼癥是由自身免疫疾病、淚液過(guò)度蒸發(fā)、激光手術(shù)術(shù)后、病毒感染、年齡增長(zhǎng)、長(zhǎng)期佩戴角膜接觸鏡、體內(nèi)激素變化等多種原因形成的以眼部不適為主要伴隨癥狀的淚液和眼球疾?。?-4］。干眼癥患者臨床癥狀常表現(xiàn)為畏光、眼部異物感、眼表炎癥、視力障礙等，這是因?yàn)榛颊邷I液反應(yīng)異常［6］(主要為淚液質(zhì)、量、動(dòng)力學(xué)異常)，進(jìn)而造成眼表組織病變、淚膜不穩(wěn)定，病程進(jìn)展遷延甚至發(fā)展為進(jìn)展性角膜混濁、失明。干眼癥病因復(fù)雜，臨床上干眼癥傳統(tǒng)治療方法為人工替代、以栓塞淚小點(diǎn)進(jìn)而降低淚液排出量的局部治療［4-7］。

人工淚液作為干眼癥局部治療的主要藥物，僅在使用中能暫時(shí)緩解癥狀，停藥后易復(fù)發(fā)，不能從根本上治療干眼癥。傳統(tǒng)的眼部抗炎藥物主要為糖皮質(zhì)激素，但因其副作用較大，故而逐漸被其他抗炎藥物替代［9］。近年作為臨床眼科非甾體類抗炎藥的代表藥物——普拉洛芬正逐漸因其抗炎、抗過(guò)敏等優(yōu)勢(shì)［8］，廣受干眼癥患者和臨床眼科醫(yī)師的青睞，是當(dāng)前干眼癥治療藥物的研究熱點(diǎn)之一。為觀察普拉洛芬對(duì)干眼癥的療效及影響，就我院80例干眼癥患者的治療進(jìn)行相關(guān)研究，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料及方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18周歲以上;淚液基礎(chǔ)分泌實(shí)驗(yàn)［6］:Schimer I每5 min低于 5 mm;角膜熒光素染色評(píng)分至少1分;淚膜破裂時(shí)間低于10 s;知情且愿意配合本次研究，簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):拒絕配合治療者;有影響角膜功能的眼部外傷、合并嚴(yán)重的全身疾病，如干燥綜合征、糖尿病;于研究前7 d內(nèi)使用過(guò)非類固醇抗炎藥、秋水仙素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等;需長(zhǎng)期服用其他藥物。

1.2 研究對(duì)象 根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)選取2011年2月—2013年12月，我院收治確診為干眼癥的患者80例，年齡19～79(35.3±2.8)歲，男 38 例，女42 例。所有患者均有不同程度的眼疲勞、視物模糊、眼干澀酸脹、畏光、異物感、燒灼感等主觀癥狀。無(wú)相關(guān)病史33例，有長(zhǎng)期處于空調(diào)房、使用電腦、使用角膜接觸鏡等病史47例。根據(jù)患者隨機(jī)抽簽單雙號(hào)分為觀察組40例，男17例，女23例，年齡(36.2±0.9)歲。對(duì)照組40例，男21例，女19例，年齡(35.1±1.8)歲。組間比較兩組年齡、性別、病史、癥狀及相關(guān)功能檢查等差異不顯著(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 研究方法 對(duì)照組給予人工淚液治療(貝復(fù)舒，珠海億勝生物制藥有限公司生產(chǎn))，1滴/次，4/d;觀察組給予普拉洛芬滴眼液(又名普南撲靈，日本千壽制藥株式會(huì)社福崎工廠)1滴/次，4/d。2周/療程，持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.4 觀察方法及指標(biāo) 治療第1、2、3、4周，對(duì)患者患眼的實(shí)驗(yàn)室檢查、問(wèn)卷調(diào)查評(píng)分，綜合計(jì)分，觀察患者癥狀及檢查結(jié)果變化。

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查及指標(biāo):①Schirmer I試驗(yàn)為在受檢者患眼下瞼結(jié)膜囊外側(cè)1/3處放置一端折疊的試紙條，待試驗(yàn)眼自然閉合5 min后取出試紙，測(cè)量折疊處的濕潤(rùn)長(zhǎng)度。濕潤(rùn)長(zhǎng)度≤5 mm，為干眼［6-7］。②淚膜破裂時(shí)間測(cè)定為囑受檢者待試驗(yàn)眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入2%熒光素1滴后閉目數(shù)秒，主動(dòng)啟目保持睜眼狀態(tài)，平視正前方，使用秒表，以3 mm鈷藍(lán)色光線掃視試驗(yàn)眼角膜以測(cè)淚膜破裂時(shí)間［9-11］。重復(fù)測(cè)量3次后取均值。時(shí)間＜5 s為干眼。熒光素染色評(píng)分為熒光素試紙觸及患者向上看時(shí)患眼下瞼結(jié)膜囊，以裂隙燈鈷藍(lán)光線檢查受檢者患眼眼球表面分布熒光素后的角膜著色情況［8］。熒光素染色評(píng)分0分，角膜上皮無(wú)著色;1分，著色區(qū)域＜1/3角膜面積;2分，著色區(qū)域＜1/2角膜面積;3分，著色區(qū)域＞1/2角膜面積。評(píng)分≥1為干眼。

1.4.2 干眼癥問(wèn)卷調(diào)查(SEEQ)及其評(píng)分:以問(wèn)卷形式對(duì)照患者癥狀(晨起睜眼困難似粘連、燒灼感、眼干澀、睫毛碎屑、酸脹感、眼發(fā)紅等)嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間進(jìn)行調(diào)查、計(jì)分［10］。無(wú)為0分，很少1分，有時(shí)2分，經(jīng)常3分，持續(xù)4分。個(gè)體癥狀呈持續(xù)、頻繁或加重的癥狀≥1，為干眼。

1.5 療效判斷［9-11］根據(jù)患者淚液量:①無(wú)效，試紙濕潤(rùn)長(zhǎng)度前后無(wú)變化;②好轉(zhuǎn)，試紙濕潤(rùn)長(zhǎng)度增加1～3 mm;③顯效，試紙濕潤(rùn)長(zhǎng)度增加3～10 mm，④治愈，試紙濕潤(rùn)長(zhǎng)度增加≥10 mm。治療有效率=［(好轉(zhuǎn)+顯效+治愈)÷患者例數(shù)］×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析;檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組觀察指標(biāo)的比較 兩組Schirmer I試驗(yàn)結(jié)果、淚液破裂時(shí)間呈上升趨勢(shì)，見(jiàn)圖1、2;熒光染色實(shí)驗(yàn)評(píng)分、問(wèn)卷調(diào)查分?jǐn)?shù)整體呈下降趨勢(shì)，見(jiàn)圖3、4。兩組治療 3、4周后與本組治療前比較，Schirmer I試驗(yàn)結(jié)果、淚液破裂時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P＜0.05)，熒光染色實(shí)驗(yàn)評(píng)分、問(wèn)卷調(diào)查分?jǐn)?shù)顯著降低(P＜0.05)，見(jiàn)表1。兩組Schirmer I試驗(yàn)結(jié)果組間差異不顯著(t=2.513，P=0.648)。治療 2、3、4 周觀察組患者淚膜破裂時(shí)間整體顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(t=－3.553，P=0.017)，熒光素染色實(shí)驗(yàn)評(píng)分、干眼癥狀問(wèn)卷結(jié)果均顯著低于對(duì)照組(t=2.360，P=0.043、t= －0.422，P=0.008)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組有效率的比較 治療期間，兩組患者治療總有效率呈上升趨勢(shì);治療第4周，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組總有效率(χ2=3.529，P=0.048)，見(jiàn)表2。

2.3 不良事件 治療期間，出現(xiàn)輕度眼癢、刺激等不適感患者，觀察組11例，對(duì)照組16例，組間比較無(wú)顯著差異(χ2=3.974，P=0.057)。停藥后患者不適癥狀緩解。

3 討論

干眼癥主要是多種因素引起淚液反應(yīng)異常進(jìn)而造成眼表組織病變、淚膜不穩(wěn)定的淚液和眼球疾病。患者長(zhǎng)期淚液分泌量過(guò)少或蒸發(fā)過(guò)多、排出系統(tǒng)功能異常［5］，機(jī)體淚液體積下降且滲透壓逐漸升高，淚液生理環(huán)境變化［3］，促分裂原活化蛋白激酶在長(zhǎng)期的淚液異常分泌環(huán)境中，受到高滲透性的淚膜刺激進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)干眼癥患者淚液、結(jié)膜上皮細(xì)胞有刺激作用的核轉(zhuǎn)錄因子、以蛋白磷酸化為主的級(jí)聯(lián)反應(yīng)［8］及其他激酶，這些異常分泌物質(zhì)最終導(dǎo)致致炎因子、炎性趨化因子的產(chǎn)生，而出現(xiàn)畏光、結(jié)膜充血、干燥感、燒灼等淚液和眼球疾病。此外，汪蕾等［4］研究表示，除與淚腺疾病有關(guān)，干眼癥還可能與激素水平、自身免疫疾病相關(guān)，但最主要致病因素為炎癥;倪書(shū)欽［14］認(rèn)為干眼癥發(fā)病的炎癥反應(yīng)為非感染性免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)，且其癥狀嚴(yán)重程度與炎癥程度呈正相關(guān)性。

圖1 不同藥物對(duì)兩組干眼癥Schirmer I試驗(yàn)結(jié)果的影響

圖2 不同藥物對(duì)兩組干眼癥患者淚膜破裂時(shí)間的影響

圖3 不同藥物對(duì)兩組干眼癥患者問(wèn)卷結(jié)果的影響

圖4 不同藥物對(duì)兩組干眼癥熒光素染色評(píng)分的影響

表1 兩組干眼癥治療期間觀察指標(biāo)變化情況(±s)

表1 兩組干眼癥治療期間觀察指標(biāo)變化情況(±s)

注:對(duì)照組患者給予人工淚液治療，觀察組給予普拉洛芬滴眼液;與本組治療前比較，aP＜0.05;與對(duì)照組同時(shí)間比較，cP＜0.05

組別 時(shí)間 Schirmer I試驗(yàn)(mm)淚膜破裂時(shí)間(s)問(wèn)卷分?jǐn)?shù)(分)熒光素染色(分)對(duì)照組(n=40) 治療前3.61 ±1.44 8.86 ±1.54 3.26 ±0.48 1.86 ±0.60 1 周 3.97 ±1.87 9.15 ±1.28 3.02 ±0.25 1.81 ±0.36 2 周 4.53 ±2.46 9.86 ±2.15 2.77 ±0.51 1.70 ±0.56 3 周 5.26 ±2.33a 10.53 ±2.47a 1.99 ±0.66a 1.52 ±0.22a 4 周 6.42 ±1.13a 11.09 ±1.85a 0.98 ±0.37a 0.98 ±0.50a觀察組(n=40) 治療前 3.42±1.26 8.74±1.85 3.28±0.16 1.90±0.78 1 周 4.02 ±1.64 9.66 ±1.98 2.81 ±0.46 1.76 ±0.33 2 周 4.43 ±2.10 10.45 ±2.36c 1.98 ±0.60c 1.60 ±0.55c 3 周 5.34 ±2.17a 11.44 ±2.01ac 0.97 ±0.34ac 1.27 ±0.20ac 4 周 6.36 ±1.45a 12.26 ±1.32ac 0.41 ±0.11ac 0.76 ±0.30ac

表2 治療期間兩組干眼癥的有效率比較［例(%)］

普拉洛芬屬于含有三環(huán)結(jié)構(gòu)的丙酸類非甾體抗炎藥［13］，在用藥后 30 min內(nèi)，結(jié)膜、角膜中分布濃度最高［7］。在患者眼部受到三叉神經(jīng)刺激、眼部手術(shù)、激光照射，造成眼角膜上皮脫落的情況下［10-14］，眼組織不僅會(huì)合成前列腺素，還因細(xì)胞膜紊亂而造成磷脂酶A2活化，而使細(xì)胞膜磷脂中的花生四烯酸釋放。有研究證明，即使(極微量 ng級(jí)，ng=10－9g量)前列腺素也可引起眼部顯著的炎癥反應(yīng)，是目前所知的天然物質(zhì)中致眼部炎癥能力最強(qiáng)的物質(zhì)［12］。前列腺素可造成機(jī)體血 －房水屏障受損［12-14］，形成眼組織炎癥，還能促使局部炎癥組織形成新生血管;此外，不僅增加干眼癥患者痛覺(jué)感受器對(duì)致痛物質(zhì)(如緩激肽［12］)的敏感性，還會(huì)降低眼部皮膚對(duì)組胺引起的瘙癢感覺(jué)閾值，進(jìn)而增加患者瘙癢不適。而創(chuàng)傷刺激或長(zhǎng)期的淚液動(dòng)力不足，細(xì)胞膜紊亂，花生四烯酸在環(huán)氧酶［12-14］催化下，能形成 PGG2、PGH2(環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物［12］)，在異構(gòu)酶進(jìn)一步的作用下可轉(zhuǎn)化合成 PGI2(前列環(huán)素［12］)、PGD2、PGE2、PGF2(前列腺素［14］)、TXA2(血栓素A2［12］)。普拉洛芬正能針對(duì)眼部前列腺素合成關(guān)鍵步驟中的環(huán)氧酶進(jìn)行有效抑制，阻斷合成二十碳四烯酸衍生物、抑制前列腺素的合成、釋放［7-13］，通過(guò)進(jìn)一步降低緩激肽的形成、抑制體內(nèi)白細(xì)胞聚集，進(jìn)而達(dá)到抑制血小板聚集、消除局部炎癥介質(zhì)、緩解瘙癢、鎮(zhèn)痛、改善眼部微循環(huán)的作用［14-19］。有研究表明［20］，普拉洛芬在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)急性結(jié)膜水腫、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性結(jié)膜炎有顯著的抗炎作用。

本次研究中兩組患者治療后Schirmer I試驗(yàn)結(jié)果、淚液破裂時(shí)間均顯著長(zhǎng)于本組治療前;熒光染色實(shí)驗(yàn)評(píng)分、問(wèn)卷調(diào)查分?jǐn)?shù)治療后顯著低于治療前。可見(jiàn)人工淚液、普拉洛芬對(duì)改善干眼癥患者淚膜穩(wěn)定性有一定作用。兩組患者治療總有效率呈上升趨勢(shì);治療4周觀察組有效率顯著高于對(duì)照組;觀察組淚膜破裂時(shí)間整體顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，熒光素染色實(shí)驗(yàn)評(píng)分與干眼癥狀問(wèn)卷結(jié)果均顯著低于對(duì)照組，可以得出非甾體抗炎藥普拉洛芬能顯著改善干眼癥眼部不適癥狀、角膜損傷、淚膜穩(wěn)定性，且比人工淚液臨床療效更顯著。有研究表明，人工淚液對(duì)角膜上皮細(xì)胞的增殖、移行有一定的刺激作用，能加速角膜上皮的再生，一定程度上緩解、延緩角膜上皮再脫落損傷［12-13，21］。研究中給予對(duì)照組患者人工淚液局部治療，外源性補(bǔ)充淚液，患者干眼癥狀問(wèn)卷調(diào)查評(píng)分總體呈下降趨勢(shì)，治療2個(gè)療程后，患者仍有局部不適癥狀?？梢?jiàn)人工淚液對(duì)癥狀有所緩解但有一定的局限性。我們認(rèn)為這可能因?yàn)槿斯I液這一局部治療手段不能從根本上解決干眼癥病因;普拉洛芬是針對(duì)干眼癥病因發(fā)揮療效［21］。在研究期間，兩組均出現(xiàn)輕度眼癢、刺激等不適感患者(組間比較無(wú)顯著差異)，停藥后患者不適癥狀緩解?？梢?jiàn)普拉洛芬臨床用藥安全性好，其不良反應(yīng)輕微，耐受性較好，與朱磊［7］、趙江月［8］、王偉鵬［9］等研究實(shí)驗(yàn)結(jié)論相符。

綜上所述，普拉洛芬在干眼癥治療中，較人工淚液療效顯著，不良反應(yīng)輕微，耐受性好，值得推廣使用。

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