貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑新輔助化療方案對IIIa期肺腺癌手術安全性的影響

張松亮 徐鵬飛 袁成 區(qū)偉

貝伐珠單抗是一種通過拮抗血管內(nèi)皮生長因子來抑制血管生成的單克隆抗體。其作用主要表現(xiàn)在三個方面：①抑制新生或復發(fā)的腫瘤血管的生長。單藥貝伐珠單抗幾乎可以完全阻斷腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移期間所必需新生血管的生長。另外，有研究[1]顯示貝伐珠單抗可以對復發(fā)腫瘤內(nèi)血管的生長產(chǎn)生持續(xù)的抑制。②使腫瘤內(nèi)血管退化。在臨床前模型中貝伐珠單抗可以引起80%的腫瘤血管退化[2]。③使腫瘤血管正?；Ｘ惙ブ閱慰箍梢允刮闯墒斓哪[瘤血管退化，減少血管滲透性，降低腫瘤組織內(nèi)的壓力[3]。正常化的血管使化療藥物容易到達，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，從而最大程度發(fā)揮化療藥物的抗腫瘤作用[4]。含貝伐珠單抗的聯(lián)合化療方案已經(jīng)被應用于晚期肺腺癌的一線治療中。多項的大型隨機臨床研究結(jié)果[5-8]已經(jīng)在一定程度上揭示了其在晚期非鱗癌中的有效性及安全性。但關于其新輔助化療的研究報道甚少。我們通過總結(jié)25例IIIa肺腺癌患者接受聯(lián)合貝伐珠單抗新輔助化療期間毒性反應以及圍手術期并發(fā)癥，探討其作為新輔助化療方案對手術安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取在中山大學腫瘤防治中心接受過貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑新輔助化療后接受手術的肺腺癌患者25例。男性12例，女性13例，中位年齡49歲（30歲-65歲）。所有患者術前均接受貝伐珠單抗（7.5 mg/kg, d1） 聯(lián)合培美曲塞（500 mg/m2, d1）加卡鉑方案的新輔助化療。在新輔助化療后3周-4周內(nèi)接受全肺葉切除/肺葉切除/聯(lián)合肺葉切除加上縱隔淋巴結(jié)清掃術。其中有7例患者接受全肺葉切除，其余患者接受肺葉或者聯(lián)合肺葉切除?；颊叩脑敿毰R床基本特征見表1。

1.2 觀察指標 總結(jié)所有患者在接受貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑新輔助化療期間的毒性反應（①非血液學毒性反應：出血事件、高血壓、疲勞、惡心等；②血液學毒性反應：中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等），以患者在圍手術期間的并發(fā)癥（包括出血事件、血栓事件、肺炎、肺不張、支氣管殘端瘺、傷口愈合延遲等）情況。化療期間的不良事件分級依據(jù)美國國立癌癥研究所制定的通用毒性評價標準［National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 3.0)］。

2 結(jié)果

2.1 化療及毒性反應 貝伐珠單抗聯(lián)合化療21 d為1個周期，共2個周期。在第1周期所有患者接受維生素B12肌肉注射，化療間隔期間口服多元維生素片。在新輔助化療期間，無患者因為毒性反應導致化療延期或者停止化療，觀察到的非血液學不良事件有：鼻出血（2例，8%）、高血壓（3例，12%）、疲勞（6例，24%）、惡心（1例，4%）、腹瀉（1例，4%）、乏力（2例，8%）。血液學不良反應方面，主要為嗜中性粒細胞減少（5例，20%）、貧血（2例，8%）、血小板減少（1例，4%）。其中3級-4級不良事件有7例，包括疲勞3例（12%）、嗜中性白血球減少3例（12%）和高血壓1例（4%）。而認為與貝伐珠單抗相關的不良事件包括2例鼻出血（8%，1例1級；1例2級）和3例高血壓（12%，2例1級；1例3級）。未發(fā)生3級以上的出血事件，未觀察到血栓事件發(fā)生（表2）。

表1 患者的臨床特征（n=25）Tab 1 Clinical charateristics of patients (n=25)

表2 化療的毒性反應Tab 2 Toxicity of chemotherapy

2.2 圍手術期并發(fā)癥 觀察到的短期術后并發(fā)癥（術后30 d內(nèi)）主要有：肺炎（2例）、肺不張（2例）和心律失常（1例）。長期術后并發(fā)癥（術后30 d后）有1例支氣管殘端瘺。圍手術期未觀察到相關出血事件、血栓事件。術后未有患者因接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療而致傷口愈合延遲。圍手術期未出現(xiàn)患者死亡。

3 討論

隨著貝伐珠單抗的推廣運用，其安全性也受到廣泛關注。其在晚期非鱗癌中的有效性及安全性已經(jīng)被證實，但關于其在新輔助化療方面的安全性卻少有報導。我們通過分析25例患者在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療期間的毒性反應以及后續(xù)圍手術期的并發(fā)癥，來評估貝伐珠單抗聯(lián)合化療在新輔助化療方面的安全性。

出血事件是貝伐珠單抗應用中較常見的不良事件，Johnson等[9]在晚期肺癌一線化療的臨床研究結(jié)果表明，中央型肺癌以及組織類型是鱗癌的患者，其咯血事件的發(fā)生率明顯高于其余患者，此結(jié)果導致鱗癌以及中央型肺癌的患者被排除在貝伐珠單抗的臨床研究之外。本組患者的5例中央型肺癌的患者在化療期間未觀察到相關的咯血事件，僅有2例鼻出血，均為1級-2級，不影響貝伐珠單抗的用量。其原因可能與本組患者的病變較早期、腫瘤負荷小，新輔助化療周期少（2個周期）以及體能狀態(tài)評分低（0分-1分）有關。化療期間觀察到的3級-4級毒性反應有3例疲勞、3例嗜中性白血球減少以及1例高血壓。其余化療毒性反應，包括惡心、腹瀉、乏力、貧血以及血小板減少，均反應輕微，患者表現(xiàn)出良好的耐受性。

在以往結(jié)直腸癌新輔助化療的臨床研究中，應用貝伐珠單抗聯(lián)合方案新輔助化療后的患者，在圍手術期較常見的嚴重不良事件是胃腸道穿孔、傷口愈合延遲、出血以及動脈栓塞，但發(fā)生率都較低，均不大于2%[10-12]。在應用貝伐珠單抗新輔助化療后，接受手術的結(jié)直腸癌患者傷口愈合延遲的發(fā)生率明顯高于對照組。而本文中的25例患者的傷口在術后并未進行特殊處理，均在7 d-9 d內(nèi)愈合拆線，并未出現(xiàn)因貝伐珠單抗聯(lián)合化療的應用而出現(xiàn)愈合延遲。其原因可能與患者手術時間安排有關，25例患者均在貝伐珠單抗應用后的3周-4周后進行手術，錯開了手術與貝伐珠單抗應用的時間。其余較常見的嚴重并發(fā)癥，如胃腸道穿孔、出血和動脈栓塞在本研究中沒有出現(xiàn)。而觀察到的其余圍手術并發(fā)癥，如肺炎、肺不張、心率失常發(fā)生率與既往非小細胞肺癌新輔助化療研究中的報導無明顯差異[13]。此組患者中僅有1例患者術后出現(xiàn)支氣管瘺，經(jīng)保守治療后治愈，其發(fā)生原因是否與貝伐珠單抗導致的愈合困難有關，尚不能定論。

總的來說，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑新輔助化療的毒性反應及圍手術期并發(fā)癥對于IIIa期肺腺癌患者來說是可以耐受的，可作為IIIa期肺腺癌患者的新輔助化療方案，但其療效還有待進一步的探索。