?？颂婺釋?duì)比標(biāo)準(zhǔn)二線化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

姚舒洋 錢坤 王若天 李元博 張毅

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）仍是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。70%的NSCLC患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為晚期，無法手術(shù)治療，因此，藥物治療成為這部分患者延長生存時(shí)間改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵。然而，大部分晚期NSCLC患者在一線化療4個(gè)周期后不久即出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而其中40%的患者在治療過程中進(jìn)展[2]。值得注意的是，約50%的一線治療進(jìn)展患者體力狀態(tài)（performance status, PS）良好，能夠耐受二線治療[3]。目前，雖然多西他賽或培美曲塞等化療藥物被認(rèn)為是PS評(píng)分好的患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療，但是仍舊需要尋找更為有效及低毒的二線治療方案[4,5]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）的問世給晚期NSCLC患者帶來福音，通過作用于EGFR酪氨酸激酶，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)從而抑制腫瘤生長，延長了晚期肺癌患者的生存。由于口服用藥，使用方便，不良反應(yīng)輕，與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相比具有更好的耐受性[6,7]。鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納）作為繼吉非替尼、厄洛替尼之后第三個(gè)在臨床應(yīng)用于晚期NSCLC的單靶點(diǎn)EGFR-TKI[8]。III期臨床試驗(yàn)ICOGEN研究[9]已證實(shí)鹽酸埃克替尼與吉非替尼在二、三線治療NSCLC的療效相當(dāng)，?？颂婺岬陌踩愿谩，F(xiàn)對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院2012年1月-2013年7月收治的32例接受鹽酸?？颂婺嵋约?3例同期接受化療作為二線藥物的NSCLC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討療效、安全性及影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的晚期NSCLC的患者；②影像學(xué)資料提示一線治療中進(jìn)展或治療后復(fù)發(fā)；③一線治療失敗后至少接受1個(gè)月的?？颂婺峄蛞恢芷诘臉?biāo)準(zhǔn)二線化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不適合接受化療的患者；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間小于3個(gè)月；③體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分＞2分；④血清總膽紅素≥1.5倍正常值的患者；⑤中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值≤1,500/μL的患者。

選取2012年1月-2013年7月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院肺癌中心收治的晚期NSCLC患者65例。所有患者臨床分期均為IIIb期或IV期（惡性胸腔積液、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等）。埃克替尼組32例，其中男性19例，女性13例，平均年齡為65.3（38-82）歲；化療組33例，其中男性18例，女性15例，平均年齡為58.2（35-73）歲。?？颂婺峤M中腺癌29例，鱗癌3例；化療組腺癌30例，鱗癌3例。EGFR基因突變狀態(tài)，?？颂婺峤M突變3例，未突變11例，狀態(tài)不明18例；化療組突變3例，未突變者12例，狀態(tài)不明者18例。一線治療時(shí)，?？颂婺峤M有3例患者接受靶向治療［吉非替尼3例，均為基因狀態(tài)不明者，最佳療效均為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival, PFS）分別為14個(gè)月、20個(gè)月和60個(gè)月］，29例接受化療（吉西他濱聯(lián)合卡鉑14例，紫杉醇聯(lián)合卡鉑7例，多西他賽聯(lián)合卡鉑8例）；化療組中有4例接受靶向治療（吉非替尼2例均為EGFR突變者，最佳療效均為SD，PFS分別為12個(gè)月和10個(gè)月；厄洛替尼2例均為基因狀態(tài)不明者，最佳療效1例為疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），另1例為SD，其PFS為5個(gè)月），29例接受化療（吉西他濱聯(lián)合卡鉑13例，紫杉醇聯(lián)合卡鉑8例，多西他賽聯(lián)合卡鉑8例）。?？颂婺峤M吸煙者14例，非吸煙者18例；化療組吸煙者17例，非吸煙者16例（表1）。

1.2 治療方法 ?？颂婺峤M單服?？颂婺?25 mg，口服每天3次，至PD或不良反應(yīng)不能耐受時(shí)停藥。化療組將多西他賽75 mg/m2加入生理鹽水250 mL中或培美曲塞500 mg/m2加入生理鹽水100 mL中靜滴，每周期均為21天，至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受時(shí)停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床近期療效：埃克替尼組患者每月或因癥狀明顯加劇進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等相關(guān)影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)?；熃M患者一般每1個(gè)-2個(gè)周期化療后進(jìn)行CT、MRI等相關(guān)影像學(xué)檢查以評(píng)定療效。按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、SD及 PD。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率（overall response rate, ORR），CR+PR+SD≥6個(gè)月計(jì)算6個(gè)月疾病控制率（disease control rate, DCR)。藥物不良反應(yīng)：根據(jù)美國國立癌癥研究所通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC）4.0版制定的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。

1.4 隨訪 采用門診、電話或書信方式隨訪，末次隨訪時(shí)間為2014年6月25日。PFS定義為?？颂婺峄蚨€化療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組間短期治療效果的比較用卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox多因素回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 ?？颂婺峤M最佳療效達(dá)PR 9例（28.1%），SD 13例（40.6%），PD 10例（31.3%）；化療組患者療效達(dá)PR 6例（18.2%），SD 16例（48.5%），PD 11例（33.3%），兩組均無CR患者（表2）。?？颂婺峤MORR為28.1%，化療組為18.2%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.905,P=0.341）。?？颂婺峤M6個(gè)月DCR為43.8% ，化療組為45.5%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.019,P=0.890）。?？颂婺峤M中，EGFR突變者（n=3）均達(dá)PR，EGFR狀態(tài)不明或陰性者有6例達(dá)PR，突變者與狀態(tài)不明或陰性者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=8.460,P=0.017）。

表1 患者臨床特征Tab 1 Baseline characteristics of patients

表2 臨床療效的對(duì)比Tab 2 Comparison of clinical efficacy in two arms

2.2 PFS ?？颂婺峤M中位PFS為4.1個(gè)月，化療組為3.8個(gè)月，組間無明顯差異（P=0.506）（圖1）。通過Cox多因素回歸分析，?？颂婺峤M患者的PFS與年齡（P=0.169）、性別（P=0.531）、病理類型（P=0.371）以及一線最佳療效（P=0.933）無關(guān)（表3）。

2.3 不良反應(yīng) ?？颂婺峤M出現(xiàn)不良反應(yīng)14例，大部分為I度-II度不良反應(yīng)：皮疹（9例）、腹瀉（3例）和肝功能損害（1例）。另有1例III度腹瀉。不良反應(yīng)主要在治療3周內(nèi)出現(xiàn)，患者均能夠耐受，無患者因不良反應(yīng)終止治療。化療組主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、脫發(fā)及肝功能損傷?；熃M3度及以上不良反應(yīng)共9例：血液學(xué)毒性7例，胃腸反應(yīng)1例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例。有2例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)拒絕繼續(xù)化療。組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異明顯（χ2=13.194,P=0.001）（表4）。

3 討論

多西他賽或培美曲塞單藥是常用的治療晚期NSCLC的二線化療方案。通過包括INTREST[6]和TITAN[7]在內(nèi)的多項(xiàng)前瞻性研究也已經(jīng)證實(shí)吉非替尼和厄洛替尼是有效的治療肺癌的二線藥物。ICOGEN研究[9]結(jié)果說明一線或二線化療失敗的晚期NSCLC患者服用?？颂婺岬寞熜c吉非替尼相似，二者的ORR（27.6%vs27.2%）、DCR（75.4%vs74.9%）以及總生存時(shí)間（overall survival, OS）（13.3個(gè)月vs13.9 個(gè)月）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與吉非替尼相比，?？颂婺峤M中位PFS更長（4.6個(gè)月vs3.4個(gè)月，P=0.13，HR=0.84）。?？颂婺峤M的副作用如皮疹、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率明顯低于吉非替尼組。因此，根據(jù)ICOGEN研究這一令人鼓舞的結(jié)果，2011年我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)?？颂婺嵊糜诙€或三線治療晚期NSCLC。

表3 Cox多因素分析Tab 3 Prognostic factors of PFS in Cox progression analysis

表4 ?？颂婺峤M與化療組不良反應(yīng)的比較Tab 4 Adverse events of two arms

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存時(shí)間的Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of progression-free survival for two arms

兩項(xiàng)比較EGFR-TKI單藥與標(biāo)準(zhǔn)二線化療治療晚期NSCLC的薈萃分析[10,11]發(fā)現(xiàn)，二者在OS、PFS和1年生存率方面無明顯差異，而EGFR-TKI的ORR明顯高于化療組，不良反應(yīng)明顯低于化療組，患者耐受性更好。國內(nèi)有學(xué)者[12]對(duì)比了?？颂婺崤c多西他賽二線治療晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)?？颂婺峤MDCR明顯高于多西他賽組（83.8%vs61.0%,P=0.025），而埃克替尼組PFS為2.6個(gè)月與多西他賽組的3.4個(gè)月相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.419）。與這些研究結(jié)果相似，我們研究發(fā)現(xiàn)作為晚期NSCLC的二線治療，與傳統(tǒng)化療藥物相比，?？颂婺峤MORR、DCR、PFS無明顯差異。而本研究中DCR低于大部分研究，考慮原因?yàn)椋孩貳GFR基因突變者僅為9%；②女性和非吸煙者所占比例不高，也就是說，EGFR基因狀態(tài)不明者中突變率相對(duì)不高。在本研究的多因素分析中發(fā)現(xiàn)吸煙狀態(tài)與PFS相關(guān)，而年齡、性別、病理類型、EGFR突變狀態(tài)以及一線最佳療效與PFS無關(guān)。本研究系回顧性分析，難以避免出現(xiàn)選擇性偏倚。此外，這還可能與本研究中EGFR突變率低、EGFRTKI治療的優(yōu)勢(shì)人群所占比率小等因素有關(guān)。

不良反應(yīng)方面，兩組常見不良反應(yīng)各異，?？颂婺峤M主要為皮疹、腹瀉、肝轉(zhuǎn)氨酶升高等；化療組則以粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、脫發(fā)等較為常見，但總體上來說?？颂婺峤M不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于化療組（P=0.001）。埃克替尼組沒有患者因治療相關(guān)性毒副作用停止治療，而化療組有2例因不能耐受毒副反應(yīng)而停止治療。這也與以往研究相一致[6,7]。

值得注意的是，幾項(xiàng)臨床研究CTONG0806[13]、TAILOR[14]和DELTA[15]的結(jié)果都告訴我們，與化療相比，EGFR基因野生型患者無法從EGFR-TKI的治療中獲益。因此，在NSCLC患者的二線治療時(shí)，首先應(yīng)盡可能重新獲取標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，再進(jìn)行針對(duì)性治療；本研究結(jié)果提示，如果在EGFR基因狀態(tài)未明時(shí)，尤其是體質(zhì)狀況較差難以耐受化療的患者可以考慮接受二線?？颂婺嶂委?。