長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺三線以后治療晚期非小細胞肺癌的療效和不良反應

周陽 徐燕 趙靜 鐘巍 王孟昭

肺癌是癌癥導致死亡的首要病因，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的80%，且診斷時大多數(shù)已為晚期?；熓峭砥贜SCLC治療的基石，可以明顯延長患者的生存時間，緩解肺癌相關(guān)的癥狀。根據(jù)中國肺癌治療指南，推薦患者接受一線含鉑的兩藥聯(lián)合方案和二線培美曲塞或多西紫杉醇單藥化療，對于有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變或ALK基因重排的患者盡早接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）或間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）抑制劑治療[1,2]。但是部分患者接受上述標準治療后出現(xiàn)疾病進展，而且體能評分較好，這種情況下指南沒有作出推薦，醫(yī)師根據(jù)自己的經(jīng)驗給予治療。本研究對這部分患者進行了臨床探索，回顧性分析長春瑞濱（Vinorelbine, NVB）聯(lián)合異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide, IFO）方案三線和三線以上治療晚期NSCLC的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 回顧性分析2010年5月-2014年5月北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的晚期NSCLC患者，均接受長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案的治療。所有患者均符合如下條件：年齡18周歲以上；經(jīng)細胞學或組織病理學確診的NSCLC；根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）2009年修訂的國際肺癌分期方法判定為IIIb期或IV期；既往接受過2個或2個以上的化療方案，其中包括一個為兩藥聯(lián)合含鉑方案，可接受過EGFR-TKI治療（同步放化療計為一個化療方案）；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）體能狀態(tài)（performance status, PS）評分為0分-2分；臨床上存在可測量病灶[根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）標準]；無合并嚴重的感染或血液系統(tǒng)、肝腎功能、心肺功能、神經(jīng)系統(tǒng)異常。

1.2 劑量和用法 長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案（NI方案）的具體用法：長春瑞濱（諾維本，Novelbine，法國皮爾法伯公司）25 mg/m2靜脈輸液快速滴注，第1天和第8天；異環(huán)磷酰胺1.2 mg/m2靜脈輸液，第1至3天給藥，同時第0、4、8 h予美司鈉0.4 g靜脈入壺解救，以預防出血性膀胱炎。給藥同時予止吐抗過敏治療。21天為一個治療周期，4個-6個周期。

1.3 療效和不良反應 每完成2周期化療后評價近期療效。根據(jù)W HO實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor 1.1, RECIST 1.1），分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、病情穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）。疾病控制率（disease control rate, DCR）為（CR+PR+SD）/全部病例數(shù)×100%?？偩徑饴剩╫verall response rate, ORR）又稱有效率為（CR+PR）/全部病例數(shù)×100%。記錄每周期化療中不良事件，包括藥物使用過程中或使用后任何不適癥狀、體征或化驗異常。其中與化療藥物存在因果相關(guān)的記為不良反應。無進展生存期（progression free survival, PFS）定義為從使用NI方案化療第1周期第1天至疾病進展或死亡時間的隨訪時間（月）?？偵嫫冢╫verall suivival, OS）定義為患者從使用NI方案化療第1周期第1天至死亡或尚未死亡末次隨診時間（月）。

1.4 隨診 通過門診隨訪或電話隨訪。隨訪時間至患者死亡或2014年11月30日為止。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件，采用Kaplan-Meier方法計算中位PFS和中位OS，并繪制生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床特征 符合條件患者總例數(shù)41例，患者的一般臨床特征見表1。中位年齡58歲（范圍32歲-75歲）。轉(zhuǎn)移部位包括：對側(cè)肺葉12例，胸腔積液15例，遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例，骨轉(zhuǎn)移10例，腦轉(zhuǎn)移6例。

41例患者中NI方案主要作為三線、四線和四線以上治療方案，分別為23例（56.1%）、12例（29.3%）和6例（14.7%）。一線治療方案以鉑類聯(lián)合方案為主36例（87.8%），其中吉西他濱聯(lián)合順鉑/卡鉑方案21例，紫杉醇聯(lián)合順鉑/卡鉑方案9例，多西他賽聯(lián)合順鉑/卡鉑方案3例，培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑方案3例。其他患者因為EGFR基因突變陽性在一線治療選擇了EGFR-TKI治療5例（12.2%）。二線治療方案以單藥多西紫杉醇為主，共22例（53.6%），其他包括單藥培美曲塞8例（19.5%），多西他賽聯(lián)合鉑類5例（12.2%），EGFR-TKI 6例（14.6%）。三線治療方案包括EGFR-TKI 9例，培美曲塞6例，多西他賽3例。四線治療包括EGFR-TKI 6例。所有患者均未接受維持治療。

2.2 化療方案完成情況 41例患者共進行150周期化療，其中23周期（15.3%）出現(xiàn)用藥推遲或劑量調(diào)整。按計劃每周期長春瑞濱給藥2次，異環(huán)磷酰胺給藥3次，長春瑞濱實際共用藥286次，異環(huán)磷酰胺445次（表2）。其中取消長春瑞濱第8天用藥14例次，取消原因分別為血中性粒細胞下降8例次，納差乏力2例次，感染4例次；取消第2或3天異環(huán)磷酰胺用藥5例次，原因分別為中性粒細胞下降4例次，感染1例次。

表1 患者一般臨床特征Tab 1 Clinical characterisics of 41 patients

2.3 療效觀察 41例患者中6例未進行療效評價，包括1例患者在1周期化療后死亡，5例患者1周期化療后體能評分明顯惡化，未評價療效。其他35例患者進行了療效評價，CR者0例，PR者3例（7.3%），SD者25例（61.0%），PD者7例（17.1%），不能評價療效6例（14.6%）。ORR值為7.3%，DCR值為68.3%。3例部分緩解的患者均為腺癌，之前均接受過3個以上的方案治療，包括含鉑化療，均完成6程NI方案化療。

中位隨訪時間18個月（3.0-49.5），共28例患者死亡，39例出現(xiàn)疾病進展，中位無進展生存時間5.5個月（圖1）。單因素分析和多因素分析均顯示PFS與各種臨床因素均無統(tǒng)計學相關(guān)（表3）。中位生存期為10.5個月，Kaplan-Meier生存曲線見圖2。單因素分析顯示OS與病理類型和EGFR基因突變狀態(tài)相關(guān)（表4），但多因素分析顯示OS與各種臨床因素均無相關(guān)。

2.4 不良事件及不良反應 記錄150個用藥周期發(fā)生的不良事件（表5）。沒有觀察到藥物不良反應導致死亡。血液系統(tǒng)毒性是常見的不良反應，包括血紅蛋白下降、中性粒細胞下降、白細胞下降，但未觀察到血小板下降。其他常見的非血液學不良反應包括惡心、嘔吐、食欲減退、周圍神經(jīng)病、乏力，但3度/4度非血液學不良反應發(fā)生率很低。

3 討論

不能手術(shù)的進展或轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC中，目前推薦的一線治療方案以含鉑類雙藥聯(lián)合治療方案為主，二線治療包括多西他賽和培美曲塞（在非鱗狀NSCLC中）。EGFR-TKI適用于EGFR基因突變的患者和ALK抑制劑適用于ALK基因重排的患者，有相關(guān)基因改變的患者應盡早使用相應的靶向藥物治療[1]?；颊咴诮邮苓^2個化療方案和靶向治療后無標準可選擇的治療方案，但是多項臨床試驗中證實在這些患者中，特別是體能評分好的患者，進一步接受化療可以延長患者的生存時間，包括患者之前未接受過的化療藥物或再次使用之前療效好的藥物[2]。而長春瑞濱在晚期NSCLC的一線和二線治療中很少選用，但其副反應少，含長春瑞濱的治療方案在NSCLC的三線和三線以后治療中的作用值得探討。

異環(huán)磷酰胺和長春瑞濱均為傳統(tǒng)的化療藥物，在NSCLC中異環(huán)磷酰胺單藥初治ORR達到20%-25%[3]，而長春瑞濱單藥治療ORR約30%。1995年，長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案作為不含鉑類的雙聯(lián)化療方案進入臨床I期試驗[4]。多項國外臨床試驗和研究[5-8]顯示長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案在初治晚期NSCLC患者中能獲得較高緩解率，總緩解率ORR 30%-55%，中位OS 7.4個月-12.5個月。國內(nèi)的研究[9-11]得到類似的結(jié)果，總緩解率40%-50%。然而NI方案在晚期NSCLC二線和二線以后治療中的作用的研究少見。一項研究[12]比較不同劑量多西他賽與長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺單藥在鉑類耐藥的晚期NSCLC中的治療，118例患者使用長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺單藥，PR 0.8%，SD 31.0%，中位PFS 7.9周，中位OS 5.6個月，這暗示長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺單藥治療鉑類耐藥后NSCLC并未得到緩解，生存期亦沒有得到改善。另一項研究[13]NI方案用于29例鉑類治療后的晚期NSCLC患者，PR僅1/29（3.4%），SD 9/29（31.0%），中位PFS 4.5個月，中位OS 10個月。這顯示NI方案在鉑類藥物治療后沒有表現(xiàn)出明顯的緩解率，但多數(shù)患者獲得疾病穩(wěn)定，并可能與較長的中位生存期相關(guān)。

表2 NI方案完成及調(diào)整情況Tab 2 Administation of NI chemotherapy

表3 PFS時間的各種臨床因素的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of PFS between clinical factors

表4 OS時間的各種臨床因素的單因素分析Tab 4 Univariate analysis of OS between clinical factors

圖1 無疾病進展生存時間的Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of PFS

圖2 總生存期的Kaplan-Meier曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve of OS

本研究首次討論NI方案晚期NSCLC三線和三線以后治療中的療效和安全性，其中38例患者曾經(jīng)使用過鉑類及多西他賽治療?？陀^療效評價顯示ORR值為7.3%，DCR值為68.3%，與多西他賽或培美曲塞單藥二線治療NSCLC的療效相似。特別是中位OS和中位PFS，與多西他賽或培美曲塞單藥二線治療NSCLC的療效也相似。獲得PR的3例患者均為腺癌，之前均接受過3個以上的方案治療，包括含鉑化療，提示NI方案在鉑類及多西他賽耐藥的晚期NSCLC中的近期療效可能與腫瘤病理分類相關(guān)，同時也提示有機會接受鉑類和多西他賽治療的患者，可能從三線長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案中受益。

表5 化療相關(guān)不良事件Tab 5 Adverse events of chemotherapy

本研究中NI方案化療共進行150周期，其中15.3%出現(xiàn)中斷、推遲或劑量調(diào)整，其主要原因為血中性粒細胞減少。血液系統(tǒng)毒性是主要不良反應，也是限制NI藥物劑量的主要因素，這與既往研究[5-11]相符。3度/4度不良反應主要是中性粒細胞下降和粒細胞缺乏伴發(fā)熱。其他3度/4度非血液學不良反應很少見，未觀察到3度/4度周圍神經(jīng)病，沒有觀察到因藥物不良反應導致的死亡。因此總體上患者耐受性好。

總之，長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案在晚期NSCLC三線及三線以上治療中安全性較好，同時多數(shù)患者可獲得一定療效，但需要進一步大樣本的臨床試驗來證實是否可以延長OS。