新型鎮(zhèn)靜催眠藥的臨床應(yīng)用及其進(jìn)展

魏 欣 ，楊圣俊，任炳南，安 靜，董占軍#，張秀英，高麗麗，趙清亞(. 河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河北石家莊 05005;.河北省人民醫(yī)院醫(yī)保辦，河北 石家莊 05005)

失眠是睡眠障礙的常見(jiàn)癥狀。在當(dāng)今社會(huì)，人們生活方式加快及競(jìng)爭(zhēng)加劇，失眠已十分普遍，睡眠亞健康嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量。近年來(lái)，隨著失眠患者數(shù)的增加和自我保健意識(shí)的增強(qiáng)，鎮(zhèn)靜催眠藥的需求量也逐年增加。第1 代鎮(zhèn)靜催眠藥為巴比妥類藥，主要包括苯巴比妥、異戊巴比妥和司可巴比妥等，其不良反應(yīng)大，抑制呼吸，過(guò)量可致死，治療安全范圍小，易蓄積中毒，有明顯潛在的成癮性。20 世紀(jì)60 年代，第1 代巴比妥類藥逐漸被新的鎮(zhèn)靜催眠藥所取代，已很少用于鎮(zhèn)靜和催眠，其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癲癇的持續(xù)狀態(tài)。到目前為止，臨床應(yīng)用廣泛的是第2 代鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮?類藥，主要有地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖等。與巴比妥類藥相比，苯二氮?類藥選擇性結(jié)合苯二氮?受體，吸收迅速，效果好，不良反應(yīng)小，在治療慢性失眠方面常用于低劑量間斷或短期治療。但是，苯二氮?類藥有宿醉作用、反跳性失眠、記憶損害、耐藥性、依賴性等不良反應(yīng)。20 世紀(jì)中后期，非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥和褪黑素(melatonin，MT)受體激動(dòng)劑等新型鎮(zhèn)靜催眠藥問(wèn)世，并受到社會(huì)廣泛關(guān)注，出現(xiàn)了一批已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物，這些藥物具有起效快、時(shí)間短、作用明顯、宿醉作用小、不良反應(yīng)少、無(wú)耐藥性及成癮性較低等特點(diǎn)，正逐漸成為臨床醫(yī)師治療失眠的主要藥物。

1 非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥

鎮(zhèn)靜催眠藥發(fā)展至20 世紀(jì)80 年代，起效迅速、睡眠時(shí)間延長(zhǎng)、吸收完全、高效、高選擇性、不良反應(yīng)小、無(wú)宿醉作用的非苯二氮?類藥物問(wèn)世，以唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆、茚地普隆為其代表藥。

1.1 唑吡坦

唑吡坦是首個(gè)新一代非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥，具有咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)，化學(xué)名稱為酒石酸唑吡坦。由賽諾菲-安萬(wàn)特公司開(kāi)發(fā)，1988 年2 月在法國(guó)首次上市。唑吡坦的作用機(jī)制是選擇性地作用于苯二氮?受體——γ-氨基丁酸(GABA)A 型受體(GABAA受體)，以增加GABA 的傳遞，當(dāng)藥物和ω 受體結(jié)合后，增加GABA 對(duì)GABAA結(jié)合位點(diǎn)的親和性，從而導(dǎo)致氯離子通道開(kāi)放，使氯離子流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞膜超極化而抑制神經(jīng)元激動(dòng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有ω1受體和ω2受體，其中ω1受體與鎮(zhèn)靜催眠作用有關(guān)，ω2受體與記憶和認(rèn)知功能有關(guān)。由于唑吡坦只選擇作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)ω1受體，因此，長(zhǎng)期使用不易導(dǎo)致依賴性和成癮性。唑吡坦僅有單一的鎮(zhèn)靜催眠作用，而沒(méi)有抗焦慮、抗驚厥和肌肉松弛作用等精神運(yùn)動(dòng)性損害，停藥后不出現(xiàn)反跳現(xiàn)象［1］。本品使患者入睡快、夜間醒來(lái)次數(shù)少、總睡眠時(shí)間長(zhǎng)，能改善睡眠質(zhì)量，故適用于短暫性/偶發(fā)性失眠癥或慢性失眠的短期治療［2］。唑吡坦吸收迅速，消除半衰期為1.5～3.5 h，其代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性，主要經(jīng)膽汁從糞便中排泄，極少?gòu)哪蛞褐信判梗委焺┝坎划a(chǎn)生蓄積和殘留。本品長(zhǎng)期使用不產(chǎn)生耐藥性，撤藥后無(wú)反跳效應(yīng)，耐受性良好，無(wú)依賴性和成癮性。

1.2 佐匹克隆

佐匹克隆系環(huán)吡咯酮類化合物，由法國(guó)羅納普郎克公司研制，于1987 年12 月在丹麥上市，1990 年進(jìn)入我國(guó)臨床。本品與苯二氮?類藥物結(jié)合于相同受體的同一部位的不同區(qū)域，故藥理作用與苯二氮?類藥物相似，常規(guī)劑量具有鎮(zhèn)靜催眠作用。佐匹克隆為速效催眠藥，在減少第一睡眠周期占總睡眠時(shí)間百分比的同時(shí)，可增加第二睡眠周期占總睡眠時(shí)間的百分比，從而增加總睡眠時(shí)間，增加第一和第二睡眠周期中慢波睡眠的時(shí)間，其所致的睡眠周期增長(zhǎng)可能與日間睡眠腦電波的δ 活性改變有關(guān)。本品既能夠縮短睡眠潛伏期、增加慢波睡眠、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間、提高睡眠質(zhì)量以及睡眠深度、減少夜間覺(jué)醒和早醒次數(shù)，又不會(huì)引起精神運(yùn)動(dòng)性障礙［3-4］。佐匹克隆具有抗焦慮、抗肌肉松弛和抗驚厥等作用，次日晨時(shí)殘余作用低，清醒后無(wú)宿醉反應(yīng)，可用于各種原因引起的失眠，尤其適用于入睡困難和睡眠維持困難的患者。本品口服吸收快，半衰期為3.5～5 h，連續(xù)多次給藥無(wú)蓄積作用;具有高效、低毒、成癮性小的特點(diǎn)，但長(zhǎng)期應(yīng)用也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，突然停藥可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。

1.3 艾司佐匹克隆

艾司佐匹克隆為佐匹克隆的S-異構(gòu)體，由美國(guó)Sepracor 公司開(kāi)發(fā)，于2004 年12 月被FDA 批準(zhǔn)上市用于失眠癥的治療。艾司佐匹克隆是第一個(gè)能長(zhǎng)期用于入睡困難、維持睡眠質(zhì)量的藥物，與佐匹克隆相比，其不良反應(yīng)少，無(wú)宿醉現(xiàn)象，不影響白天的注意和記憶。研究結(jié)果證實(shí)，艾司佐匹克隆有助于改善抑郁癥等引起的失眠癥狀［5］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究結(jié)果表明，本品可顯著而持久地改善慢性失眠患者的睡眠，與安慰劑相比，其療效并不隨時(shí)間的推移而降低［6］。艾司佐匹克隆吸收快，起效迅速。連續(xù)6 周服用艾司佐匹克隆2 或3 mg，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為味覺(jué)改變、頭痛和嗜睡，2 個(gè)劑量組的發(fā)生率分別為17%、13%、8%和35%、12%、8%［5］。妊娠及哺乳期婦女慎用，伴腎功能不全者應(yīng)用可能抑制CYP3A4［7］。

1.4 扎來(lái)普隆

扎來(lái)普隆是繼佐匹克隆之后，作用時(shí)間更短的速效非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥，屬于吡唑并嘧啶類化合物，由美國(guó)惠氏醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)，并于1999 年7 月在丹麥、瑞典首次上市。本品選擇性地作用于GABAA受體復(fù)合物中的苯二氮?受體亞型BZ1/ω1受體，并作用于GABAA受體亞型復(fù)合物，產(chǎn)生中樞抑制作用，而達(dá)到催眠的效果。其藥理作用與唑吡坦相似，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮作用。但扎來(lái)普隆的主要新穎之處，在于其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，即血藥濃度達(dá)峰快、半衰期短、消除快。本品雖是中等親脂性，但吸收充分，達(dá)峰時(shí)間約為1.1 h，能迅速透過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，消除半衰期約為1 h;同時(shí)，本品對(duì)GABAA受體復(fù)合物的苯并二氮?結(jié)合位點(diǎn)的親和性相當(dāng)?shù)?，說(shuō)明本品起效快、催眠作用強(qiáng)，能快速誘導(dǎo)入睡，而清醒后無(wú)宿醉效應(yīng)和其他不良反應(yīng)，如日間鎮(zhèn)靜作用，損害工作能力和凝注力等?，F(xiàn)代臨床研究結(jié)果顯示，扎來(lái)普隆在維持正常睡眠階段的同時(shí)，對(duì)快波睡眠無(wú)影響，使正常睡眠周期不受影響，日間“宿醉作用”少，成癮性、停藥后戒斷反應(yīng)和反跳性失眠均較少。本品適用于入睡困難但需早醒的全日制工作患者;而對(duì)經(jīng)常夜間覺(jué)醒或慢性入睡障礙、通眠障礙，及催眠藥依賴性患者的療效一般［8］。

1.5 茚地普隆

茚地普隆于2005 年10 月在美國(guó)首次上市，口服30 mg 后入睡更快，穩(wěn)態(tài)睡眠時(shí)間更長(zhǎng)，連續(xù)應(yīng)用12 個(gè)月后藥效仍明顯。本品有緩釋片劑及速效膠囊劑，分別用于維持睡眠及促進(jìn)睡眠。視覺(jué)模擬表結(jié)果顯示，該藥無(wú)日間鎮(zhèn)靜的作用［5］。

2 MT 受體激動(dòng)劑

MT 由5-羥色胺轉(zhuǎn)化而來(lái)，是松果體合成分泌的一種吲哚類神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有廣泛的生理功能，除具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)功能外，對(duì)維持睡眠和調(diào)節(jié)糖、脂代謝等也發(fā)揮著重要作用［9］。MT 具有明顯的周期性變化，其合成與分泌具有晝低夜高的特點(diǎn)，與光亮周期、睡眠生物節(jié)律性一致［10］。它能矯正人體生物鐘，調(diào)節(jié)、維持晝夜節(jié)律，治療睡眠節(jié)律障礙，從而達(dá)到調(diào)整生物節(jié)律、誘導(dǎo)睡眠，改善睡眠的目的，所以被稱為生理性催眠劑［11］。MT 主要用于治療生理節(jié)律紊亂引起的睡眠節(jié)律障礙，包括睡眠時(shí)相延遲綜合征、時(shí)差反應(yīng)、倒班工作所致失眠等。

研究發(fā)現(xiàn)，MT 分泌減少可能與睡眠障礙有關(guān)。老年人MT 分泌量?jī)H有高峰期的1/10，隨著年齡增大，MT 水平逐漸降低，可能是老年人睡眠障礙的原因之一，因此，MT 也可應(yīng)用于老年患者以改善其睡眠質(zhì)量［12］。此外，晝夜節(jié)律失調(diào)睡眠障礙如時(shí)差、輪班工作等也與MT 分泌異常有關(guān)，Sadeghniiat-Haghighi 等［13］進(jìn)行了雙盲、安慰劑對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)服用MT 能明顯縮短患者入睡潛伏期，對(duì)難以入睡的晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙有效，對(duì)總睡眠時(shí)間無(wú)明顯影響。

2.1 雷美替胺

雷美替胺由日本武田公司研制開(kāi)發(fā)，于2005 年7 月首次在美國(guó)上市，是首個(gè)不作為特殊管制的鎮(zhèn)靜催眠藥物。其主要機(jī)制為高選擇性的MT1、MT2 受體激動(dòng)劑，其對(duì)MT1、MT2 的親和力是MT 的1 000 倍，起效快，半衰期短，GABA 受體無(wú)親和力，因其不與GABA 受體復(fù)合物等神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合，在一定范圍內(nèi)也不干擾多數(shù)酶的活性，故長(zhǎng)期用藥沒(méi)有依賴性、成癮性，不產(chǎn)生戒斷癥狀［14］。尤其適用于長(zhǎng)期用藥的失眠癥患者，對(duì)慢性失眠和短期失眠療效顯著。研究結(jié)果顯示，雷美替胺可明顯減少成人慢性原發(fā)性失眠患者入睡潛伏期并增加總睡眠時(shí)間，且無(wú)次日殘留效應(yīng)。國(guó)外研究認(rèn)為，雷美替胺能有效減少慢性失眠患者的入睡時(shí)間并增加總睡眠時(shí)間［15-17］。在不影響睡眠結(jié)構(gòu)的情況下，本品可延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，縮短睡眠潛伏期，對(duì)成人急慢性失眠及老年患者失眠均有較好療效［18］。此外，雷美替胺能明顯縮短阻塞性睡眠呼吸暫停并伴有失眠的老年患者的客觀睡眠潛伏期［19］。

2.2 阿戈美拉汀

阿戈美拉汀是由Servier 醫(yī)藥公司開(kāi)的新型MT 受體激動(dòng)劑抗抑郁藥，于2009 年2 月獲歐盟批準(zhǔn)上市，既是MT1 和MT2 受體激動(dòng)劑，又為5-羥色胺受體拮抗劑，因此，具有抗抑郁和催眠雙重作用，可縮短睡眠潛伏期，增加睡眠連續(xù)性，能顯著改善睡眠，尤其是伴發(fā)抑郁的睡眠障礙。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，它能有效改善睡眠并具有抗抑郁療效［20］。在治療劑量下，并未發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀對(duì)健康志愿者的性功能有副作用，也未發(fā)現(xiàn)次日殘留效應(yīng)以及其他停藥癥狀［21-22］。服用阿戈美拉汀會(huì)有效抑制CYP1A2，因此，有肝功能損傷的患者禁止服用［23］。失眠是抑郁癥中最普遍的癥狀，而阿戈美拉汀可同時(shí)解決抑郁和睡眠問(wèn)題，并且具有良好的耐受性和安全性，有望成為新型催眠藥，尤其是抑郁性失眠的首選藥物之一［24］。

2.3 他司美瓊

他司美瓊是新型MT 受體激動(dòng)劑，作用于MT、MT1 和MT2受體，由施貴寶公司研究。FDA 于2014 年1 月31 日批準(zhǔn)Vanda 制藥公司許可的他司美瓊膠囊上市，用于治療盲人4 h睡眠覺(jué)醒障礙。這是一種晝夜節(jié)律性睡眠障礙，是完全失明患者中最常見(jiàn)的一種睡眠障礙形式，可引起夜間睡眠模式混亂及日間過(guò)度嗜睡［25］。他司美瓊通過(guò)減少睡眠潛伏期、提高睡眠效率和促進(jìn)睡眠維持狀態(tài)，來(lái)改善睡眠紊亂，此外，本品治療晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙和急性失眠的效果較好［26］。

2.4 吡羅美拉汀

吡羅美拉汀是最近由以色列Neurim Pharmaceuticals 公司研發(fā)的高效非選擇性MT 受體激動(dòng)劑，對(duì)MT 受體具有高度親和力，可增強(qiáng)GABA 能神經(jīng)傳遞的特性，從而起到類似MT 的作用［27］。吡羅美拉汀具有促進(jìn)睡眠及抗抑郁與抗焦慮的功能，可用于治療原發(fā)性、繼發(fā)性失眠及疼痛［28-29］。嚙齒類動(dòng)物(大鼠)模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本品具有維持睡眠、調(diào)節(jié)痛覺(jué)、改善腸道蠕動(dòng)、控制體質(zhì)量、提高胰島素的敏感性、治療焦慮和抑郁癥的功效，可治療包括失眠癥、腸易激綜合征、纖維肌痛綜合征等［30］。田紹文等［31］采用睡眠潛伏期測(cè)試對(duì)大鼠進(jìn)行多次測(cè)試，結(jié)果顯示，處理組大鼠的睡眠潛伏期顯著減少，而睡眠時(shí)間增加，表明吡羅美拉汀可通過(guò)減少睡眠潛伏期而增加睡眠時(shí)間，最終改善睡眠。

綜上所述，伴隨著醫(yī)藥科技的不斷進(jìn)步，越來(lái)越多的新型鎮(zhèn)靜催眠藥不斷被研發(fā)并應(yīng)用于臨床。理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物應(yīng)具備不影響睡眠結(jié)構(gòu)、快速誘導(dǎo)睡眠、無(wú)次日殘留作用、不影響記憶功能、無(wú)呼吸抑制作用、長(zhǎng)期使用無(wú)依賴或戒斷癥狀，因此，選擇作用于新靶位、針對(duì)性強(qiáng)、作用專一的新型催眠藥成為臨床研究的新方向。

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