促紅細(xì)胞生成素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

艾 維 ，楊云華，趙連玉(天津市第四中心醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300140)

促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖、分化。本品能經(jīng)由后期母紅細(xì)胞祖細(xì)胞引導(dǎo)出明顯的刺激集落的生成效果;在高濃度下，本品亦可刺激早期母紅細(xì)胞祖細(xì)胞而引導(dǎo)出集落的形成，在臨床上被廣泛用于各種原因貧血的治療。目前，大量研究證實(shí)，EPO 除了促紅細(xì)胞生成外，還可以通過促進(jìn)有絲分裂、抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡等，對機(jī)體非造血細(xì)胞發(fā)揮非常重要的作用［1］。另外，有研究表明，EPO 能增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的動員、增殖和存活，促進(jìn)受損內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)，從而恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞正常的生理功能，并可進(jìn)一步促進(jìn)新血管的形成。隨著研究的不斷深入，EPO 的應(yīng)用越來越廣泛，本文對EPO 在臨床中的各種應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 對腎性貧血的治療

腎性貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的重要并發(fā)癥［2］。CKD 患者幾乎均會發(fā)生貧血，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并且是發(fā)生心血管并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測因子，并可顯著增加患者心血管病事件、終末期腎病和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3］。CKD 患者貧血的原因很多，EPO 生成不足、鐵劑缺乏，葉酸不足都是造成腎性貧血的因素。內(nèi)源性EPO 的不足是造成CKD 患者貧血的主要原因。臨床上，重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)被廣泛應(yīng)用于腎性貧血，大部分患者應(yīng)用后，血紅蛋白(Hb)水平明顯升高，心功能狀況、運(yùn)動耐力、生活質(zhì)量明顯改善［4］。已有研究結(jié)果顯示，rhEPO 不僅可改善Hb 水平和貧血癥狀，還可強(qiáng)烈刺激骨髓紅系祖細(xì)胞，使紅細(xì)胞的分化和增殖加速;目前在我國，一般當(dāng)Hb ＜l00 g/L 時(shí)開始應(yīng)用rhEPO，包括皮下和靜脈注射2 種方法，常規(guī)劑量為，1 周3 次、1 次50 IU/kg。近來研究發(fā)現(xiàn)，采用1 周1 次大劑量(10 000 IU)皮下給藥的方法可有效糾正患者的腎性貧血，安全性與1 周3 次的常規(guī)劑量無明顯差異，而且與分次給藥相比，減少了注射次數(shù)，提高了患者的依從性［5］。Milovanov 等［6］研究結(jié)果顯示，與使用短效EPO 相比，使用長效EPO 能更快達(dá)到Hb 靶目標(biāo);相反，在維持治療中，長效rhEPO 比短效更穩(wěn)定。近期關(guān)于CKD 患者腎性貧血治療的綜述指出，腎性貧血治療的靶目標(biāo)是盡可能應(yīng)用最低有效劑量的rhEPO，使Hb 水平穩(wěn)定在110 ～120 g/L，臨床上rhEPO 出現(xiàn)的不良反應(yīng)可有血栓形成、血壓升高、過敏反應(yīng)等;單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血為嚴(yán)重而罕見的并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率為＜1/10 000。同時(shí)，rhEPO 的大量應(yīng)用也導(dǎo)致機(jī)體對鐵的需求量增加，同時(shí)，患者由于腸道鐵吸收不良、血液透析、鐵在肝臟滯留及頻繁抽血化驗(yàn)等均可造成鐵的丟失，鐵缺乏可影響Hb 的合成，因此，rhEPO 聯(lián)合鐵劑治療的效果更顯著［7］。另外，部分腎性貧血患者使用足量的rhEPO 后效果不顯著，認(rèn)為可能與其體內(nèi)左卡尼汀缺乏有關(guān)。有研究結(jié)果表明，在使用rhEPO的同時(shí)加用左卡尼汀治療腎性貧血，效果較好［8］。

2 在腫瘤中的作用

惡性腫瘤常伴隨著腫瘤相關(guān)性貧血(cancer related anemia，CRA)，近年來，腫瘤本身所致的慢性病性貧血也越來越受到重視。腫瘤引起的營養(yǎng)不良，腫瘤相關(guān)的出血，鐵代謝異常，腫瘤侵犯骨髓，腎臟功能損傷，以及腫瘤相關(guān)的各細(xì)胞因子對骨髓造血功能的影響，都會引起CRA。多年來，輸注全血或紅細(xì)胞是治療CRA 的主要方式，但輸血治療CRA 的缺點(diǎn)也較多，反復(fù)多次輸血時(shí)更易引起各種不良反應(yīng)、病毒感染等，并且治療過程中Hb 水平波動較大、維持時(shí)間短。20 余年前，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素類藥物(erythropoiesis-stimulating agent，ESA)就已經(jīng)成為治療CRA 最重要的方法。rhEPO 是臨床上最常用、也是研究最多的ESA。現(xiàn)在認(rèn)為，rhEPO 和輸血均為治療腫瘤患者貧血的主要手段，但是，rhEPO 治療的主要目標(biāo)是減少輸血［9］。許多循證醫(yī)學(xué)資料顯示，rhEPO 治療CRA 能使輸血需求下降，改善患者的生活質(zhì)量。

新的研究結(jié)果表明，EP0 作為一種內(nèi)源性血管生成因子，參與了人類多種惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展［10］。EPO 和其特異性受體EPO-R 的高表達(dá)可促進(jìn)紅細(xì)胞分化和增殖，促使腫瘤血管的分芽、增殖、生長和紅細(xì)胞增生，引起惡性腫瘤的新生血管生長。而新生血管基底膜不完整，腫瘤細(xì)胞可通過，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了途徑，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、浸潤和轉(zhuǎn)移。對隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果提示，將EPO 用于治療CRA，可以減少因?yàn)樨氀鴮?dǎo)致的輸血需求;但為了安全起見，不主張?jiān)谀[瘤患者沒有貧血發(fā)生時(shí)或者未行化療時(shí)使用EPO［11］。同時(shí)，也建議對EPO 治療患者的生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間和腫瘤發(fā)展等方面進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。

3 對心腦血管及內(nèi)皮細(xì)胞等的保護(hù)作用

研究發(fā)現(xiàn)，EPO 是一種重要的細(xì)胞保護(hù)因子，不僅參與造血的調(diào)控，在腎小管、腦、心臟、肝臟等多種器官與組織中發(fā)揮著重要的細(xì)胞保護(hù)作用，而且對神經(jīng)系統(tǒng)也具有直接保護(hù)作用［12］。EPO 及其受體被證實(shí)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有廣泛表達(dá)，外源的EPO 能促進(jìn)大鼠神經(jīng)干細(xì)胞的分化和增殖，促進(jìn)腦部細(xì)胞發(fā)育，發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)神經(jīng)及調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育的作用［13］。局部缺血和低氧均可促進(jìn)EPO 受體的表達(dá)并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性EP0。EPO 神經(jīng)保護(hù)的作用機(jī)制目前尚不十分清楚，已有的研究提示，EPO 的保護(hù)作用是通過影響神經(jīng)細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)作用來實(shí)現(xiàn)的，EPO 通過改善損傷部位微環(huán)境，增加組織血液供應(yīng)，為神經(jīng)的再生提供大量營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)具有雙向性的軸漿流恢復(fù)［14］。有研究表明，EPO 通過抑制腦梗死局部的炎癥反應(yīng)及免疫損傷，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，而起到保護(hù)神經(jīng)、改善預(yù)后的作用。

心肌缺血-再灌注損傷是心血管臨床極其常見的問題之一。EPO 作為一種細(xì)胞刺激因子，最近研究發(fā)現(xiàn)，其可在體外改善缺氧/復(fù)氧心肌細(xì)胞凋亡，減少炎性細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)的釋放，具有心肌保護(hù)作用。但EPO 對缺氧/復(fù)氧心肌保護(hù)的機(jī)制尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，全心缺血再灌注心肌存在心功能不全，使用EPO 可在一定程度上改善心功能，其改善的機(jī)制可能是通過抗心肌細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)［15］。有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，EPO 可以改善窒息性心搏驟停大鼠心肺復(fù)蘇后的心功能，減輕心肌損傷，其機(jī)制可能與減少線粒體損傷和心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)［16］。

有研究證實(shí)，EPO 能減輕慢性腎衰竭大鼠腎臟的病理損害，改善腎功能，這種作用可能與其促進(jìn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)和改善內(nèi)皮功能有關(guān)［17］。EPO 拮抗環(huán)孢素A 所致腎小管上皮損傷的作用，可能是通過減少細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)的［1］。

另外，EPO 能促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和影響其功能。在激活EphrinB2/EphB4 正向信號的情況下，EPO 對成骨細(xì)胞的分化及其功能有明顯的促進(jìn)作用［18］。Shiozawa 等［19］指出，EPO可以活化造血干細(xì)胞的JAK-STAT 信號，誘導(dǎo)骨形成蛋白2 的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)骨形成;同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)EPO 可以直接作用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表型，增加RUNX2、Coll 和OCN 等成骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)。最近，已有研究證明了EPO 還直接在體外激活間充質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞［20］。彭昊等［21］研究證實(shí)，EPO 能通過抑制成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，對大鼠糖皮質(zhì)激素性股骨頭壞死起到保護(hù)作用。

綜上所述，EPO 因其促進(jìn)造血的作用，被廣泛應(yīng)用于貧血的治療。因其細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展以及抗炎作用的發(fā)現(xiàn)，目前EPO 可以在臨床多領(lǐng)域應(yīng)用。但EPO 超過一定的應(yīng)用劑量可減弱其保護(hù)作用，原因可能為大劑量EPO 可使血管的順應(yīng)性下降，升高血壓，增加血液黏稠度，甚至形成血栓。因此，在臨床如何發(fā)揮EPO 有效的心腦保護(hù)劑及抗炎等作用，仍需進(jìn)一步研究。

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