干細(xì)胞移植在治療神經(jīng)退行性疾病方面的臨床應(yīng)用

梁星光 黃玉潔 伍亞紅 趙青威 黃明珠 洪東升

社會(huì)老齡化關(guān)聯(lián)的神經(jīng)退行性疾病已成為不容忽視的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題［1-2］。雖然近年來(lái)對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，但因神經(jīng)元的不可再生性，人體無(wú)法自行產(chǎn)生新的功能性神經(jīng)元來(lái)替代退化或者缺失的神經(jīng)元，且臨床上目前尚缺乏療效確切的治療藥物，以致神經(jīng)退行性疾病至今仍無(wú)法達(dá)到令人滿意的治療效果［3］。

細(xì)胞治療技術(shù)被公認(rèn)為是臨床上繼藥物治療和手術(shù)治療后最有價(jià)值的新興治療技術(shù)。例如骨髓造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells，HSCs)移植已在臨床上安全、有效地應(yīng)用了數(shù)十年［4-7］。近幾十年來(lái)，細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展迅速，其應(yīng)用也從造血系統(tǒng)疾病擴(kuò)展到其他領(lǐng)域。細(xì)胞移植替代療法可單獨(dú)應(yīng)用或結(jié)合藥物治療，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新途徑［8-12］。本文就目前干細(xì)胞移植在神經(jīng)退行性疾病治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，同時(shí)展望干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病在未來(lái)發(fā)展中可能遇到的挑戰(zhàn)，希望能為該治療方法在臨床上的應(yīng)用提供可靠的參考依據(jù)。

1 神經(jīng)退行性疾病的治療現(xiàn)狀

隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［13-16］。中國(guó)65 歲及以上老年人口數(shù)量已突破1.4 億，并且在今后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，都將保持著較高的遞增速度，是世界上神經(jīng)退行性疾病患者人數(shù)最多、增長(zhǎng)速度最快的地區(qū)［1］。神經(jīng)退行性疾病主要包括帕金森病(Parkinson＇s disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)、原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)、脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxiatelangiectasia，AT)、亨廷頓舞蹈病(Huntington＇s disease，HD)、牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephlopath，BSE)、進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)和脊髓小腦失調(diào)癥(spinocerebellar ataxia，SCA)等。目前，僅有少數(shù)藥物可用于延緩一些神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展，例如:AD 的一線治療藥物僅有多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和美金剛;多數(shù)新藥處于研發(fā)階段，且失敗率較高，多數(shù)因療效不佳終止于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2 干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病的現(xiàn)狀和進(jìn)展

目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明干細(xì)胞移植可在一定程度上補(bǔ)救神經(jīng)功能損傷，用于治療部分疾病的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行。細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是如何獲取功能性神經(jīng)細(xì)胞。用于臨床治療的細(xì)胞可以分為3 類(lèi):第1 類(lèi)為成熟和仍具有一定增殖能力的未成熟功能細(xì)胞，如神經(jīng)祖細(xì)胞或前體細(xì)胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)前體細(xì)胞等;第2 類(lèi)為基質(zhì)或間充質(zhì)類(lèi)細(xì)胞，包括來(lái)源于骨髓、周?chē)蚰殠а膯蝹€(gè)核細(xì)胞和來(lái)源于臍帶或脂肪等組織的基質(zhì)細(xì)胞或間充質(zhì)細(xì)胞［17］;第3 類(lèi)為具有全能、多能或單能分化潛能的干細(xì)胞，如胚胎干細(xì)胞、多能誘導(dǎo)干細(xì)胞等。前兩大類(lèi)細(xì)胞應(yīng)用于臨床治療相對(duì)安全可行;第3 類(lèi)細(xì)胞盡管具有較多優(yōu)勢(shì)，但移植后致瘤性和增殖分化不可控性是目前臨床應(yīng)用中尚未解決的問(wèn)題。

2.1 AD

AD 是膽堿能和多巴胺能神經(jīng)元退行性變引起的老年癡呆癥。細(xì)胞替代療法是目前治療此類(lèi)疾病的最佳選擇，即通過(guò)健康的功能性前腦膽堿能神經(jīng)元替代病變細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到治療目的。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)移植神經(jīng)前體細(xì)胞或海馬神經(jīng)元等細(xì)胞，AD 嚙齒動(dòng)物模型突觸密度和認(rèn)知功能都有所提高［18-20］。目前，還沒(méi)有干細(xì)胞移植治療AD 的臨床試驗(yàn)報(bào)道，但相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究正在如火如荼地進(jìn)行。有研究者已經(jīng)獲得了AD 患者多能誘導(dǎo)干細(xì)胞，用于對(duì)不同類(lèi)型AD 發(fā)病機(jī)制、早期診斷、藥物反應(yīng)和篩選等研究［12，21-22］。也有關(guān)于利用AD 患者體細(xì)胞直接重編程為神經(jīng)元的研究，如將成纖維細(xì)胞重編程為膽堿能神經(jīng)元并用于移植治療［23-25］。在此基礎(chǔ)上，如果能將病變區(qū)域周?chē)?xì)胞在體內(nèi)重編程為功能性膽堿能神經(jīng)元，可繞過(guò)血腦屏障等各種阻礙，且不影響患區(qū)周?chē)】档纳窠?jīng)細(xì)胞，達(dá)到原位細(xì)胞替代治療的理想效果［26］。最近有研究報(bào)道，將人和小鼠胚胎干細(xì)胞體外分化為成熟且功能完善的前腦膽堿能神經(jīng)元，并移植至AD 小鼠模型基底前腦部位;結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植后小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力顯著提高，這為開(kāi)發(fā)胚胎干細(xì)胞來(lái)源的膽堿能神經(jīng)元用于治療AD 打下了良好的臨床前基礎(chǔ)［27］。

2.2 PD

PD 是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，病理表現(xiàn)為多巴胺合成減少，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前臨床上已經(jīng)成功進(jìn)行了干細(xì)胞移植治療，并使得PD 患者部分癥狀減輕。2012 年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，移植人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞可改善PD 患者的癥狀，所有患者耐受良好，無(wú)重大不良事件發(fā)生，患者在治療后3 個(gè)月內(nèi)主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)得到改善［28］。也有研究利用立體定向手術(shù)將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植至側(cè)腦室區(qū)治療PD［29］;移植后，PD 評(píng)定量表中患者面部表情、步態(tài)和凍結(jié)發(fā)作等主觀癥狀均得到改善，且無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。還有研究報(bào)道了在患者紋狀體部位移植人類(lèi)胚胎腹側(cè)中腦多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的長(zhǎng)期效果和預(yù)后，結(jié)果表明多巴胺能細(xì)胞移植可較長(zhǎng)期地緩解PD 癥狀，盡管例數(shù)不多，但為未來(lái)臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用提供了依據(jù)［30］。

2.3 HD

HD 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，主要由于亨廷頓蛋白(huntingtin，HTT)基因中CAG 三連體重復(fù)擴(kuò)增，導(dǎo)致大腦紋狀體內(nèi)投射到蒼白球和黑質(zhì)紋狀部的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元功能紊亂或功能喪失［31-32］。HD 通常在中年發(fā)病，并在第1 次出現(xiàn)癥狀后的8 ～25 年內(nèi)死亡。至今尚無(wú)任何藥物和其他治療方法可有效減緩患者紋狀體容量的減小。已有研究證明，干細(xì)胞移植具備治療HD 的潛能［33-36］。相關(guān)的臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展，例如Bachoud-Lévi等［37］對(duì)5 例HD 患者進(jìn)行了腦內(nèi)移植胎兒神經(jīng)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 例患者運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力在移植后2 年內(nèi)均得到改善，但在隨后的4 ～6 年內(nèi)療效逐漸減退甚至消失。盡管如此，該研究首次證明了干細(xì)胞移植治療HD 的可能性，同時(shí)提出了一些治療學(xué)上的新問(wèn)題:如何讓移植的干細(xì)胞長(zhǎng)期發(fā)揮治療效應(yīng)。此外，由于HD 是HTT 基因突變引起的疾?。?8］，即使移植了新的健康神經(jīng)元，鄰近細(xì)胞也仍會(huì)不斷產(chǎn)生突變的HTT mRNA 和相應(yīng)蛋白，導(dǎo)致慢性損傷，無(wú)法根治HD。因此，在進(jìn)行以干細(xì)胞移植為基礎(chǔ)治療的同時(shí)，也應(yīng)該考慮針對(duì)突變的HTT mRNA 和相應(yīng)蛋白的治療。

2.4 ALS

ALS 是多在中老年時(shí)期開(kāi)始發(fā)病的一種致死性神經(jīng)退行性疾病，主要神經(jīng)病理表現(xiàn)為脊髓前角和初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元大量退化。動(dòng)物模型研究表明，多種類(lèi)型干細(xì)胞如神經(jīng)前體細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)經(jīng)全身或直接脊髓注射，可以減緩ALS 病程［39-42］。近幾年來(lái)，研究者們開(kāi)展了大量以細(xì)胞治療阻止運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化的研究，并在Ⅰ期和Ⅱ臨床試驗(yàn)取得了一些成果［9-10，43-45］。

2014 年，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)開(kāi)展一項(xiàng)人脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療ALSⅠ期臨床試驗(yàn)［10］。該項(xiàng)目采用一種新型穩(wěn)定的椎管內(nèi)注射裝置，每次可注射(1 ～15)×105個(gè)神經(jīng)干細(xì)胞，并詳細(xì)評(píng)估神經(jīng)功能預(yù)后、安全性和可行性;研究結(jié)果表明，注射后耐受性、安全性和可行性良好，延緩了疾病的進(jìn)展，這是頸椎和雙靶向椎管內(nèi)移植神經(jīng)干細(xì)胞治療ALS 的首次報(bào)告，為后續(xù)臨床試驗(yàn)研究劑量和療效的關(guān)系打下了很好的基礎(chǔ)。2015 年最新的一項(xiàng)研究是在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中采用自體骨髓來(lái)源的MSCs 治療ALS［8］，通過(guò)ALS 功能評(píng)分量表、Appel ALS 評(píng)分量表和肺活量來(lái)評(píng)估患者的疾病狀態(tài);結(jié)果顯示，12 個(gè)月內(nèi)2 次鞘內(nèi)注射自體骨髓MSCs 具備安全性和可行性，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管緊張素和TGF-β 可作為骨髓MSCs 的潛在生物標(biāo)志物，用來(lái)預(yù)測(cè)自體MSCs 治療的有效性及確定這些患者在治療中的潛在最佳獲益［46］。隨著干細(xì)胞治療ALS 臨床試驗(yàn)的相繼展開(kāi)，大規(guī)模的臨床應(yīng)用終將會(huì)實(shí)現(xiàn)。

2.5 MS

MS 是一種最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病。目前，自體HSCs 治療MS 已持續(xù)開(kāi)展了十多年，且治療方案不斷完善［47］。有研究者對(duì)7 例復(fù)發(fā)-緩解型MS 患者經(jīng)環(huán)磷酰胺預(yù)處理配合自體HSCs 移植，并在治療后連續(xù)進(jìn)行36 個(gè)月的MRI 評(píng)價(jià)和60 個(gè)月的臨床評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病灶平均數(shù)目明顯減少，無(wú)患者死亡且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生［48］;隨訪5 年，其中2 例患者病情穩(wěn)定，1 例病情明顯改善，4 例病情有輕微進(jìn)展，1 例治療后復(fù)發(fā)。也有研究采用泊苷、馬法蘭、卡莫司汀和阿糖胞苷作為預(yù)處理方案進(jìn)行HSCs 移植治療MS，結(jié)果顯示治療后無(wú)患者死亡，總體病情無(wú)進(jìn)展生存率為77%，59%的患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有顯著改善，18%的患者病情穩(wěn)定，23%的患者復(fù)發(fā)［49］。目前，雖然已經(jīng)有數(shù)百名MS 患者進(jìn)行了HSCs 移植治療，但每個(gè)患者的治療方案不同，這些方案的研究結(jié)果有待比較和總結(jié)［50］。因此，優(yōu)化HSCs 移植治療MS 的方案需要大樣本的觀察和長(zhǎng)時(shí)間的評(píng)估，從而決定未來(lái)治療的發(fā)展方向。

2.6 SMA

SMA 是一種常染色體隱性遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1(SMN1)突變引起，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因蛋白減少，是導(dǎo)致嬰兒死亡的原因之一。最常表現(xiàn)為脊髓腹角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致進(jìn)行性癱瘓，最終導(dǎo)致嬰兒過(guò)早死亡;除了支持治療，目前還沒(méi)有其他治療方法［51］。臨床前研究表明，同種異體MSCs 移植可能治療SMA。有研究報(bào)道，3 例SMA1 型患者通過(guò)骨髓MSCs 移植進(jìn)行治療，并對(duì)治療前后的身體功能進(jìn)行量化評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者身體功能得到恢復(fù)，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生［52］。這些數(shù)據(jù)提示SMA 治療的評(píng)價(jià)可通過(guò)身體功能指標(biāo)量化，這可能是建立MSCs 安全有效地治療SMA 方案的初始步驟。

2.7 PSP

PSP 是一種偶發(fā)性和漸進(jìn)性的神經(jīng)退行性疾病，至今尚無(wú)有效的治療方法。最近一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅰ期臨床試驗(yàn)，研究人員將自體MSCs 經(jīng)動(dòng)脈注射給PSP 患者，評(píng)價(jià)治療方法的有效性和安全性［43］;結(jié)果顯示，磁共振波譜分析評(píng)分、PET 大腦代謝率等指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組患者，且不良反應(yīng)較輕，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為發(fā)疹。

2.8 SCA

SCA 是一種難以治愈的神經(jīng)退行性疾病。有研究采用靜脈注射和鞘內(nèi)注射人臍帶MSCs 治療SCA，評(píng)估治療的安全性和可行性［44］;結(jié)果顯示，治療后隨訪12 個(gè)月，無(wú)嚴(yán)重移植不良事件發(fā)生，且可以減輕SCA 癥狀，為人臍帶MSCs 移植治療SCA 和其他遺傳性神經(jīng)疾病提供了新的策略。

2.9 其他神經(jīng)退行性疾病

其他神經(jīng)退行性疾病，如BSE、克雅氏病和PLS，目前尚無(wú)明確的干細(xì)胞治療相關(guān)報(bào)道。

3 總 結(jié)

迄今為止，臨床上采用干細(xì)胞療法治療神經(jīng)退行性疾病非常有限，尚待更多的臨床病例證實(shí)。使用HSCs 治療血液系統(tǒng)疾病及目前臨床試驗(yàn)取得的進(jìn)展證明，干細(xì)胞療法將是未來(lái)最有前途的治療方法，甚至治愈疾病的方法之一。

目前，干細(xì)胞療法治療神經(jīng)退行性疾病的科學(xué)基礎(chǔ)仍不牢固，還需更深入的實(shí)驗(yàn)研究以及臨床試驗(yàn)支持。即使動(dòng)物模型研究已證實(shí)有效，但真正應(yīng)用到臨床仍是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱難的過(guò)程。干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病還面臨諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。如干細(xì)胞的致畸性一直是其應(yīng)用的一大障礙，目前尚未解決。因此，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，還需對(duì)是否會(huì)形成畸胎瘤進(jìn)行安全性上的驗(yàn)證。由于臨床前研究花費(fèi)巨大，且臨床研究階段也需要很多資金，這使得一些項(xiàng)目不得不被迫終止。胚胎干細(xì)胞分化為類(lèi)型單一神經(jīng)元的分化效率及純度如何，以及是否會(huì)因其他神經(jīng)元的污染而使患者發(fā)生其他障礙，這些問(wèn)題仍然亟待解決。例如，用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生修復(fù)的最適神經(jīng)元細(xì)胞類(lèi)型仍不清楚，推斷根據(jù)疾病和損傷類(lèi)型不同，修復(fù)損傷所需的神經(jīng)元細(xì)胞類(lèi)型也存在很大差別。此外，缺少完善的治療標(biāo)準(zhǔn)是否會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞療法的臨床研究進(jìn)展受阻也是棘手的問(wèn)題。目前世界上尚無(wú)公認(rèn)的統(tǒng)一管理規(guī)范。如各國(guó)對(duì)于干細(xì)胞治療這一新興醫(yī)療技術(shù)如何管理并無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，甚至是按技術(shù)管理還是按藥物管理都有分歧，制定的法律法規(guī)也不盡相同。從行業(yè)技術(shù)規(guī)范上看，除國(guó)際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會(huì)中國(guó)分會(huì)制定的《中國(guó)神經(jīng)修復(fù)細(xì)胞治療臨床規(guī)范(2011 年)》外［53］，尚無(wú)其他臨床實(shí)用行業(yè)規(guī)范出臺(tái)。

總的來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病在臨床應(yīng)用上的推廣還有很長(zhǎng)的路要走。但整體來(lái)看，干細(xì)胞治療的前景光明且鼓舞人心。各國(guó)對(duì)干細(xì)胞研究的資金投入和積極性，以及目前該領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)結(jié)果，都吸引越來(lái)越多的研究人員投入到干細(xì)胞研究中去。如果說(shuō)20 世紀(jì)是藥物治療和手術(shù)治療的時(shí)代，那么21 世紀(jì)將是細(xì)胞治療的時(shí)代。干細(xì)胞作為再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療的主角，相信會(huì)在神經(jīng)退行性疾病的治療中發(fā)揮舉足輕重的作用。

1 Chan KY，Wang W，Wu JJ，et al. Epidemiology of Alzheimer＇s disease and other forms of dementia in China，1990-2010:a systematic review and analysis［J］. Lancet，2013，381(9882):2016-2023.

2 Reiman EM. Alzheimer＇s disease and other dementias:advances in 2013［J］. Lancet Neurol，2014，13(1):3-5.

3 Rosenblum WI. Why Alzheimer trials fail:removing soluble oligomeric beta amyloid is essential，inconsistent，and difficult［J］. Neurobiol Aging，2014，35(5):969-974.

4 Miura Y，Yoshioka S，Yao H，et al. Chimerism of bone marrow mesenchymal stem/stromal cells in allogeneic hematopoietic cell transplantation:is it clinically relevant?［J］. Chimerism，2013，4(3):78-83.

5 Ramkumar C，Gerstein RM，Zhang H. Serial transplantation of bone marrow to test self-renewal capacity of hematopoietic stem cells in vivo［J］. Methods Mol Biol，2013，976:17-24.

6 Villaron EM，Perez-Simon JA，San Miguel JF，et al. Bone marrow mesenchymal stem cells chimerism after allogeneic hematopoietic transplantation［J］. Exp Hematol，2006，34(1):7.

7 Goker H. Hematopoietic reconstitution by transplantation of stem cells from bone marrow or blood［J］. N Engl J Med，2001，344(21):1641-1642.

8 Oh KW，Moon C，Kim HY，et al. Phase Ⅰ trial of repeated intrathecal autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in amyotrophic lateral sclerosis［J］. Stem Cells Transl Med，2015，4(6):590-597.

9 Lee HJ，Kim KS，Ahn J，et al. Human motor neurons generated from neural stem cells delay clinical onset and prolong life in ALS mouse model［J］. PLoS One，2014，9(5):e97518.

10 Feldman EL，Boulis NM，Hur J，et al. Intraspinal neural stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis:phase 1 trial outcomes［J］. Ann Neurol，2014，75(3):363-373.

11 Lampron A，Pimentel Coelho PM，Rivest S. Migration of bone marrow-derived cells into the central nervous system in models of neurodegeneration［J］. J Comp Neurol，2013，521(17):3863-3876.

12 Abdel-Salam OM. Stem cell therapy for Alzheimer＇s disease［J］.CNS Neurol Disord Drug Targets，2011，10(4):459-485.

13 Lewis S. Neurodegenerative disease:Expanding neurodegeneration modelling［J］. Nat Rev Neurosci，2015，16(7):376.

14 Stern AL，N Naidoo. Wake-active neurons across aging and neurodegeneration:a potential role for sleep disturbances in promoting disease［J］. Springerplus，2015，4:25.

15 Nicolia V，Lucarelli M，F(xiàn)uso A. Environment，epigenetics and neurodegeneration:Focus on nutrition in Alzheimer＇s disease［J］.Exp Gerontol，2015，68:8-12.

16 Mullin S，Schapira AH. Pathogenic mechanisms of neurodegeneration in Parkinson disease［J］. Neurol Clin，2015，33(1):1-17.

17 Yeh DC，Chan TM，Harn HJ，et al. Adipose tissue-derived stem cells in neural regenerative medicine［J］. Cell Transplant，2015，24(3):487-492.

18 Wang Z，Peng W， Zhang C， et al. Effects of stem cell transplantatiom on cognitive decline in animal models of Alzheimer＇s disease:A systematic review and meta-analysis［J］. Sci Rep，2015，5:12134.

19 Tong LM，F(xiàn)ong H，Huang Y. Stem cell therapy for Alzheimer＇s disease and related disorders:current status and future perspectives［J］. Exp Mol Med，2015，47:e151.

20 Zhang W，Gu GJ，Shen X，et al. Neural stem cell transplantation enhances mitochondrial biogenesis in a transgenic mouse model of Alzheimer＇s disease-like pathology［J］. Neurobiol Aging，2015，36(3):1282-1292.

21 Ager RR，Davis JL，Agazaryan A，et al. Human neural stem cells improve cognition and promote synaptic growth in two complementary transgenic models of Alzheimer＇s disease and neuronal loss［J］.Hippocampus，2015，25(7):813-826.

22 Qiang L，Inoue K，Abeliovich A. Instant neurons:directed somatic cell reprogramming models of central nervous system disorders［J］.Biol Psychiatry，2014，75(12):945-951.

23 Yashar M，Kalani S，Martirosyan N. Direct conversion of fibroblasts to functional neurons［J］. World Neurosurg，2012，77(1):7-8.

24 Berry N，Gursel DB，Boockvar JA. Direct conversion of human fibroblasts to functional neurons in one step［J］. Neurosurgery，2011，69(6):N18.

25 Vierbuchen T，Ostermeier A，Pang ZP，et al. Direct conversion of fibroblasts to functional neurons by defined factors［J］. Nature，2010，463(7284):1035-1041.

26 Nivet E，Sancho-Martinez I，Izpisua Belmonte JC. Conversion of pericytes to neurons:a new guest at the reprogramming convention［J］. Stem Cell Res Ther，2013，4(1):2.

27 Yue W，Li Y，Zhang T，et al. ESC-derived basal forebrain cholinergic neurons ameliorate the cognitive symptoms associated with Alzheimer＇s disease in mouse models［J］. Stem Cell Reports，2015，5:776-790.

28 Yin F，Tian ZM，Liu S，et al. Transplantation of human retinal pigment epithelium cells in the treatment for Parkinson disease［J］.CNS Neurosci Ther，2012，18(12):1012-1020.

29 Venkataramana NK，Kumar SK，Balaraju S，et al. Open-labeled study of unilateral autologous bone-marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson＇s disease［J］. Transl Res，2010，155(2):62-70.

30 Kefalopoulou Z，Politis M，Piccini P，et al. Long-term clinical outcome of fetal cell transplantation for Parkinson disease:two case reports［J］. JAMA Neurol，2014，71(1):83-87.

31 Cicchetti F，Soulet D，F(xiàn)reeman TB. Neuronal degeneration in striatal transplants and Huntington＇ s disease:potential mechanisms and clinical implications［J］. Brain，2011，134(3):641-652.

32 Lee ST， Kim M. Aging and neurodegeneration. Molecular mechanisms of neuronal loss in Huntington＇s disease［J］. Mech Ageing Dev，2006，127(5):432-435.

33 Mu S，Wang J，Zhou G，et al. Transplantation of induced pluripotent stem cells improves functional recovery in Huntington＇s disease rat model［J］. PLoS One，2014，9(7):e101185.

34 Chen Y，Carter RL，Cho IK，et al. Cell-based therapies for Huntington＇s disease［J］. Drug Discov Today，2014，19(7):980-984.

35 Dey ND，Bombard MC，Roland BP，et al. Genetically engineered mesenchymal stem cells reduce behavioral deficits in the YAC 128 mouse model of Huntington＇s disease［J］. Behav Brain Res，2010，214(2):193-200.

36 Lee ST，Chu K，Jung KH，et al. Slowed progression in models of Huntington disease by adipose stem cell transplantation［J］. Ann Neurol，2009，66(5):671-681.

37 Bachoud-Lévi AC，Gaura V，Brugières P，et al. Effect of fetal neural transplants in patients with Huntington＇s disease 6 years after surgery:a long-term follow-up study［J］. Lancet Neurol，2006，5(4):303-309.

38 Busch A，Engemann S，Lurz R，et al. Mutant huntingtin promotes the fibrillogenesis of wild-type huntingtin:a potential mechanism for loss of huntingtin function in Huntington＇s disease［J］. J Biol Chem，2003，278(42):41452-41461.

39 Boucherie C，Sch?fer S，Lavand＇homme P，et al. Chimerization of astroglial population in the lumbar spinal cord after mesenchymal stem cell transplantation prolongs survival in a rat model of amyotrophic lateral sclerosis［J］. J Neurosci Res，2009，87(9):2034-2046.

40 Sui Y，Zhao Z，Liu R，et al. Adenosine monophosphate-activated protein kinase activation enhances embryonic neural stem cell apoptosis in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis［J］.Neural Regen Res，2014，9(19):1770-1778.

41 Vercelli A，Mereuta OM，Garbossa D，et al. Human mesenchymal stem cell transplantation extends survival， improves motor performance and decreases neuroinflammation in mouse model of amyotrophic lateral sclerosis［J］. Neurobiol Dis，2008，31(3):395-405.

42 Liu Z，Martin LJ. The adult neural stem and progenitor cell niche is altered in amyotrophic lateral sclerosis mouse brain［J］. J Comp Neurol，2006，497(3):468-488.

43 Giordano R，Canesi M，Isalberti M，et al. Autologous mesenchymal stem cell therapy for progressive supranuclear palsy:translation into a phase Ⅰcontrolled，randomized clinical study［J］. J Transl Med，2014，12:14.

44 Jin JL，Liu Z，Lu ZJ，et al. Safety and efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell therapy in hereditary spinocerebellar ataxia［J］. Curr Neurovasc Res，2013，10(1):11-20.

45 Moviglia GA， Moviglia-Brandolino MT， Varela GS， et al.Feasibility，safety，and preliminary proof of principles of autologous neural stem cell treatment combined with T-cell vaccination for ALS patients［J］. Cell Transplant，2012，21(Suppl 1):S57-S63.

46 Kim HY，Kim H，Oh KW，et al. Biological markers of mesenchymal stromal cells as predictors of response to autologous stem cell transplantation in patients with amyotrophic lateral sclerosis:an investigator-initiated trial and in vivo study［J］. Stem Cells，2014，32(10):2724-2731.

47 Lutz SE，Lengfeld J，Agalliu D. Stem cell-based therapies for multiple sclerosis:recent advances in animal models and human clinical trials［J］. Regen Med，2014，9(2):129-132.

48 Curro D，Vuolo L，Gualandi F，et al. Low intensity lympho-ablative regimen followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in severe forms of multiple sclerosis:A MRI-based clinical study［J］.Mult Scler，2015，21(11):1423-1430.

49 Xu J，Ji BX，Su L，et al. Clinical outcomes after autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis［J］. Chin Med J (Engl)，2006，119(22):1851-1855.

50 Karussis D， Vaknin-Dembinsky A. Hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: a review of the clinical experience and a report of an international meeting［J］. Expert Rev Clin Immunol，2010，6(3):347-352.

51 Zanetta C，Riboldi G，Nizzardo M，et al. Molecular，genetic and stem cell-mediated therapeutic strategies for spinal muscular atrophy(SMA)［J］. J Cell Mol Med，2014，18(2):187-196.

52 Villanova M，Bach JR. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy outcomes for three patients with spinal muscular atrophy type 1［J］.Am J Phys Med Rehabil，2015，94(5):410-415.

53 國(guó)際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會(huì)中國(guó)分會(huì)暨中國(guó)神經(jīng)修復(fù)學(xué)會(huì)籌委會(huì). 中國(guó)神經(jīng)修復(fù)細(xì)胞治療臨床規(guī)范(2011 年第1 版)［J/CD］. 中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2011，5(19):5710-5714.