2015 美國移植年會紀(jì)要

賈俊君 陳俊杰 周燕飛 周琳 鄭樹森，2

2015 美國移植年會(the American Transplant Congress，ATC)于2015 年5 月2 號至6 號在美國費城隆重召開。本次會議由美國移植協(xié)會(American Society of Transplantation，AST)和美國移植醫(yī)師協(xié)會(American Society of Transplant Surgeons，ASTS)主辦，共有3 800 余位來自世界各地的代表參加，共收到會議摘要2 000 余篇，內(nèi)容涵蓋實體器官移植、活體移植、器官捐獻與分配、新免疫抑制方案、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)和免疫耐受誘導(dǎo)等領(lǐng)域。世界各地移植領(lǐng)域?qū)＜引R聚費城，分別就肝移植、腎移植、小腸移植、心肺移植、胰腺移植及器官捐獻等熱點問題進行了專題報告或口頭發(fā)言，相關(guān)內(nèi)容發(fā)表在2015 年6 月《美國移植雜志》(American Journal of Transplantation)。本文介紹的研究進展均來自2015 ATC 專題發(fā)言或者口頭匯報。

1 公民逝世后捐獻

公民逝世后捐獻是目前供器官來源的主要渠道，本次大會對捐獻者疾病傳播、腦死亡捐獻等做了深入探討。在2012 年實施的新的美國公共衛(wèi)生服務(wù)指南中，Kucirka 等提出關(guān)于供者捐獻器官導(dǎo)致疾病傳播增加的問題，受到廣泛關(guān)注。最新數(shù)據(jù)顯示，供者捐獻器官導(dǎo)致疾病傳播率由2009 年的8%增加到2013 年的12%。自指南實施后，1 年內(nèi)疾病發(fā)生率由12%增長到20%，增長率超過預(yù)測的45%。

Theodoropolous 等選取2008 年至2012 年美國中西部三大研究中心肝移植和腎移植受者，進行多中心回顧性隊列研究，評估移植后疾病篩查效果。結(jié)果顯示，受者接受篩查的比例在術(shù)后1 個月、3 個月、1 年分別為44%、30%、8%。由此可見，受者術(shù)后篩查依從性仍然不足，需要進一步加強宣教以提高潛在疾病檢出率。

Boffa 等對腦死亡時間與移植預(yù)后的關(guān)系進行了研究，發(fā)現(xiàn)腦死亡狀態(tài)持續(xù)時間與遲發(fā)型移植物失功發(fā)生率正相關(guān)(腎移植例外)。但是，腦死亡狀態(tài)持續(xù)時間對肝移植和胰腺移植預(yù)后無明顯影響，這主要歸功于腦死亡后針對器官特異性的復(fù)蘇，包括體外膜肺氧合等技術(shù)的早期介入。

2 活體移植

活體移植是有效緩解器官來源短缺問題的方法之一，亞洲地區(qū)如日本等地開展較多。但是活體移植一直都存在爭議，爭議的焦點在于如何保證供、受者雙方的安全，尤其是供者的絕對安全。本次大會中，Massie 和Segev 報道建立了用于供、受者評估的LDKPI 模型(主要參數(shù)包括年齡、性別、家族史和HLA 配型)，研究證實此模型安全有效;Thomas 則新建了一種基于高通量測序診斷供、受者遺傳變異的方法，這項技術(shù)有利于供者無癥狀遺傳學(xué)腎病的篩查，進一步提高活體供腎質(zhì)量?；铙w移植必須做到“雙平衡”，既要考慮受者獲益也要保證供者安全。對于這項技術(shù)，移植工作者必須遵循生命倫理學(xué)原則，不斷創(chuàng)新，努力在保證供者安全的前提下使受者獲益最大。

3 腎移植

在腎移植研究方面，最受關(guān)注的是抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)(antibody-mediated rejection，AMR)、免疫耐受及誘導(dǎo)治療。Orandi 等報道了一項22 個研究中心的隊列研究，顯示在流式交叉配型和淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗均陽性的情況下，器官移植受者能獲得令人滿意的存活率，從而證實在供者特異性抗體(donor-specific antibodies，DSA)陽性、血型不合等情況下腎移植后仍能取得理想預(yù)后。Schinstock 等研究對DSA 陽性且交叉配型陽性受者使用Eculizimab 進行維持治療，在腎移植術(shù)后第1 年發(fā)現(xiàn)抗Ⅰ類DSA 水平下降，甚至消失，伴隨著Ⅱ類DSA 反應(yīng)水平上升;在移植術(shù)后第1 年，DSA 持續(xù)水平與移植后腎小球病變相關(guān)。

Tsuji 等回顧性分析發(fā)生AMR 的移植受者和無AMR 但Ⅱ類DSA 陽性的移植受者移植腎病理活檢結(jié)果。在移植后最初3 個月，發(fā)生AMR 的受者移植腎活檢鏡下見更多微血管炎。同樣的病理結(jié)果在術(shù)后第1、3、5 年，也可見于慢性AMR 和Ⅱ類DSA 陽性的受者。該研究證實腎移植術(shù)后短期內(nèi)病理活檢發(fā)現(xiàn)微血管炎可能預(yù)示以后將發(fā)生AMR。

Leventhal 等修正了干細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受Northwestern 試驗的結(jié)果。對19 例腎移植受者中的12 例進行長達(dá)18 個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)嵌合體狀態(tài)穩(wěn)定存在于受者體內(nèi)。移植術(shù)后1 年，CD4+CD8+T 細(xì)胞數(shù)量迅速且穩(wěn)定增長。移植后，97% T 細(xì)胞受體克隆譜型單一。嵌合體陰性移植受者中克隆重疊群較移植前增大，而嵌合體陽性移植受者則出現(xiàn)相反的情況。嵌合體陽性受者保持著正常的免疫記憶及對新疫苗的正常免疫反應(yīng)。同時，BK 病毒血癥及CMV 激活常消失于免疫抑制中止之后，意味著嵌合體陽性受者對外源性感染仍有抵御能力。由此證實嵌合體陽性的受者具有強大的免疫功能恢復(fù)能力。Leventhal 等還報道了另一項對HLA 配型相合的存活受者接受干細(xì)胞治療，隨訪6 年的免疫抑制劑撤除臨床試驗結(jié)果。免疫耐受的受者外周血中有著大量的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)，并通過基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)免疫耐受特異性標(biāo)志，證實基因芯片技術(shù)能用于預(yù)測撤除免疫抑制劑后1 年的免疫耐受情況。

Kucirka 等利用Scientific Registry of Transplant Recipients and Medicare 數(shù)據(jù)庫對710 例HIV 陽性腎移植受者進行分析，發(fā)現(xiàn)免疫誘導(dǎo)治療顯著提高HIV 陽性受者預(yù)后。應(yīng)用不同免疫誘導(dǎo)方案的受者感染發(fā)生率相差甚微，但接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療的移植受者有著更低的感染發(fā)生率。同時，接受誘導(dǎo)治療的移植受者有著更低的不良事件發(fā)生率，包括住院治療、急性排斥反應(yīng)、移植物失功或死亡。因而證實免疫誘導(dǎo)治療能改善移植效果，并強烈推薦用于HIV 陽性的腎移植受者。

Heo 等利用美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)對HCV 陽性腎移植受者遠(yuǎn)期存活率進行比較，發(fā)現(xiàn)HCV 陽性受者預(yù)后較差，并且其感染、惡性腫瘤、肝功能衰竭等發(fā)生率顯著升高，提示我們需要針對HCV 陽性受者采取更加完善的圍手術(shù)期管理及抗病毒治療。Jay 等利用此數(shù)據(jù)庫，建議對年齡超過60 歲的老年終末期腎移植受者應(yīng)盡快進行腎移植，甚至可以利用供腎指數(shù)(kidney donor profile index，KDPI)大于85%的供腎，應(yīng)盡量避免或者不用透析。Luo 等對擴大移植標(biāo)準(zhǔn)的心臟死亡器官捐獻移植物進行移植后生存分析，按照KDPI 分層，接受KDPI ＞90%的受者5 年生存率較為滿意，這意味著增加供腎來源的可能。

4 肝移植

肝移植數(shù)量僅次于腎移植，本次大會肝移植報告主要集中于供器官合理分配、免疫耐受和肝腎聯(lián)合移植。

Edwards 和Washburn 教授匯報了美國器官分配網(wǎng)絡(luò)(UNOS)肝移植分配近況，共同證實了Share 35 這一政策對于供肝分配具有很好的指導(dǎo)意義。這項政策實施以后，終末期肝病模型(model for endstage liver disease，MELD)評分大于35 分的受者比例提高了7. 5%，區(qū)域共享百分比從25% 升至32%，但是中位冷缺血時間和肝臟棄用率并無明顯差異。此外，MELD 評分大于35 分的受者90 d 內(nèi)移植率明顯增高，其等待期間死亡率降低。

Ekser 報道了一組肝腎序貫移植病例，發(fā)現(xiàn)在肝移植48 h 以后進行腎移植效果要比肝腎聯(lián)合移植更佳，其腎小球濾過率更好，受者生存率和腎移植成功率更高，因此建議腎移植手術(shù)可延期至肝移植術(shù)后受者穩(wěn)定或者生存率較高的時候進行，其預(yù)后情況更佳，腎臟的利用率更高。

Danger 等對肝移植后肝功能穩(wěn)定受者進行免疫抑制劑撤除臨床研究，發(fā)現(xiàn)40%的受者可以安全實現(xiàn)可操作性耐受;此外他們還認(rèn)為microRNA 尤其是miR-193a-3p，一種靶作用于轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的RNA，在免疫耐受的受者中過表達(dá)，因此有望作為預(yù)測可操作性免疫耐受的指標(biāo)。

Feng 等對肝移植后肝功能穩(wěn)定者進行移植肝活檢，病理表現(xiàn)為界面性炎癥和纖維化。結(jié)果顯示，尸體肝移植和Ⅱ類DSA 與界面性炎癥相關(guān)，受者年齡與纖維化相關(guān)。

5 胰腺移植

今年胰腺移植主要關(guān)注免疫抑制方案的優(yōu)化。國際胰腺移植注冊中心首先對近4 000 例胰腎聯(lián)合移植受者免疫誘導(dǎo)方案進行了分析，建議根據(jù)受者免疫狀態(tài)、年齡等進行風(fēng)險評估，然后進行個體化用藥，如高危受者盡量使用CD52 單抗(阿倫單抗)誘導(dǎo)或者適當(dāng)增加免疫球蛋白使用時間。Fridell 等綜合500 例胰腺移植資料發(fā)現(xiàn)，使用美羅華(rituximab)對術(shù)后生存率、排斥反應(yīng)、感染并無明顯改善;雖然美羅華藥效安全，但是長期使用仍然可能會影響DSA 水平和引起慢性排斥反應(yīng)。Takita 等對90 例胰腺切除術(shù)后自體胰島移植受者進行TNF-α 和IL-1β 特異性阻斷治療，發(fā)現(xiàn)血紅蛋白A1c 水平顯著高于非治療組，TNF-α 阻斷后受者c 肽水平明顯提高，胰島損傷標(biāo)志物miR-375 水平減少，生存率顯著改善，提示胰島移植后控制炎癥反應(yīng)可以減少移植物損傷。

6 心肺移植

心肺移植是治療終末期心肺疾病的有效方式，移植數(shù)量少于肝、腎移植。本次大會心肺移植報告重點關(guān)注了心－肝聯(lián)合移植、脫敏治療及閉塞性支氣管炎。

Wong 報道了22 例心－肝聯(lián)合移植病例，發(fā)現(xiàn)其排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單獨心臟移植，且心臟移植物發(fā)生血管病變的概率明顯降低，這在另一方面證實了肝臟確實存在免疫特惠現(xiàn)象。Patel 對30 例接受脫敏治療心臟移植的受者(如血漿置換)進行了研究，證實脫敏治療可以顯著降低HLAⅠ和HLA Ⅱ抗體水平和DSA 水平，改善預(yù)后。Grskovic對血漿游離DNA 進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)生排斥反應(yīng)的受者其水平顯著升高，抗排斥反應(yīng)治療后隨即下降，提示血漿游離DNA 可以部分替代活檢作為排斥反應(yīng)診斷指標(biāo)。

本次會議肺移植相關(guān)研究較少，Xu 等利用病例對照試驗證實miR-144 可以調(diào)節(jié)TGF-β 通路，在閉塞性支氣管炎預(yù)防和治療方面發(fā)揮積極作用。miR-144 高表達(dá)于閉塞性支氣管炎受者的組織和灌洗標(biāo)本中。在體外用miR-144 轉(zhuǎn)染肺纖維細(xì)胞后TGF-β 下調(diào)，纖維連接蛋白和α 平滑肌活性增加;miR-144 基因敲除后，纖維連接蛋白表達(dá)顯著減少。

7 小腸和血管化復(fù)合物移植

小腸和血管化復(fù)合物移植數(shù)量明顯少于其他移植，本次大會報告主要集中在移植術(shù)后排斥反應(yīng)的診斷。Kroemer 對10 例小腸移植受者血樣進行細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子檢測，發(fā)現(xiàn)發(fā)生排斥反應(yīng)情況下，TH17 細(xì)胞及IL6、IL23 等細(xì)胞因子水平升高。Vrakas 報道了15 例腹壁血管化皮膚與小腸聯(lián)合移植臨床分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合移植受者排斥反應(yīng)診斷和治療比單獨小腸移植準(zhǔn)確、及時，其原因可能與小腸排斥反應(yīng)無特異性表現(xiàn)而皮膚排斥反應(yīng)可以被及時診斷有關(guān)。Borges 總結(jié)了5 例臉移植受者發(fā)生排斥反應(yīng)的診治經(jīng)驗，中位隨訪時間3.2 年，排斥反應(yīng)發(fā)生時CD4/CD8、Th1/Th17 細(xì)胞增多，Treg 減少，這些變化與其他實體器官移植相似，提示臉移植排斥反應(yīng)治療可以借鑒肝、腎等器官移植成熟的抗排斥反應(yīng)治療經(jīng)驗。

8 結(jié) 語

ATC 旨在為器官移植領(lǐng)域相關(guān)的醫(yī)護人員、科研人員及器官獲取人員等提供學(xué)習(xí)交流的平臺，促進移植領(lǐng)域最新技術(shù)、治療方式的推廣應(yīng)用;為移植相關(guān)學(xué)科人員創(chuàng)造相互交流、思想碰撞的平臺，有利于學(xué)科交叉、提高創(chuàng)新能力;為移植相關(guān)部門(如社會經(jīng)濟、倫理、器官協(xié)調(diào)等部門)提供了討論、決策的依據(jù)。本次ATC 是世界移植領(lǐng)域的盛會，世界各地移植大師齊聚一堂，針對當(dāng)下熱點問題如DSA、活體移植、免疫耐受誘導(dǎo)、可操作性免疫耐受進行深入解讀、研究。本次大會為世界移植醫(yī)師提供了一個大舞臺，通過此次會議向世界傳播最新研究成果。移植醫(yī)師充分交流及通力合作，必將推動世界移植事業(yè)進一步健康、穩(wěn)定發(fā)展。