PRAS40活性調(diào)節(jié)與功能的研究進(jìn)展

朱燕婷，趙 迪，史道華

(福建省婦幼保健院 藥劑科， 福建 福州 350000)

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短篇綜述

PRAS40活性調(diào)節(jié)與功能的研究進(jìn)展

朱燕婷，趙 迪，史道華*

(福建省婦幼保健院 藥劑科， 福建 福州 350000)

PRAS40是蛋白激酶B(PKB/ Akt)的作用底物，亦是mTORC1的特異性結(jié)合蛋白，有多個(gè)位點(diǎn)可發(fā)生磷酸化，其中Thr246磷酸化受Akt調(diào)控，而Ser183、Ser212及Ser221等磷酸化主要受mTORC1調(diào)控。磷酸化修飾的PRAS40可調(diào)節(jié)與Raptor及14- 3- 3等蛋白的結(jié)合，參與Akt、mTORC1活性的調(diào)控。PRAS40具有調(diào)控細(xì)胞增殖、參與神經(jīng)損傷保護(hù)等作用，在胰島素抵抗、神經(jīng)退行性病變及腫瘤中扮演重要角色，有望成為藥物作用的新靶點(diǎn)。

PRAS40；磷酸化修飾；胰島素抵抗；神經(jīng)退行性病變；癌癥

PKB/ Akt是PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)信號(hào)通路的重要效應(yīng)蛋白，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡及葡萄糖代謝等基本生命過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。PRAS40(proline-rich Akt substrate of 40 kDa)是近年發(fā)現(xiàn)的相對(duì)分子質(zhì)量為40 ku的PKB/Akt新作用底物，其氨基末端含多個(gè)脯氨酸富集的結(jié)構(gòu)域。PRAS40在不同狀態(tài)的細(xì)胞中表達(dá)量和磷酸化活性不盡相同，而不同細(xì)胞中的PRAS40對(duì)PI3K信號(hào)的應(yīng)答也不一，可作為腫瘤早期診斷的指標(biāo)。PRAS40為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of Rapamycin complex 1, mTORC1)的特異性組成蛋白之一，不僅可與mTORC1另一特異性組成蛋白R(shí)aptor(regulatory associated protein of mTOR)相互作用，還可直接結(jié)合mTOR激酶域，從而調(diào)控mTORC1的活性[1]。近期研究還證實(shí)該蛋白中含富集亮氨酸的核輸出信號(hào)(nuclear export signal, NES)，且其在細(xì)胞核內(nèi)聚集可抑制胰島素的活性[2]。PRAS40可在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核間轉(zhuǎn)移，其中，PRAS40-Thr246主要定位于細(xì)胞核內(nèi)，與Akt的調(diào)控有關(guān)[3]。

1 PRAS40的蛋白結(jié)合

1.1 結(jié)合Raptor

PRAS40與Raptor可直接結(jié)合，并通過(guò)內(nèi)源性多肽發(fā)生相互作用，無(wú)需mTOR參與，但受氨基酸水平的調(diào)節(jié)。PRAS40與Raptor的結(jié)合需要完整的mTOR信號(hào)模體(mTOR signaling motif, TOS)及該蛋白第150-234之間的氨基酸序列包括Ser183位點(diǎn)。PRAS40通過(guò)TOS樣模體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Raptor底物作用位點(diǎn)，下調(diào)mTORC1的活性表達(dá)，同時(shí)抑制mTORC1下游底物的磷酸化；當(dāng)機(jī)體氨基酸或胰島素水平升高時(shí)，二者解離，mTORC1恢復(fù)活性。

1.2 結(jié)合14- 3- 3蛋白

氨基酸充足時(shí)，PRAS40磷酸化并結(jié)合14- 3- 3蛋白，進(jìn)而激活A(yù)kt、誘發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng)，該作用可被雷帕霉素抑制。二者結(jié)合有賴于Ser221及Thr246位點(diǎn)的磷酸化，而Phe129、Ser183或Pro185等位點(diǎn)的突變不僅可減弱二者結(jié)合的親和力，還可降低PRAS40的整體磷酸化水平。有趣的是，Ser183位點(diǎn)的磷酸化還可抑制Thr246位點(diǎn)的去磷酸化，可見Ser183位點(diǎn)的磷酸化是PRAS40得以結(jié)合14- 3- 3的關(guān)鍵[4]。前期研究普遍認(rèn)為，PRAS40多個(gè)位點(diǎn)如Ser183、Ser221或Thr246等突變導(dǎo)致的PRAS40與14- 3- 3蛋白結(jié)合減少，可減弱其對(duì)mTORC1的抑制作用，但仍需進(jìn)一步證實(shí)[5]。

2 PRAS40活性調(diào)節(jié)

2.1 Akt調(diào)節(jié)

PRAS40多個(gè)位點(diǎn)可發(fā)生磷酸化，目前研究較多的有Ser183、Ser202、Ser203、Ser212、Ser221及Thr246等[6]。其中，PRAS40-Thr246的磷酸化主要受PKB/Akt的調(diào)控，且該位點(diǎn)的磷酸化可促進(jìn)mTORC1誘導(dǎo)的PRAS40-Ser183磷酸化的發(fā)生[4]。PI3K-Akt的活性受胰島素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)等信號(hào)分子的調(diào)控，激活后可使磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK- 1)、Akt-Thr308等磷酸化，最終誘導(dǎo)PRAS40-Thr246磷酸化及與14- 3- 3蛋白結(jié)合(圖1)。PI3K抑制劑或敲除Akt1/2均可降低PRAS40-Thr246磷酸化水平[7]。敲除mTORC2特異性結(jié)合蛋白R(shí)ictor(rapamycin-insensitive companion of mTOR)后，該位點(diǎn)磷酸化水平顯著下降[8]。雷帕霉素(主要抑制mTORC1活性，延長(zhǎng)處理時(shí)間亦可抑制mTORC2活性)可部分抑制PRAS40在Thr246磷酸化水平。此外，研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞中該位點(diǎn)的磷酸化可不依賴PKB/Akt，如在心臟組織中，亮氨酸誘導(dǎo)的該位點(diǎn)磷酸化只需要PDK1-PI3K的參與；小鼠骨髓FDCP1細(xì)胞的PRAS40-Thr246位點(diǎn)磷酸化受原癌基因編碼蛋白激酶PIMI調(diào)控；而甲狀腺細(xì)胞中該位點(diǎn)的磷酸化被證實(shí)與蛋白激酶A對(duì)甲狀腺激素及cAMP的應(yīng)答有關(guān)[9- 11]。

2.2 mTORC1調(diào)節(jié)

體內(nèi)、外研究證實(shí)mTORC1對(duì)PRAS40的磷酸化位點(diǎn)主要位于羧基末端，包括PRAS40-Ser183、Ser212、Ser221、Ser202、Ser203及Thr246等位點(diǎn)。在Ser212、Ser221位點(diǎn)突變的細(xì)胞系中，PRAS40受mTORC1磷酸化減少；繼續(xù)突變Ser183，則mTORC1介導(dǎo)的PRAS40磷酸化水平幾乎被抑制；用雷帕霉素和FKBP12同時(shí)處理細(xì)胞后，以上3個(gè)位點(diǎn)的磷酸化水平也顯著降低，可見是mTORC1磷酸化PRAS40的主要位點(diǎn)。此外，胰島素雖可使Ser202、Ser203、Ser212及Ser221等位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，但體內(nèi)研究顯示，只有Ser221位點(diǎn)的磷酸化對(duì)雷帕霉素敏感，因此，Ser202、Ser203、Ser212位點(diǎn)的磷酸化可能還受mTORC1以外的蛋白激酶調(diào)控[1]。PRAS40的磷酸化尤其是Ser221、Ser183位點(diǎn)的磷酸化是其調(diào)控mTORC1活性的關(guān)鍵，當(dāng)Ser221或Ser183位點(diǎn)突變?yōu)锳la時(shí)，PRAS40與14- 3- 3的結(jié)合減少，對(duì)mTORC1的抑制作用增強(qiáng)[12]。

mTORC1介導(dǎo)PRAS40磷酸化與mTOR和Raptor之間的結(jié)合無(wú)關(guān)，PRAS40通過(guò)TOS樣模體與mTORC1的結(jié)合，其抑制mTORC1活性的主要機(jī)制為：1)與mTORC1下游磷酸化底物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合mTORC1位點(diǎn)，抑制mTORC1對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子4EBP1(eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1)及蛋白S6激酶(S6K1)等效應(yīng)蛋白的磷酸化；2)與4EBP1競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合mTORC1，抑制Ras家族G蛋白R(shí)heb對(duì)mTORC1的活化，間接地負(fù)調(diào)控mTORC1活性[13]。干擾PRAS40可增加AMPK(AMP-activated protein kinase)對(duì)Raptor的磷酸化，促進(jìn)mTORC1的活性表達(dá)。然PRAS40缺失亦被發(fā)現(xiàn)可增強(qiáng)AMPK介導(dǎo)的mTOR負(fù)調(diào)節(jié)子TSC2(Tuberous Sclerosis Complex 2)的磷酸化水平，部分抑制mTORC1的活性，顯示PRAS40的正調(diào)控作用[14]；且PRAS40為mTORC1正調(diào)節(jié)子Rheb等發(fā)揮作用所必須，但其作用機(jī)制需進(jìn)一步闡明。近期一項(xiàng)果蠅實(shí)驗(yàn)證明，PRAS40對(duì)mTORC1的正、負(fù)調(diào)節(jié)作用取決于該蛋白的翻譯后修飾，且具有組織特異性[15]。

圖1 Akt/mTORC1對(duì)PRAS40活性的調(diào)節(jié)Fig 1 Regulation of PRAS40 throught Akt and mTORC1

3 PRAS40的功能

3.1 調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)

PRAS40最重要的生理作用之一是負(fù)調(diào)控mTORC1活性，參與蛋白合成、細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)以及酶活性等生理過(guò)程，與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。PRAS40磷酸化后從mTORC1中解離，對(duì)mTORC1的抑制作用減弱；而兩者重新結(jié)合不僅可抑制mTORC1的自我磷酸化，還可下調(diào)mTORC1誘導(dǎo)的4EBP1和S6K1的磷酸化。PRAS40還可抑制細(xì)胞凋亡，與腫瘤壞死因子TNF 或環(huán)十二碳三烯誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。另外，干擾PRAS40不影響成肌細(xì)胞C2C12的凋亡水平，但可使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G1期，細(xì)胞增殖率降低[16]。

絕大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞中可見PTEN-PI3K-Akt及mTOR信號(hào)通路活性的增高，且在惡性黑色素瘤細(xì)胞中，PRAS40-Thr246磷酸化水平與Akt活性平行增高，分別抑制兩者均可誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡[17- 18]。但PRAS40磷酸化水平只受Akt3調(diào)控，與Akt1/2表達(dá)水平無(wú)關(guān)，而Akt3選擇性抑制劑難以研發(fā)，故靶向PRAS40的藥物可成為治療惡性腫瘤的新選擇[19]。此外，在未分化腦膜瘤中亦發(fā)現(xiàn)PI3K-PRAS40-Akt-mTOR信號(hào)通路的異?；罨?，mTORC1在腦膜瘤和神經(jīng)鞘瘤的生長(zhǎng)中起重要的調(diào)節(jié)作用，而PRAS40作為mTORC1下游重要的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白， PRAS40-Thr246已成為PI3K-PRAS40-Akt及mTOR通路抑制劑治療腫瘤的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[20]。

3.2 參與神經(jīng)損傷的保護(hù)作用

PRAS40可調(diào)控細(xì)胞存活及凋亡，參與NGF受體TrKA介導(dǎo)的局部缺血狀態(tài)下的神經(jīng)損傷保護(hù)。短暫局灶性腦缺血后，NGF可激活A(yù)kt、促使p-PRAS40表達(dá)及其與14- 3- 3蛋白的結(jié)合，抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡；過(guò)表達(dá)PRAS40可降低神經(jīng)元細(xì)胞凋亡壞死、局灶性腦缺血及脊椎損傷的發(fā)生率[21]。另外，因雷帕霉素?zé)o法模擬PRAS40沉默引起的促凋亡作用，故推測(cè)PRAS40抑制凋亡的作用可能與mTORC1無(wú)關(guān)，需深入研究。

β-淀粉樣蛋白(Aβ)堆積產(chǎn)生的毒性是神經(jīng)退行性病變的重要原因，可引起Wnt1誘導(dǎo)的信號(hào)通路蛋白1(WISP1)表達(dá)上調(diào)。WISP1通過(guò)磷酸化PRAS40及調(diào)控其與14- 3- 3的結(jié)合可活化mTORC1，并誘導(dǎo)S6K1及4EBP1磷酸化；敲除PRAS40或WISP1抑制PRAS40表達(dá)，具有保護(hù)細(xì)胞的作用[20]。另外，mTORC1可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬及壞死性凋亡，干預(yù)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的發(fā)病進(jìn)程，故靶向WISP1、mTOR信號(hào)通路分子包括PRAS40有望為AD等疾病的治療帶來(lái)福音[22]。

3.3 調(diào)控糖代謝

體內(nèi)研究證實(shí)，2型糖尿病大鼠胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)的發(fā)生與PRAS40-Thr246位點(diǎn)磷酸化異常相關(guān)，該位點(diǎn)磷酸化水平及其與14- 3- 3蛋白的相互作用是胰島素激活mTOR的關(guān)鍵，是胰島素敏感性的重要調(diào)節(jié)子，可能成為治療IR的潛在作用靶點(diǎn)[23]。PRAS40沉默可增加S6K1基礎(chǔ)磷酸化水平，導(dǎo)致胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)降解，從而減弱胰島素對(duì)S6K1的磷酸化能力，抑制胰島素介導(dǎo)的Akt信號(hào)通路對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT- 4攝取葡萄糖的調(diào)節(jié)，呈現(xiàn)IR[24]，而此時(shí)增加mTOR的基礎(chǔ)催化酶活性，可負(fù)反饋抑制胰島素誘導(dǎo)的mTOR活性[4]。目前尚不知mTORC1的活化與胰島素介導(dǎo)的PRAS40-Thr246磷酸化是否有直接關(guān)系，而PRAS40-Thr246磷酸化的發(fā)生是否為mTORC1高度活化的結(jié)果也需證實(shí)。此外，IR小鼠骨骼肌細(xì)胞mTORC1高度表達(dá)，但雷帕霉素不能完全改善其IR狀態(tài)，由此可見mTORC1外的其他因素也參與了IR的調(diào)控。深入探究胰島素介導(dǎo)的PRAS40磷酸化水平與mTORC1信號(hào)通路之間的關(guān)系，有望進(jìn)一步闡明IR病理機(jī)制，為IR治療提供新方向。

高糖可使腎小球系膜細(xì)胞肥大，最終導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生。糖尿病大鼠腎細(xì)胞肥大，已證實(shí)與PRAS40磷酸化水平的增高密切相關(guān)。高糖環(huán)境可活化Akt，誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞PRAS40磷酸化，導(dǎo)致抑癌基因PTEN(phosphatase and tensin homologue)表達(dá)下降，而促癌基因DJ- 1表達(dá)增加，最終促使腎小球系膜細(xì)胞病理性肥大。沉默PRAS40可模擬高糖環(huán)境對(duì)腎小球系膜細(xì)胞的效應(yīng)，提示由葡萄糖介導(dǎo)的PRAS40磷酸化失活可能參與糖尿病患者腎細(xì)胞的病理性改變[25]。

4 展望

PRAS40磷酸化位點(diǎn)的調(diào)控及其介導(dǎo)mTORC1在細(xì)胞增殖的作用漸為人知，但需探究的問(wèn)題亦較多，如PRAS40脯氨酸富集結(jié)構(gòu)域在激活mTORC1及調(diào)節(jié)PRAS40結(jié)合其他蛋白的作用；PRAS40細(xì)胞核內(nèi)定位對(duì)其活性及細(xì)胞增殖的影響；PRAS40從mTORC1解離后mTOR調(diào)控PRAS40磷酸化的方式；PRAS40正調(diào)控mTORC1的分子機(jī)制等?？傊?，深入了解PRAS40的功能及調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于揭示腫瘤等多種疾病的發(fā)病機(jī)制，為相關(guān)藥物研發(fā)提供新的作用靶點(diǎn)，并為臨床提供有效的診療策略。

[1] Frey JW, Jacobs BL, Goodman CA,etal. A role for Raptor phosphorylation in the mechanical activation of mTOR signaling [J]. Cell Signal, 2014, 26：313- 322.

[2] Wiza C, Nascimento EB, Linssen MM,etal. Proline-rich Akt substrate of 40-kDa contains a nuclear export signal [J]. Cell Signal, 2013, 25：1762- 1768.

[3] Volkers M, Toko H, Doroudgar S,etal. Pathological hypertrophy amelioration by PRAS40-mediated inhibition of mTORC1 [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110：12661- 12666.

[4] Nascimento EB, Snel M, Guigas B,etal. Phosphorylation of PRAS40 on Thr246by PKB/AKT facilitates efficient phosphorylation of Ser183by mTORC1 [J]. Cell Signal, 2010, 22：961- 967.

[5] Pozuelo-Rubio M. 14- 3- 3 Proteins are Regulators of Autophagy [J]. Cells, 2012, 1：754- 773.

[6] Dangelmaier C, Manne BK, Liverani E,etal. PDK1 selectively phosphorylates Thr(308) on Akt and contributes to human platelet functional responses [J]. Thromb Haemost, 2014, 111：508- 517.

[7] Li W, Song R, Fang X,etal. SBF- 1, a synthetic steroidal glycoside, inhibits melanoma growth and metastasis through blocking interaction between PDK1 and AKT3 [J]. Biochem Pharmacol, 2012, 84：172- 181.

[8] Gordon BS, Kazi AA, Coleman CS,etal. RhoA modulates signaling through the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) in mammalian cells [J]. Cell Signal, 2014, 26：461- 467.

[9] Blancquaert S, Wang L, Paternot S,etal. cAMP-dependent activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) in thyroid cells. Implication in mitogenesis and activation of CDK4 [J]. Mol Endocrinol, 2010, 24：1453- 1468.

[10] Sanchez CC, Demeulder B, Ginion A,etal. Activation of the cardiac mTOR/p70(S6K) pathway by leucine requires PDK1 and correlates with PRAS40 phosphorylation [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2010, 298：E761- 769.

[11] Kim W, Youn H, Seong KM,etal. PIM1-activated PRAS40 regulates radioresistance in non-small cell lung cancer cells through interplay with FOXO3a, 14- 3- 3 and protein phosphatases [J]. Radiat Res, 2011, 176：539- 552.

[12] Dan HC, Ebbs A, Pasparakis M,etal. Akt-dependent activation of mTORC1 complex involves phosphorylation of mTOR (mammalian target of rapamycin) by IkappaB kinase alpha (IKKalpha) [J]. J Biol Chem, 2014, 289：25227- 25240.

[13] Wiza C, Nascimento EB, Ouwens DM. Role of PRAS40 in Akt and mTOR signaling in health and disease [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2012, 302：E1453- 1460.

[14] Hong-Brown LQ, Brown CR, Kazi AA,etal. Alcohol and PRAS40 knockdown decrease mTOR activity and protein synthesis via AMPK signaling and changes in mTORC1 interaction [J]. J Cell Biochem, 2010, 109：1172- 1184.

[15] Pallares-Cartes C, Cakan-Akdogan G, Teleman AA. Tissue-specific coupling between insulin/IGF and TORC1 signaling via PRAS40 in Drosophila [J]. Dev Cell, 2012, 22：172- 182.

[16] Volkers M, Sussman M. mTOR/PRAS40 interaction: hypertrophy or proliferation [J]. Cell Cycle, 2013, 12：3579- 3580.

[17] Odaka Y, Xu B, Luo Y,etal. Dihydroartemisinin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in tumor cells [J]. Carcinogenesis, 2014, 35：192- 200.

[18] Linnerth-Petrik NM, Santry LA, Petrik JJ,etal. Opposing functions of Akt isoforms in lung tumor initiation and progression [J]. PLoS One, 2014, 9：e94595.

[19] Tang Y, Jiang Z, Luo Y,etal. Differential effects of Akt isoforms on somatic cell reprogramming [J]. J Cell Sci, 2014, 127 (Pt 18)：3998- 4008.

[20] Shang YC, Chong ZZ, Wang S,etal. Wnt1 inducible signaling pathway protein 1 (WISP1) targets PRAS40 to govern beta-amyloid apoptotic injury of microglia [J]. Curr Neurovasc Res, 2012, 9：239- 249.

[21] Kassai H, Sugaya Y, Noda S,etal. Selective Activation of mTORC1 Signaling Recapitulates Microcephaly, Tuberous Sclerosis, and Neurodegenerative Diseases [J]. Cell Rep, 2014, 7：1626- 1639.

[22] Maiese K. Taking aim at Alzheimer’s disease through the mammalian target of rapamycin [J]. Ann Med, 2014,46:587- 596.

[23] Wiza C, Chadt A, Blumensatt M,etal. Over-expression of PRAS40 enhances insulin sensitivity in skeletal muscle [J]. Arch Physiol Biochem, 2014, 120：64- 72.

[24] Wiza C, Herzfeld de Wiza D, Nascimento EB,etal. Knockdown of PRAS40 inhibits insulin action via proteasome-mediated degradation of IRS1 in primary human skeletal muscle cells [J]. Diabetologia, 2013, 56：1118- 1128.

[25] Dey N, Ghosh-Choudhury N, Kasinath BS,etal. TGFbeta-stimulated microRNA- 21 utilizes PTEN to orchestrate AKT/mTORC1 signaling for mesangial cell hypertrophy and matrix expansion [J]. PLoS One, 2012, 7：e42316.doi:10.1371/journal.pone.0042316.

新聞點(diǎn)擊

住機(jī)場(chǎng)附近的人易患腦卒中及心臟病

據(jù)英國(guó)《BBC新聞》(BBC NEWS)2013年10月9日?qǐng)?bào)道，根據(jù)英國(guó)倫敦帝國(guó)學(xué)院公布的一份最新研究報(bào)告，居住在鄰近機(jī)場(chǎng)的居民長(zhǎng)時(shí)間暴露在高分貝噪音下，不僅容易患腦卒中，同時(shí)罹患心血管疾病的概率也較高。

倫敦帝國(guó)學(xué)院(Imperial College London)研究人員根據(jù)英國(guó)民航局的噪音標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，對(duì)倫敦市中心及鄰近希斯羅機(jī)場(chǎng)的12個(gè)地方區(qū)域，以及9個(gè)倫敦附近的城市，包括溫莎、美登赫(Maidenhead)、史勞(Slough)及烏金罕(Wokingham)等地進(jìn)行調(diào)查。這些地區(qū)的飛機(jī)噪音超過(guò)50分貝(約是在安靜的室內(nèi)一般人交談音量)，有些民眾甚至必須忍受63分貝以上的噪音。研究人員同時(shí)將吸煙和腦卒中與心臟疾病相關(guān)的因素考慮在內(nèi)。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，360萬(wàn)名住在希斯羅機(jī)場(chǎng)附近的居民，腦卒中及罹患心血管疾病的概率高出其他地區(qū)10%～20%，住在噪音最嚴(yán)重地區(qū)的7萬(wàn)名居民，不論因腦卒中、心血管疾病住院及死亡的風(fēng)險(xiǎn)也較高。

帶領(lǐng)這項(xiàng)研究的韓瑟爾博士(Dr. Anna Hansell)指出，雖然無(wú)法斷言噪音是造成居民生病的主要原因，但是噪音的確不利健康，例如高分貝的噪音會(huì)造成血壓升高或影響睡眠，從而影響健康。

研究人員強(qiáng)調(diào)，固然飛機(jī)噪音導(dǎo)致居民患病概率升高，但吸煙、缺乏運(yùn)動(dòng)及不良飲食對(duì)健康的傷害更大。

這篇研究報(bào)告刊登在《英國(guó)醫(yī)學(xué)期刊》(British Medical Journal)。

Research progress in regulation of the activities and functions of PRAS40

ZHU Yan-ting, ZHAO Di, SHI Dao-hua*

(Dept. of Pharmacy, Fujian Provincial Maternal and Child Health Hospital, Fuzhou 350000, China)

PRAS40, a substrate of protein kinase B (PKB/Akt), is a specific binding protein of mTORC1. There are several conservative phosphorylation sites in PRAS40 including Thr246induced by Akt and Ser183, Ser212and Ser221regulated by mTORC1. When phosphorylated, PRAS40 interacts with Raptor or 14- 3- 3 protein and participates in regulating the activity of Akt and mTORC1. PRAS40 also plays an important role in insulin resistance, neurodegenerative disorders and cancer owing to its function in regulating cell growth and neuroprotective effects. As a result, PRAS40 may be a promising drug target.

PRAS40; phosphorylation; insulin resistance; neurodegenerative disorders; cancer

2014- 10- 15

2014- 12- 26

福建省自然科學(xué)基金(2012J01312)；福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題(2012-CXB- 11)

1001-6325(2015)04-0536-05

R34

A

*通信作者(corresponding author)：shidh@yeah.net