Meta 分析:導(dǎo)管消融治療心房顫動(dòng)合并心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

周鑫斌 繆靜 武麗 徐曉明

心房顫動(dòng)(房顫)和心力衰竭(心衰)是心血管疾 病領(lǐng)域兩大難題，兩者常相互并存，有著相似的危險(xiǎn)因素，并能相互影響而陷入惡性循環(huán)，使得患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，給治療帶來巨大挑戰(zhàn)。理論上來說，房顫轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律能減少其對心功能的不利影響，從而改善心衰預(yù)后。但研究顯示，通過抗心律失常藥物，如胺碘酮等轉(zhuǎn)復(fù)心律并未顯著改善房顫［1］或房顫合并心衰患者［2］的預(yù)后，可能是由于藥物不足以維持竇性心律或者其本身的不良反應(yīng)所致。與此同時(shí)，研究顯示，導(dǎo)管消融在轉(zhuǎn)復(fù)房顫心律方面的有效性顯著優(yōu)于藥物控制，但這些研究中房顫患者心功能大多正常，導(dǎo)管消融能否有效改善房顫合并心衰患者的心功能仍未確定。因此，本研究采用Meta 分析方法對導(dǎo)管消融治療房顫合并心衰患者的臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究資料

采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索 Embase、PubMed、Cochrane 圖書館、ClinicalTrials. gov、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)以及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索年限從建庫至2014 年10 月。分別采用英文檢索詞(“atrial fibrillation”)AND(“heart failure”O(jiān)R“l(fā)eft ventricular systolic dysfunction”O(jiān)R “reduced left ventricular systolic function”)AND (ablation OR“catheter ablation”O(jiān)R“pulmonary vein isolation”)及相應(yīng)中文檢索詞檢索，無語種及研究類型限制。手工檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)、綜述或之前發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，避免遺漏。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)采用導(dǎo)管消融治療房顫合并心衰患者，房顫類型無限制。心衰定義為左心室收縮功能不全［左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)＜50%］或出現(xiàn)NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上癥狀。(2)研究至少納入并隨訪10 例患者。(3)隨訪時(shí)間至少6 個(gè)月。(4)有研究指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的研究結(jié)果或無對照的研究。(2)采用手術(shù)消融如迷宮手術(shù)(Cox Maze)等研究。(3)數(shù)據(jù)不完整。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，并交叉核對，意見不同協(xié)商解決。提取資料包括:研究類型、樣本例數(shù)、患者基線特征情況(包括患者年齡、性別比例、房顫平均病程、冠心病比例)、房顫類型(陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性)、隨訪時(shí)間、隨訪期間維持竇性心律患者比例、結(jié)局指標(biāo)(LVEF 變化、并發(fā)癥發(fā)生率)等。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)工具評(píng)價(jià)隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量［3］，而觀察性研究(病例對照研究和隊(duì)列研究)則采用Newcastle-Ottawa 量表評(píng)分系統(tǒng)(分值范圍0 ～9分)［4］。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為導(dǎo)管消融術(shù)后LVEF 變化，次要指標(biāo)為手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用STATA 12.0(Stata Corp，College Station，TX)軟件統(tǒng)計(jì)分析消融術(shù)后LVEF 變化，其資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95% 置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。各納入研究的異質(zhì)性采用Q 檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%認(rèn)為無顯著異質(zhì)性而采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性來源。納入研究的發(fā)表偏移采用漏斗圖直觀分析，并用Egger's 和Begg's 檢驗(yàn)定量檢測，當(dāng)P ＜0.05 認(rèn)為有顯著發(fā)表偏移。在排除低質(zhì)量或高權(quán)重研究后行敏感性分析，考察結(jié)果穩(wěn)健性。以納入研究中不同的人群特征因素為變量，采用Meta 回歸方法分析其對導(dǎo)管消融術(shù)后LVEF 變化的影響大小。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特點(diǎn)

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2268 篇，其中英文文獻(xiàn)1613 篇，中文文獻(xiàn)655 篇(圖1)。嚴(yán)格按照文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩選后，最終納入15 項(xiàng)研究，包括4 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)［5-8］、11 項(xiàng)觀察性研究(5 項(xiàng)隊(duì)列研究［9-13］，6 項(xiàng)病例對照研究［14-19］)，共2026 例患者，其中686 例接受導(dǎo)管消融治療，基線資料特征見表1。15 項(xiàng)房顫導(dǎo)管消融的研究中，5項(xiàng)［5，6，8，14，18］對照組采用藥物治療，9 項(xiàng)［9-13，15-17，19］對照組為LVEF 正?；蚪咏；颊?，1 項(xiàng)［7］為對比房室結(jié)消融加雙心室起搏治療。在本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，主要關(guān)注的是房顫合并心衰患者導(dǎo)管消融術(shù)后心功能改善情況及不良事件發(fā)生率，而對于對照組患者的組成類型未強(qiáng)制要求。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究中患者基本特征比較

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的RCT 研究質(zhì)量均在中等以上，潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn)低;觀察性研究Newcastle-Ottawa 評(píng)分為4 ～8分，平均(5.3 ±1.3)分。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

圖2 導(dǎo)管消融術(shù)前后LVEF 均數(shù)差比較的Meta 分析結(jié)果

Meta 分析顯示，導(dǎo)管消融術(shù)后LVEF 顯著升高(WMD 12.48%，95% CI 9.49% ～15.47%，P ＜0.001)。但研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=93.3%，P＜0.001，圖2)。為探索異質(zhì)性來源，根據(jù)不同研究類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，4 項(xiàng)RCT 術(shù)后LVEF增幅為8.58% (95% CI 6.04% ～11.12%，P ＜0.001)，研究間未存在異質(zhì)性(I2= 0%，P =0.840);11 項(xiàng)觀察性研究LVEF 增幅為13.67%(95% CI 10.13% ～17.22%，P ＜0.001)，但研究間異質(zhì)性顯著(I2=94.9%，P ＜0.001，圖2)。進(jìn)一步Meta 回歸分析顯示，各項(xiàng)研究中納入人群的冠心病患者比例及研究類型對異質(zhì)性有較顯著影響，校正后強(qiáng)度分別為34.5%和8.4%。

通過漏斗圖定性及Egger's(P = 0.783)和Begg's(P=1.000)定量檢驗(yàn)證實(shí)，納入文獻(xiàn)未存在顯著發(fā)表偏移(圖3)。敏感性分析中，去除質(zhì)量最低研究、最大權(quán)重研究或變換分析的效應(yīng)模型，并未改變結(jié)論。

2.4 Meta 回歸分析

Meta 單因素回歸分析顯示，各項(xiàng)研究中納入人群的冠心病患者比例與導(dǎo)管消融術(shù)后LVEF 升高存在負(fù)相關(guān)性，β =－0.86(95% CI－0.76 ～－0.97，P = 0.02，圖4)。意味著冠心病患者比例每下降1%就會(huì)使得導(dǎo)管消融術(shù)后LVEF 平均升高0.86%。該結(jié)果提示，合并冠心病的患者，其獲益可能會(huì)少于其他類型患者。其余變量，如不同平均年齡(P =0.82)、基礎(chǔ)LVEF 值(P =0.78)、男性患者比例(P =0.83)、非陣發(fā)性房顫(即持續(xù)性或永久性房顫)患者比例(P=0.86)、術(shù)前房顫平均病程(P =0.31)、隨訪期間維持竇性心律患者比例(P = 0.89)及隨訪時(shí)間(P =0.18)與LVEF 升高無顯著相關(guān)性。

圖3 納入研究的漏斗圖

圖4 冠心病患者比例與左心室射血分?jǐn)?shù)變化的Meta 回歸分析結(jié)果

2.5 安全性分析

15 項(xiàng)研究中，共14 項(xiàng)研究描述了導(dǎo)管消融手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括手術(shù)相關(guān)死亡、圍術(shù)期腦卒中、心臟壓塞及消融相關(guān)肺水腫等。并發(fā)癥發(fā)生率為0 ～13.6%，平均(4.8 ±3.6)%。

3 討論

本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法顯示，導(dǎo)管消融能顯著增加房顫合并心衰患者LVEF 值，從而改善該類患者心臟收縮功能及預(yù)后。然而，所有納入的研究之間存在顯著異質(zhì)性，該異質(zhì)性可能來源于不同研究類型或各項(xiàng)研究中不同的冠心病患者比例、房顫類型等。

亞組分析顯示，4 項(xiàng)RCT 研究之間未存在顯著異質(zhì)性(I2=0%)，其合并結(jié)果顯示，導(dǎo)管消融術(shù)后LVEF 平均增加8.58%。雖然總體異質(zhì)性較顯著，考慮到4 項(xiàng)RCT 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較低，導(dǎo)管消融顯著改善房顫合并心衰患者LVEF 的結(jié)果仍值得肯定，但合并冠心病患者的獲益似乎要少于合并其它疾病患者，提示術(shù)后LVEF 升高與心衰的病因存在一定相關(guān)性。

房顫是心動(dòng)過速性心肌病(tachycardia-induced cardiomyopathy，TIC)常見病因之一，可因房室失同步收縮而出現(xiàn)LVEF 下降和心衰。持續(xù)性房顫、平均心室率及房顫病程或?yàn)門IC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。房顫導(dǎo)管消融術(shù)很大程度上改變了不規(guī)則心臟舒縮周期等對心衰的不良影響，可顯著改善左心室收縮功能，增加LVEF，從而改善患者的運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量及預(yù)后。并且，心衰癥狀的改善也可減少術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)，阻斷這一惡性循環(huán)。研究中非心衰的房顫患者術(shù)后LVEF 增加幅度為1.56%，顯著少于合并心衰的患者。但納入的研究大多采用心臟超聲來評(píng)價(jià)LVEF，相比于心臟磁共振成像等手段，這一評(píng)價(jià)措施對合并房顫患者可能存在一定偏差。大多數(shù)研究并未說明LVEF 的評(píng)估是在房顫還是竇性節(jié)律下進(jìn)行的，這也增加了其術(shù)后LVEF 顯著上升的不確切性。

前期有大規(guī)模研究顯示，導(dǎo)管消融在房顫患者中并發(fā)癥總體發(fā)生率為5.9%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為2.2%［21］。本研究所納入試驗(yàn)中的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率與之相當(dāng)或略高，可能源于納入心衰等合并疾病患者，或者源于樣本量不充足。此外，并發(fā)癥發(fā)生率與不同手術(shù)方式及術(shù)者有直接相關(guān)性，隨著導(dǎo)管消融技術(shù)日漸成熟，并發(fā)癥發(fā)生率可能會(huì)進(jìn)一步降低。

通常來說，隨訪期內(nèi)房顫復(fù)發(fā)率以及房顫的類型會(huì)對術(shù)后患者LVEF 值變化產(chǎn)生影響。由于納入的各研究對術(shù)后房顫復(fù)發(fā)患者、維持竇性心律患者以及不同類型房顫患者的LVEF 值并未分別進(jìn)行評(píng)價(jià)，且納入研究的隨訪時(shí)間相對較短，尚不足以觀察到所有房顫復(fù)發(fā)情況，很難判斷這些混雜因素對LVEF 的變化結(jié)果是否有潛在的顯著影響。

因此，筆者將上述因素分別進(jìn)行Meta 回歸分析，結(jié)果顯示，對于消融術(shù)后LVEF 的增長，只有納入患者冠心病的比例與其有較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)性，其他因素，包括房顫類型及房顫復(fù)發(fā)患者比例，對結(jié)果均未見顯著影響。

但值得指出的是，納入的研究中大部分為選定類型患者，其年齡相對較輕(平均56.9 歲)、男性比例也偏高(平均86.3%)。在這樣的人群中，伴有結(jié)構(gòu)性心臟疾病的患者，如冠心病患者，對效應(yīng)量的影響可能會(huì)被放大。通常意義上來說，持續(xù)性或永久性房顫，以及隨訪期間未發(fā)生房顫復(fù)發(fā)的患者，術(shù)后LVEF 變化應(yīng)更加顯著。但回歸分析顯示，這兩項(xiàng)因素與LVEF 升高之間未存在顯著相關(guān)性?？紤]到上述納入人群的選定性及其他可能的混雜因素，這一結(jié)果能否代表總體房顫合并心衰患者情況仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究尚存不少局限性，如納入不同類型研究及房顫患者，納入研究的隨訪時(shí)間相對較短，各研究間存在顯著的異質(zhì)性，對照組納入的患者類型或干預(yù)措施不同等。這些因素一定程度上限制了導(dǎo)管消融有效性的闡釋，但導(dǎo)管消融對于該類患者的獲益是值得肯定的，筆者期待更多納入患者類型更全面、隨訪時(shí)間更久的試驗(yàn)來證實(shí)本研究結(jié)果。雖然房顫合并心衰患者的導(dǎo)管消融治療目前仍存在不少爭議，也未獲得全面推廣，但隨著其有效性與安全性被越來越多試驗(yàn)證實(shí)和肯定，導(dǎo)管消融或可成為該類患者更好的治療選擇。

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