伴有腦微出血的缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的卒中二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)展

仵佳寧 張瀟 江文

腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是腦小血管病變的重要標(biāo)志物，在MR T2加權(quán)梯度回波序列(T2*-weighted gradient-recalled echo,T2*GRE)和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)上表現(xiàn)為微小(直徑<10 mm)、低信號(hào)、圓形或橢圓形區(qū)域[1]，其發(fā)病機(jī)制可能是血-腦屏障破壞和血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致血液從小血管中滲漏，繼而形成血管壁和(或)血管周?chē)g隙含鐵血黃素沉積和(或)含有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞聚集[2-3]。對(duì)于缺血性卒中(ischemic stroke,IS)或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者，抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂治療是其卒中二級(jí)預(yù)防的重要手段，能夠有效減少I(mǎi)S的復(fù)發(fā)，但是CMBs會(huì)增加抗栓相關(guān)腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。因此臨床醫(yī)師對(duì)伴有CMBs的IS或TIA患者，如何進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防是一個(gè)臨床難題，本文對(duì)該類(lèi)患者的卒中二級(jí)預(yù)防的最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 CMBs的流行病學(xué)特征

一項(xiàng)研究分析了梅奧診所老齡化研究(Mayo clinic study of aging，MCSA)中1 215名進(jìn)行了MR T2*GRE檢查的普通人群，發(fā)現(xiàn)CMBs的患病率隨年齡增加而上升，60～69歲人群中為11%，70～79歲人群中為22%，而在80歲及以上人群中為39%[6]。對(duì)中國(guó)上海的社區(qū)無(wú)卒中老年人進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，CMBs在55～64歲人群中患病率為7.5%，65～74歲人群中為10.8%，75～92歲人群中為19.3%[7]。一項(xiàng)研究顯示，印度喀拉拉邦地區(qū)急性輕度IS或TIA患者的CMBs患病率為28.7%，其中小動(dòng)脈閉塞型患者的CMBs患病率為35%，大動(dòng)脈粥樣硬化型為33.6%，而心源性栓塞型為10.7%[8]。

2 CMBs的影像學(xué)特征

MR T2*GRE和SWI是目前常用的檢測(cè)CMBs的方法[9]。CMBs在T2*GRE和SWI上表現(xiàn)為低信號(hào)區(qū)，直徑一般為2～5 mm，最大可達(dá)10 mm[1]，并且其一旦發(fā)生，會(huì)在MR上永久存在，無(wú)法分辨新舊病變[10]。T2*GRE和SWI檢測(cè)CMBs的真陽(yáng)性率為48%～89%，假陽(yáng)性率為11%～24%[11]，且SWI檢測(cè)比T2*GRE更敏感(P<0.01)[9]，假陽(yáng)性結(jié)果包括微動(dòng)脈瘤、微鈣化、微血栓、空氣栓塞等[11-12]。

3 伴有CMBs的IS或TIA患者卒中二級(jí)預(yù)防

3.1 危險(xiǎn)因素管理

高血壓和腦淀粉樣血管病是導(dǎo)致CMBs的主要危險(xiǎn)因素。常見(jiàn)的血管危險(xiǎn)因素如高齡、男性、高脂血癥、肥胖、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜增厚、大動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈硬化、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、阻塞性睡眠呼吸暫停、吸煙可能與CMBs發(fā)生有關(guān)[13-19]。除此之外，抗栓治療、低膽固醇、載脂蛋白E4基因、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、炎性反應(yīng)也與CMBs的發(fā)生密切相關(guān)[19-20]。研究顯示，腦葉型CMBs與載脂蛋白E4基因、低膽固醇、腦淀粉樣血管病有關(guān)，而深部或幕下型CMBs與肥胖、高脂血癥、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜增厚、高血壓、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變有關(guān)[14,19]。

Romero等[13]對(duì)弗雷明漢原始及后代隊(duì)列進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高血壓增加了CMBs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.71，95%CI:1.15～2.54，P<0.01)。同時(shí)，血壓變異性增大是CMBs進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(CMBs患者收縮壓和舒張壓的平均值、最大值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)等均高于無(wú)CMBs患者，均P<0.05)[21]。Shoamanesh等[22]納入皮質(zhì)下卒中二級(jí)預(yù)防(secondary prevention of small subcortical strokes，SPS3)研究中1 278例有基線MR T2*GRE的腔隙性卒中患者，平均隨訪時(shí)間3.3年，比較兩種降壓效果(收縮壓130～149 mmHg和<130 mmHg)，結(jié)果表明，對(duì)伴有中重度CMBs(CMBs≥3個(gè))的腔隙性卒中患者強(qiáng)化降壓(收縮壓<130 mmHg)可以降低卒中復(fù)發(fā)(IS或顱內(nèi)出血)風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.2，95%CI:0.1～0.8)，該觀察性研究的結(jié)果需在更大樣本量的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。目前尚無(wú)關(guān)于伴有CMBs的IS或TIA的診治指南指導(dǎo)降壓治療，建議伴有中重度CMBs(CMBs≥3個(gè))的腔隙性卒中患者強(qiáng)化降壓至收縮壓<130 mmHg，其他類(lèi)型IS仍按照卒中二級(jí)預(yù)防指南進(jìn)行降壓治療：IS或TIA患者的目標(biāo)血壓控制在140/90 mmHg以下[23]，此外，建議同時(shí)選用可減少血壓變異性的降壓藥，如長(zhǎng)效鈣拮抗劑或腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑[21]。

糖尿病與CMBs發(fā)生是否相關(guān)目前尚不明確[19，24]。對(duì)于上述這些血管危險(xiǎn)因素建議仍應(yīng)按照IS或TIA患者的卒中二級(jí)預(yù)防指南進(jìn)行預(yù)防。

3.2 抗血小板聚集治療

Qiu等[4]納入20 988例IS或TIA、腦出血和無(wú)卒中患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，抗血小板聚集藥物增加了IS或TIA患者CMBs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.27, 95%CI：1.15～1.41，P<0.01)，并且CMBs增加了抗血小板聚集藥物相關(guān)腦出血風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.40, 95%CI：2.00～5.78，P<0.01)。

Lau等[25]納入16項(xiàng)臨床研究共6 814例使用抗血小板聚集藥物的IS或TIA患者進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性IS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨CMBs數(shù)目的增多而增高(1個(gè)CMBs：RR=1.68，95%CI：1.14～2.48;2～4個(gè)CMBs：RR=2.51，95%CI：1.41～4.47; CMBs≥5個(gè)：RR=2.75，95%CI：1.75～4.34)，且腦出血風(fēng)險(xiǎn)(1個(gè)CMBs：RR=3.14，95%CI：1.17～8.42；2～4個(gè)CMBs：RR=5.81，95%CI：2.63～12.84；CMBs≥5個(gè)：RR=13.35，95%CI：6.75～26.39)的增長(zhǎng)幅度明顯高于復(fù)發(fā)性IS。Lau等[25]匯總2項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中共1 811例常規(guī)服用抗血小板聚集藥物的IS或TIA患者，分析伴有CMBs的患者發(fā)生腦出血和IS的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是否隨時(shí)間的推移而變化，結(jié)果表明，當(dāng)CMBs<5個(gè)時(shí)，缺血性事件(IS和急性冠狀動(dòng)脈綜合征)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)始終高于出血性事件(1年內(nèi)：4.8%比1.3%；1～5年：10.8%比2.4%)，并且致殘或致死性IS的5年絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大于腦出血(8.3%比1.3%)；而當(dāng)CMBs≥5個(gè)時(shí)，第1年內(nèi)缺血性事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大于出血性事件(11.6%比3.9%)，但是1～5年腦出血的風(fēng)險(xiǎn)急劇增高，使得出血性事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與缺血性事件相似(11.2%比12.0%)，并且致殘或致死性IS的5年絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與腦出血相似(9.0%比9.4%)。Wilson等[26]對(duì)38個(gè)研究隊(duì)列中11 520例使用抗血小板聚集藥物的IS或TIA患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，伴有CMBs的癥狀性IS絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(54‰/年，95%CI:47～61)始終高于癥狀性顱內(nèi)出血(11‰/年，95%CI：9～15)，并且不同的CMBs數(shù)目[1個(gè)CMBs:42‰/年(95%CI：33～52)比6‰/年(95%CI：3～11)；2～4個(gè)CMBs:54‰/年(95%CI：42～67)比9‰/年(95%CI：5～15)；CMBs≥5個(gè)：77‰/年(95%CI：61～96)比25‰/年(95%CI：17～37)；CMBs≥10個(gè)：72‰/年(95%CI：51～100)比31‰/年(95%CI：18～50);CMBs≥20個(gè)：83‰/年(95%CI：48～135)比57‰/年(95%CI：28～101)]、不同的CMBs解剖分布[混合型：69‰/年(95%CI:53～89)比27‰/年(95%CI：17～40);深部型:70‰/年(95%CI:58～84)比20‰/年(95%CI:14～28)；腦葉型: 62‰/年(95%CI：52～74)比15‰/年(95%CI：10～22)]的癥狀性IS絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均高于癥狀性顱內(nèi)出血。但是該研究未比較顱內(nèi)出血與IS的嚴(yán)重程度，即未正式地評(píng)估抗血小板聚集治療的凈臨床效益。復(fù)發(fā)性IS的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)始終高于腦出血這一結(jié)論不同于以往較小樣本量的隊(duì)列研究，因此目前關(guān)于伴有CMBs的IS或TIA患者抗血小板聚集治療的CMBs負(fù)荷閾值尚不明確。

綜上，CMBs的存在、數(shù)目以及解剖分布可能不會(huì)改變抗血小板聚集治療在卒中二級(jí)預(yù)防中已確立的凈效益，目前的數(shù)據(jù)不支持對(duì)伴CMBs(即使是高負(fù)荷，即CMBs≥20個(gè))的IS或TIA患者停用抗血小板聚集藥物，因此，對(duì)該類(lèi)患者仍建議合理地服用抗血小板聚集藥物以進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防。

關(guān)于患者應(yīng)該選用哪種抗血小板聚集藥物，目前尚無(wú)證據(jù)表明伴有CMBs的IS或TIA患者使用氯吡格雷、替格瑞洛片或小劑量阿司匹林可以預(yù)防IS復(fù)發(fā)且同時(shí)不增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[27]。一項(xiàng)研究分析了具有腦出血高危風(fēng)險(xiǎn)的亞洲IS患者的心血管事件預(yù)防(prevention of cardiovascular events in Asian ischemic stroke patients with high risk of cerebral hemorrhage，PICASSO)試驗(yàn)，納入其中1 534例非心源性栓塞性IS或TIA患者，亞組分析顯示，伴有多發(fā)性CMBs(CMBs≥2個(gè))的IS或TIA患者使用西洛他唑(455例)發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)比使用阿司匹林(463例)低(1例比13例，HR=0.08，95%CI：0.01～0.61，P=0.01)，并且任何卒中、心肌梗死、血管性死亡的復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)在兩組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(30例比48例，HR=0.64，95%CI：0.41～1.01)[28]，因此，西洛他唑可能比阿司匹林更適合于伴有多發(fā)性CMBs(CMBs≥2個(gè))的IS或TIA患者的二級(jí)預(yù)防。

3.3 抗凝治療

Cheng等[29]對(duì)35項(xiàng)研究共18 825例有基線MR T2*GRE或SWI的卒中或無(wú)卒中患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用抗凝藥物與較高的CMBs患病率有關(guān)(OR=1.54，95%CI：1.26～1.88)，根據(jù)不同類(lèi)型患者進(jìn)行分層分析，使用抗凝藥物也增加了IS或TIA患者CMBs的患病率(OR=1.33，95%CI：1.06～1.67)。分析CMBs的不同解剖分布，結(jié)果表明，使用抗凝藥物增加了腦葉型CMBs的患病率(OR=1.68，95%CI：1.22～2.32)，而與深部或幕下型CMBs無(wú)關(guān)(OR=1.50，95%CI：0.89～2.55)，可能是因?yàn)榕c高血壓相比，抗凝藥物對(duì)腦淀粉樣血管病影響更大。同時(shí)該研究合并6項(xiàng)隨訪時(shí)間超過(guò)1年的研究進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)抗凝藥物也增加了新發(fā)CMBs的發(fā)生率(OR=1.72，95%CI：1.22～2.44)。

Charidimou等[5]納入990例使用抗凝藥物且伴有心房顫動(dòng)的IS患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，基線伴有CMBs使癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高(OR=4.16，95%CI：1.54～11.25)，與復(fù)發(fā)性IS無(wú)相關(guān)性(OR=0.76，95%CI：0.40～1.45)。隨后Charidimou等[30]對(duì)1 552例長(zhǎng)期口服抗凝藥物且伴有心房顫動(dòng)的IS患者進(jìn)行薈萃分析后同樣發(fā)現(xiàn)，基線伴有CMBs增加腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.68，95%CI：1.19～6.01)，而與IS復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)聯(lián)(OR=1.00)。但是只有當(dāng)CMBs≥5個(gè)(87例)時(shí)，腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高(OR=5.50，95%CI：2.07～14.66)，CMBs<5個(gè)(373例)與腦出血發(fā)生無(wú)關(guān)(OR=1.90，95%CI：0.76～4.71)。根據(jù)CMBs解剖分布進(jìn)行次要分析，結(jié)果表明，僅腦葉型CMBs與腦出血的發(fā)生相關(guān)(OR=2.88，95%CI：1.14～7.23)。Wilson等[31]基于一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，分析1 490例服用抗凝藥物且伴有心房顫動(dòng)的IS或TIA患者發(fā)現(xiàn)，基線伴有CMBs=1個(gè)時(shí)不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)(aHR=2.03，95%CI：0.42～9.83)，當(dāng)CMBs≥2個(gè)時(shí)，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高(aHR=5.46，95%CI：1.70～17.51)，由于CMBs≥5個(gè)的患者較少(49例，3%)，該研究未分析高負(fù)荷CMBs時(shí)的癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。Wilson等[26]對(duì)20 322例IS或TIA患者進(jìn)行匯總分析，并針對(duì)其中7 737例使用抗凝藥的患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)伴有CMBs的癥狀性IS絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[32‰/年(95%CI:26～39)]始終高于癥狀性顱內(nèi)出血[12‰/年(95%CI：9～16)]，并且不同的CMBs數(shù)目[1個(gè)CMBs:26‰/年(95%CI:19～35)比10‰/年(95%CI:6～17);2～4個(gè)CMBs：36‰/年(95%CI:26～48)比11‰/年(95%CI：6～19);CMBs≥5個(gè)：40‰/年(95%CI：26～59)比20‰/年(95%CI：11～34);CMBs≥10個(gè)：46‰/年(95%CI：24～81)比23‰/年(95%CI：8～50)]、不同的CMBs解剖分布[混合型：42‰/年(95%CI：29～60)比15‰/年(95%CI：7～26);深部型：35‰/年(95%CI：27～46)比14‰/年(95%CI：9～21);腦葉型：29‰/年(95%CI：22～38)比10‰/年(95%CI：6～16)]的癥狀性IS絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均高于癥狀性顱內(nèi)出血。綜上所述，目前研究結(jié)果仍無(wú)法確定伴有CMBs和心房顫動(dòng)的IS或TIA患者，抗凝治療中出現(xiàn)臨床凈損害的CMBs負(fù)荷閾值，因此對(duì)于該類(lèi)患者建議常規(guī)使用抗凝藥進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防。

關(guān)于抗凝藥物的選擇，Cheng等[29]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CMBs的患病率增加與使用華法林相關(guān)(OR=1.64，95%CI：1.23～2.18)，而與新型口服抗凝劑無(wú)關(guān)(OR=0.82，95%CI：0.51～1.33)。在服用利伐沙班的不明原因栓塞性卒中的患者(1 872例)中，伴或不伴CMBs的患者腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.97)[32]。目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)口服抗凝劑的類(lèi)型(新型口服抗凝劑或維生素K拮抗劑)會(huì)影響伴有CMBs的IS或TIA患者腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26，31，33]。因此，目前的研究結(jié)果并未傾向于將腦出血風(fēng)險(xiǎn)更小的新型口服抗凝劑用于該類(lèi)患者的卒中二級(jí)預(yù)防，仍需進(jìn)一步的研究探索。

3.4 他汀類(lèi)藥物調(diào)脂治療

一項(xiàng)基于弗雷明漢心血管病研究隊(duì)列的回顧性研究表明，使用他汀類(lèi)藥物增加了CMBs患病率(OR=1.67，95%CI：1.20～2.31)[13]。Ji等[34]對(duì)一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行亞組分析，對(duì)其中732例年齡≥60歲的高血壓病患者進(jìn)行平均61.8個(gè)月的隨訪，結(jié)果表明，與安慰劑組(366例)相比，使用小劑量(10 mg/d)瑞舒伐他汀藥物(366例)并未增加新發(fā)CMBs的風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.466，95%CI：0.890～2.415，P=0.133)。Guo等[35]基于一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入827例年齡≥75歲以他汀類(lèi)藥物作為一級(jí)預(yù)防措施的一般人群并進(jìn)行平均63.0個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示，使用他汀類(lèi)藥物(129例)與基線CMBs患病率無(wú)關(guān)(OR=1.017，95%CI：0.516～2.007，P=0.960)，并且與CMBs的進(jìn)展無(wú)關(guān)(HR=1.327，95%CI：0.741～2.379，P=0.904)，該研究同時(shí)納入一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中251例年齡≥75歲的高血壓病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀組(127例)和安慰劑組(124例)CMBs的進(jìn)展差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.703，95%CI：0.374～1.692，P=0.416)。一項(xiàng)基于美國(guó)社區(qū)人群的隊(duì)列研究表明，他汀類(lèi)藥物與較低腦出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(aHR=0.13，95%CI：0.05～0.34)，但是與CMBs患病率無(wú)關(guān)(OR=1.23，95%CI：0.92～1.64)[36]。有研究顯示，接受他汀類(lèi)藥物治療組(193例)和未接受他汀類(lèi)藥物治療組(277例)的心源性栓塞性IS或TIA患者，CMBs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(30.6%比29.2%，P=0.76)[37]。他汀類(lèi)藥物增加還是降低IS或TIA患者CMBs的風(fēng)險(xiǎn)目前尚不明確但較多研究支持他汀類(lèi)藥物并不增加CMBs和腦出血風(fēng)險(xiǎn)[34-37]。CMBs是否會(huì)影響IS或TIA患者使用他汀類(lèi)藥物后發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚不清楚。綜上，仍建議按照指南進(jìn)行調(diào)脂治療：對(duì)不伴已知冠心病的非心源性IS或TIA患者，推薦強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療，降低低密度脂蛋白膽固醇至少50%或目標(biāo)低密度脂蛋白膽固醇<700 mg/L(1.8 mmol/L)[23]。

4 總結(jié)

對(duì)于伴有CMBs的IS或TIA患者進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防時(shí)，需按照IS或TIA二級(jí)預(yù)防指南控制所有危險(xiǎn)因素，包括控制血壓并且減少血壓變異性、控制體質(zhì)量、戒煙、控制血糖和血脂等。對(duì)于伴有CMBs高危因素的IS或TIA患者，在抗栓治療前應(yīng)常規(guī)使用MR T2*GRE或SWI篩查CMBs，以確定其數(shù)量及解剖分布。目前關(guān)于抗血小板聚集、抗凝藥物治療的CMBs負(fù)荷閾值尚未達(dá)成共識(shí)，高負(fù)荷CMBs的抗栓治療替代方案也有待進(jìn)一步研究探索。此外伴有CMBs的IS或TIA患者使用他汀類(lèi)藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益尚不清楚，未來(lái)仍需要更多的大樣本量、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步闡明伴有CMBs的IS或TIA患者的卒中二級(jí)預(yù)防方案。