凋亡抑制蛋白與腫瘤關系的研究

孫秋佳，莊 嚴，高世勇

(哈爾濱商業(yè)大學生命科學與環(huán)境科學研究中心，哈爾濱150076)

細胞凋亡是一種主動的死亡過程，人體正常細胞受到刺激后出現(xiàn)自發(fā)有序的一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等，細胞凋亡與增殖，對于維持生物體正常發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著關鍵性作用[1].細胞凋亡和抗細胞凋亡信號傳導途徑對于腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預后的判斷是很重要的.參與細胞凋亡的分子代表潛在的癌癥診斷標志物和治療靶點.凋亡抑制蛋白是細胞凋亡、分裂和信號傳導的關鍵，在多種途徑作用下控制細胞凋亡、增殖、分化、免疫炎癥和遷移.凋亡抑制蛋白不同的家族成員通過不同的機制抑制細胞凋亡，主要是抑制caspase活性、活化NF－κB途徑因子調(diào)節(jié)先天免疫信號影響泛素(Ub)依賴途徑抗細胞凋亡、通過外在膜受體依賴性級聯(lián)反應和內(nèi)在的線粒體依賴途徑阻礙細胞凋亡信號的傳導[2－3].到目前為止，已研究的人凋亡抑制蛋白家族成員包括:神經(jīng)元凋亡抑制蛋白(Neuronal apoptosis inhibitor protein，NAIP)，人類凋亡抑制蛋白－1(cellular IAP1，c－IAP1)，人類凋亡抑制蛋白－2(cellular IAP2，c－IAP2)，X相關凋亡抑制蛋白(X－linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)，生存素(survivin)，含泛素連接酶的桿狀病毒IAP重復序列(baculoviral IAP repeat containing ubiquitin － conjugating enzyme，BRUCE，Apollon)，黑色素瘤凋亡抑制蛋白(ML－IAP、Livin)，ILP－2(Ts－IAP)等.其中，c－IAP1，c－IAP2和 XIAP，ML－IAP直接參與調(diào)控細胞凋亡，而其他的家族成員可以通過控制細胞周期或其他炎癥途徑調(diào)節(jié)細胞的存活.

IAPs主要有三個結(jié)構(gòu)域，即桿狀病毒的凋亡抑制蛋白重復結(jié)構(gòu)域(baculoviral IAP repeat，BIR)，鋅指結(jié)構(gòu)域(Really Interesting New Gene，RING)與caspase活化募集結(jié)構(gòu)域(caspase activing and recruitment domain，CARD)結(jié)構(gòu)域.IAP蛋白家族的成員的特點是存在的1－3個BIR域，與caspase和其他蛋白質(zhì)結(jié)合.其中，NAIP、c－IAP1、c－IAP2和XIAP都含有三個BIR結(jié)構(gòu)域，但Survivin、Bruce、ML－IAP和 Ts－IAP結(jié)構(gòu)只含有一個BIR結(jié)構(gòu)域.IAP家族所有成員除了Survivin之外都有一個或者多個其他功能域，具有E3泛素連接酶活性的Ring結(jié)構(gòu)域(c－IAP1，c－IAP2，XIAP、Livin和hILP2)，可以降解蛋白酶體，介導自身和靶蛋白的泛素化;CARD結(jié)構(gòu)域(c－IAP1，c－IAP2)位于BIR與RING之間，參與蛋白－蛋白相互作用，通過與其他包含此結(jié)構(gòu)域的蛋白形成聚體介導細胞凋亡;泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(UBC)是 Apollon/BRUCE特有的結(jié)構(gòu)域，能夠加強Apollon的抑凋亡作用.IAP家族各凋亡抑制蛋白的結(jié)構(gòu)域特征示意圖如表1所示.

表1 凋亡抑制蛋白結(jié)構(gòu)圖

1 NAIP與腫瘤

NAIP既是IAP家族的成員同時又是 NLR(NOD－Like Receptor)家族的成員，擁有3個BIR相連的獨特結(jié)構(gòu)，1個中心的核苷酸結(jié)合寡聚化區(qū)域(NOD)，1個羧基末端富含亮氨酸的重復單位(LRR)，而無RING結(jié)構(gòu).由于NAIP的特殊結(jié)構(gòu)，NAIP主要功能是不同于其他的IAP家族成員，現(xiàn)有的研究報道主要是在一些感染性、炎性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對于NAIP在惡性腫瘤中的相關表達研究很少.NIAP的NOD上有1個可以與ATP鏈接的點，與ATP相互作用后NIAP的結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化導致NAIP結(jié)構(gòu)中的BIR域與caspase結(jié)合，阻止細胞凋亡的發(fā)生.由于NAIP結(jié)構(gòu)中LRR域的影響，BIR域與caspase結(jié)合受阻.NAIP直接結(jié)合并抑制caspase－3和caspase－7，與caspase－9結(jié)合時則需ATP參與.惡性淋巴瘤和正常樣本之間NAIP的表達沒有統(tǒng)計學差異，對細胞凋亡的調(diào)控不是NAIP的主要功能[4].NIAP的研究主要側(cè)重于神經(jīng)系統(tǒng)，參與阿爾茲海默病、Down綜合征等神經(jīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展的調(diào)控.

2 c－IAP1、c－IAP2與腫瘤

c－IAP1、c－IAP2含有3個BIR域、1個Ring域以及c－IAP家族所特有的CARD域.c－IAP家族與不同的底物相互作用，包括細胞凋亡、NF－κB信號傳導和腫瘤形成，并通過其E3泛素連接酶活性介導這些底物的泛素化.同其他家族成員一樣，c－IAPs的BIR結(jié)構(gòu)域可以與相應的caspase結(jié)合，抑制caspase的連級反應.c－IAPs與caspase－9前體結(jié)合，使其不能激活caspase－9，從而間接抑制了caspase－3，－6，－7的活性.c－IAPs不能直接阻滯caspase－8蛋白水解，但由于c－IAPs可以通過BIR域抑制 caspase－3，從而間接地阻止了caspase－8起始的蛋白水解過程.有研究表明c－IAPs還可以與caspase－7直接作用，但與caspase－l、－6、－8，－10不能直接作用.c－IAPs作為介導結(jié)合TRAF1和TRAF2的腫瘤壞死因子受體2(TNFR2)復合物被首次發(fā)現(xiàn).c－IAP蛋白的BIR1結(jié)構(gòu)域與TRAF2的TRAF－N結(jié)構(gòu)域結(jié)合，c－IAP1和c－IAP2通過與TRAF2作用結(jié)合TNF受體.研究表明，一個 c－IAP蛋白可以結(jié)合三個TRAF2分子.在典型的NF－κB途徑中通過激活TNFα，c－IAP蛋白可以介導受體相互作用蛋白－1(receptor－interacting protein，RIP1)泛素化，沒有c－IAP蛋白的存在RIP1將不能泛素化.非泛素化的RIP1可與轉(zhuǎn)接分子FADD、caspases－8在胞內(nèi)形成結(jié)構(gòu)復雜的結(jié)合物，從而誘導細胞凋亡.在非典型的NF－κB途徑中c－IAP家族是負責誘導NF－κB激酶使泛素化和降解減弱.c－IAP1和c－IAP2通過泛素連接酶活性介導外源性凋亡通路.在BIR1域的N－末端區(qū)域的細微差異使c－IAP1和c－IAP2具有特異性.與c－IAP1能在多個腫瘤細胞株中表達不同，c－IAP2在癌細胞中表達很有限，它們的mRNA和蛋白水平的表達并不一致[5].

通過黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤高比例表達和染色體易位引起c－IAP2的 BIR域和MALT1的C－末端部分蛋白融合，可能是NF－κB的抗原信號，可裂解底物，達到抑制細胞凋亡的作用[6].c－IAPs在膀胱癌組織中表達率明顯高于正常膀胱上皮組織.c－IAP1不僅位于細胞漿，也可能出現(xiàn)于細胞核中，c－IAP2僅見于細胞漿中[7].c－IAP1和c－IAP2的表達程度可能與血管轉(zhuǎn)移有關.鼻咽癌細胞、胰腺癌，宮頸腫瘤，卵巢癌，髓母細胞瘤，惡性膠質(zhì)瘤，胃癌以及肺腺癌組織中同樣發(fā)現(xiàn)有c－IAP2的高表達.c－IAP1和 c－IAP2對MAPK信號通路也有激活作用.另有研究報道c－IAP1和c－IAP2抑制凋亡的作用是通過CARD域與腫瘤壞死因子受體相關因子(TRAFS)相互作用[8].

3 XIAP與腫瘤

XIAP是IAP家族成員中對caspase的抑制能力最強有效的蛋白.XIAP的作用機制是通過3個BIR域與caspase－3、－7、－9直接結(jié)合使其失效，但對caspase－1、－6、－8、等不能結(jié)合發(fā)揮作用.XIAP的連接區(qū)域是caspase的活性位點，BIR3結(jié)構(gòu)域具有靶向性，與Apaf－1同源并結(jié)合，阻止了Apaf－1與caspase－9結(jié)合形成復合物，抑制細胞凋亡.在細胞凋亡過程中caspase－3，－7是關鍵的蛋白酶，在BIR1域的協(xié)助下BIR2域和BIR1與BIR2域之間的連接區(qū)域可以與caspase－3，－7相互作用并抑制活性.另外，BIR1域能與轉(zhuǎn)化生長因子β激活性激酶(Transforming growth factor β activated kinase，TAK1)和TAK1結(jié)合蛋白因子(TAK1－binding protein，TAB1)形成復合體，進而激活 c－Jun氨基末端激酶(c－Jun N－terminal kinase，JNK)，在 JNK 的介導下激活 NF － κB 途徑[9].此外，XIAP的Ring結(jié)構(gòu)域通過泛素化、降解caspase蛋白酶和信號轉(zhuǎn)導途徑抑制細胞凋亡.通過對結(jié)構(gòu)和生化的精確定義，已證實XIAP是IAP家族中惟一直接抑制caspase活性的抗凋亡蛋白[10].

XIAP在幾乎所有的腫瘤細胞株中均有表達.腎癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等組織的發(fā)生、發(fā)展與XIAP有顯著相關性，XIAP的表達均高于正常組織[11－12].研究表明，XIAP 基因的表達異常可能是腫瘤細胞失去正常凋亡調(diào)控并能在不良條件下生存的原因.通過運用RNA干擾技術、基因治療、化學合成的XIAP抑制劑等方法對XIAP的深入研究，可以通過抑制XIAP，促進腫瘤細胞凋亡壞死，增加對化療藥物的敏感性.

4 survivin與腫瘤

survivin是IAP基因家族中分子量最小的成員，同時也是一個多功能蛋白，不僅抑制細胞凋亡而且在包括調(diào)控有絲分裂等細胞分裂基本功能中也發(fā)揮重要的作用[13].它的結(jié)構(gòu)非常獨特，僅有一個BIR結(jié)構(gòu)域.survivin在正常和腫瘤組織的表達有很大不同.survivin在胎兒組織表達，但隨著發(fā)育過程中受抑制不表達.survivin在干細胞，胸腺，睪丸，再生肝細胞和內(nèi)皮細胞中表達但是在其他大多數(shù)分化成熟組織中表達很低或檢測不到，但在大多數(shù)腫瘤組織中均過度表達.一般認為，細胞核中的survivin控制有絲分裂，細胞質(zhì)或線粒體中survivin則保護細胞免于凋亡[14].survivin在細胞凋亡、增殖、血管生成、耐輻射和化療過程中是一個關鍵調(diào)節(jié)點.一些研究表明，survivin表達上調(diào)與癌癥預后差之間具有相關性，其下調(diào)或失活抑制腫瘤的生長.survivin在腫瘤中的異常高表達與腫瘤復發(fā)率的增加、疾病晚期等相關，survivin幾乎觸及了包括癌癥發(fā)生、發(fā)展、預后各個方面，因此，對于survivin的研究有著重大的臨床意義.survivin蛋白具有靶向性地抑制腫瘤生長的能力，同時自發(fā)性的誘導腫瘤細胞凋亡.survivin主要通過抑制caspase－3、－7活性阻斷細胞凋亡，由于survivin結(jié)構(gòu)簡單，不能直接與caspase結(jié)合抑制活性，從而調(diào)控細胞有絲分裂.通過p21間接抑制caspase;通過抑制p53的功能阻斷凋亡過程;在有絲分裂過程中與微管蛋白作用調(diào)節(jié)細胞，間接發(fā)揮抗凋亡功能.survivin還可通過抑制細胞色素C的釋放抑制凋亡.survivin還特異性作用于細胞分裂G2/M期，使G2/M期監(jiān)控點不能有效對腫瘤細胞進行監(jiān)控，導致細胞異常增殖，從而促進腫瘤發(fā)生.

survivin在腫瘤細胞的特異性表達，使其在臨床診斷過程中可以作為標志物判斷腫瘤早晚期.免疫組化方法檢測survivin在原發(fā)性肺腺癌中的表達發(fā)現(xiàn)明顯高于正常病變[15].survivin的表達與預后差呈正相關性，survivin陽性表達增加乳腺癌復發(fā)的風險降低生存率[16].在多種常見的包括食管腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌等腫瘤組織中survivin的高表達都會增加相關的死亡風險[17].survivin在卵巢良性腫瘤和卵巢上皮性惡性腫瘤中的表達具有明顯的差異性，可能與腫瘤臨床分期、組織學分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關.survivin在幾乎所有惡性腫瘤組織中均高表達，如乳腺癌、肺癌、膽囊癌、肝癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌等60余種腫瘤組織或細胞[18].

5 Livin與腫瘤

幾乎在同一時期Livin被4個不同的實驗小組通過找尋凋亡蛋白同源序列的方法發(fā)現(xiàn)，并依據(jù)方法不同被分別命名為Livin、KIAP(kidney IAP)、ML－ IAP(melanoma IAP)、Livinα 和 Livinβ[19－22].Livin同Survivin一樣，在腫瘤細胞系中高度表達，但在大部分正常成人組織中表達量很小或者不表達，可能與腫瘤的形成和細胞增殖活躍密切相關.研究表明，Livin能選擇性表達于惡性腫瘤組織中，可以作為抗腫瘤靶向治療的良好靶點[23].

Livin作用機制是抑制caspase－3、－7、－9的活性，介導細胞凋亡.Livin與caspase的相互作用具有特異性，Livin擁有完整的BIR域，如果氨基酸的結(jié)構(gòu)改變會引起Livin與caspase相互作用，Livin的抑制細胞凋亡的作用減弱或者消失，BIR域也通過參與死亡受體介導的凋亡和中性粒細胞的自發(fā)凋亡的smac及活性肽片段特異性結(jié)合抑制caspase途徑.Livin參與TAK1/JNK1信號傳導途徑，激活MAP(mitogen activated protein)激酶JNK1和JNK2，對JNK3無激活作用，而Livin對JNK1的激活作用遠遠強于JNK2.Livin通過TAB1/TAK1途徑激活JNK1.TAB1是TAK1的共反應子，Livin與TAB1結(jié)合后，進一步激活 TAK1從而激活JNK1，誘導細胞凋亡.Livin在黑色素瘤、胃癌、膀胱癌、淋巴瘤、肺癌、鼻咽癌、惡性胸膜間皮瘤、結(jié)腸癌、淋巴細胞性白血病、前列腺癌、胰腺癌、白血病及腦膠質(zhì)瘤等大部分惡性腫瘤中是高表達的，在大部分腫瘤組織中也表達，如乳腺癌細胞系等，但在各系統(tǒng)的正常組織中卻是低表達或很少表達[24].

6 BRUCE與腫瘤

BRUCE(Apollon)是IAP家族分子質(zhì)量最大.正常條件下BRUCE拮抗Smac蛋白和caspase－9的活性是抑制細胞凋亡的主要作用機制.BRUCE在細胞凋亡中似乎充當了Bcl－2/Bcl－xL的角色，阻止 caspase活化劑從線粒體釋放，抑制caspase活性[25].BRUCE 是通過促進 Smac/DIABLO的泛素化使其降解，抑制其誘導細胞凋亡;與其他的IAPs不同，BRUCE還可以與 Smac/DIABLO前體結(jié)合，也會促進其蛋白酶體降解，并抑制procaspase－9裂解[26]從而抑制 caspase－9的活性.BRUCE的UBC結(jié)構(gòu)域缺失與腫瘤抑制基因p53，激活線粒體凋亡途徑，與誘導細胞凋亡有關[27].BRUCE與caspase－9前體的相互作用可能是抑制細胞凋亡的關鍵，此外，BRUCE能抑制成熟caspase－9的活性，但不能與caspase－3相互作用[26].

BRUCE/Apollon蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦腫瘤和卵巢癌等許多細胞系以及骨髓增生異常綜合征的骨髓細胞中過度表達.Apollon在一些耐DNA損傷劑的腦腫瘤細胞系的上調(diào)，同時其過度表達與兒童急性髓系白血病預后不良相關[27].通過反義寡核苷酸或者運用siRNA技術，Apollon蛋白量降低可使抗癌藥物誘導癌癥細胞凋亡更容易[28]，也許可以作為一個治療疾病的新靶點.

7 ILP－2與腫瘤

ILP－2是在正常成人睪丸組織中鑒定出來的結(jié)構(gòu)與XIAP(ILP－1)高度同源但其編碼基因不同的凋亡抑制蛋白.ILP－2與ILP－1不同，ILP－2的過度表達對FAS或腫瘤壞死因子TNF介導的細胞凋亡無保護作用.但是在細胞凋亡過程中，胞質(zhì)內(nèi)與caspase－9結(jié)合的BAX亞細胞結(jié)構(gòu)高數(shù)量表達.ILP－2通過 Bax的過表達或者 Apaf－1/caspase－9途徑的共同表達能有效抑制細胞凋亡[23].在體內(nèi)以抗凋亡信號轉(zhuǎn)導為主的情況下，ILP－2受到凋亡信號刺激后，在體內(nèi)大量表達，與Smac結(jié)合而抑制Smac的caspase活化蛋白酶的活性，從而使caspase未能活化而發(fā)揮抗凋亡作用.在正常組織中，只在睪丸中檢測到的ILP－2基因的表達，但是ILP－2不能直接抑制caspase活性.ILP－2和ILP－1之間最重要的區(qū)別是與ILP－2缺乏兩個氨基末端BIR域.鑒于兩種蛋白質(zhì)之間的高同源性，缺失的BIR結(jié)構(gòu)域可能是兩種蛋白質(zhì)在生物活性差異的主要決定因素[29].ILP－2的高度特異性對更好地了解細胞凋亡的機制是非常有用的.

ILP－2在骨髓增生異常綜合癥(MDS)，急性髓系白血病(AML)，慢性髓細胞白血病(CML)乳腺癌患者中均有高表達;但是ILP－2在CML加速期表達高于慢性期.可以推斷出在CML的發(fā)生發(fā)展中ILP－2表達有重要作用，如果慢性期的患者ILP－2表達升高，預示疾病可能惡化[30].ILP －2可能與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關，ILP－2有望成為癌癥診斷和治療的新靶點.

8 結(jié)語

凋亡抑制蛋白在細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，家族成員在多種腫瘤組織細胞中高表達，發(fā)揮調(diào)節(jié)凋亡的作用，與多種腫瘤的發(fā)生密切相關.但是凋亡抑制蛋白在細胞凋亡作用機制以及與其他抗凋亡基因的相互關系還有待進一步研究.凋亡抑制蛋白作為癌癥診斷的新的標記物、癌癥治療的新靶點隨著研究的深入，也許會為臨床治療腫瘤提供新思路和新的治療方法.

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