心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制和治療

喬鈺惠，孟增慧，郭麗君，李子健

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 心內(nèi)科 血管醫(yī)學(xué)研究所 衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100191)

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短篇綜述

心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制和治療

喬鈺惠，孟增慧，郭麗君，李子健*

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 心內(nèi)科 血管醫(yī)學(xué)研究所 衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100191)

心肌缺血再灌注損傷(MIRI)常見的機(jī)制有Ca2+超載、氧化應(yīng)激、凋亡與自噬等，一些微小RNA及TLRs等也參與其中，這些機(jī)制相互聯(lián)系，相互作用。MIRI的防治措施也不再是單一的藥物治療，缺血預(yù)處理和針對(duì)一些小分子的新藥及基因治療等新手段也逐漸開始從基礎(chǔ)走向臨床。

心肌缺血再灌注損傷；機(jī)制；治療

冠心病是導(dǎo)致人類死亡的主要疾病之一，WHO報(bào)道2008年全世界死于冠心病的人數(shù)為7 254 000，占全部死亡人數(shù)的12.8%。溶栓療法，經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)及冠脈搭橋術(shù)等治療手段可以使缺血心肌很快重新恢復(fù)血液灌流及氧供應(yīng)。再灌注是一把“雙刃劍”，它在恢復(fù)心肌供血及供氧的同時(shí)也使其超微結(jié)構(gòu)、代謝及功能的損傷更加嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)不可逆的心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)[1]。MIRI減弱了積極再灌注帶來的效益，成為冠心病治療亟待解決的關(guān)鍵問題之一，本文從MIRI的機(jī)制及防治措施探討如何進(jìn)一步降低MIRI的危害。

1 心肌缺血再灌注損傷機(jī)制

MIRI的機(jī)制尚未完全被闡明，Ca2+超載與氧化應(yīng)激是主要因素，但炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)及凋亡自噬

等也參與其中。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)一些小分子，如線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)，Toll樣受體及microRNA 也與MIRI有關(guān)(圖1)。

1.1 Ca2+超載

缺血時(shí)Na+、H+和Ca2+積聚，而再灌注會(huì)引起離子流的快速改變，快速的pH重整化會(huì)加重細(xì)胞毒性。同時(shí)，鈉依賴的pH調(diào)節(jié)機(jī)制(包括Na+-H+交換器和 Na+-HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn)體)被激活，引起細(xì)胞內(nèi)Na+積聚，胞內(nèi)高鈉通過Na+-Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)體引起肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+增加，再通過肌質(zhì)網(wǎng)L型Ca2+通道和肌質(zhì)網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵，進(jìn)一步加重Ca2+超載。再灌注早期，細(xì)胞內(nèi)高鈣可以導(dǎo)致心肌的持續(xù)收縮和硬化，其結(jié)果是肌原纖維強(qiáng)收縮，ATP被消耗，還可使線粒體超微結(jié)構(gòu)損害，進(jìn)一步阻礙ATP的合成，造成能量代謝障礙，而細(xì)胞內(nèi)的ATP水平是決定細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死的主要因素[2]。

1.2 氧化應(yīng)激與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開放

缺血再灌注后，黃嘌呤氧化酶增多、中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)、線粒體功能受損、兒茶酚胺增加和氧化，產(chǎn)生大量線粒體自由基(ROS)引發(fā)更多的ROS釋放，即“ROS誘導(dǎo)ROS釋放”。一方面，ROS對(duì)細(xì)胞有直接毒性，造成細(xì)胞內(nèi)染色體畸變、核酸堿基改變或DNA斷裂。另一方面，ROS使膜脂質(zhì)過氧化，細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜流動(dòng)性降低、通透性升高，引起膜蛋白及膜受體功能障礙，加重Ca2+超載并激活mPTP開放, 導(dǎo)致質(zhì)子梯度破壞，線粒體腫脹及破裂，促使凋亡物質(zhì)釋放到胞質(zhì)中。早期mPTP的開放是再灌注損傷的關(guān)鍵因素，很大程度上決定最終梗死的面積[3]。

1.3 自噬與凋亡

心肌缺血再灌注時(shí)自噬體數(shù)量增加，而自噬在缺血期和再灌注期扮演不同的角色：缺血期的自噬作用通過AMPK依賴途徑，可以提供心肌代謝能量，維持心肌收縮，對(duì)心臟發(fā)揮保護(hù)作用；而再灌注期所誘發(fā)的自噬作用則是通過Beclin- 1依賴途徑，Beclin- 1通過結(jié)合Bcl- 2家族的保守區(qū)域，激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生凋亡性的程序性死亡，此時(shí)自噬則對(duì)心臟有負(fù)性作用。另外，氧自由基、鈣超載和mPTP開放等導(dǎo)致線粒體腫脹和破裂，釋放凋亡誘導(dǎo)因子和細(xì)胞色素C等凋亡相關(guān)蛋白，進(jìn)一步啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)程序性凋亡[4- 5]。

1.4 內(nèi)皮細(xì)胞與NO

正常情況下，內(nèi)皮是揮發(fā)性分子NO的主要來源，而缺血再灌注時(shí)NO的作用是雙重的，既可以引起保護(hù)性的血管舒張，又能通過增加高反應(yīng)性物質(zhì)(如亞硝酸鹽)增強(qiáng)活性氧介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。

內(nèi)皮的激活和損傷，增加了血管通透性和炎性細(xì)胞的募集，內(nèi)皮分泌的細(xì)胞黏附分子通過炎性反應(yīng)增加了對(duì)組織的侵襲。這些炎性細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞，通過分泌蛋白酶和產(chǎn)生活性氧阻塞微血管系統(tǒng)，對(duì)心肌細(xì)胞直接造成損害。

圖1 MIRI(myocardial ischemia reperfusion injury)的機(jī)制

內(nèi)皮又可作為一種血管活性物質(zhì)，通過表達(dá)細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子激活免疫系統(tǒng)。其他的固有免疫系統(tǒng)組分，如Toll樣受體(TLRs)、甘露糖結(jié)合凝集素和補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)效應(yīng)也參與了缺血再灌注損傷,TLR4在MIRI中介導(dǎo)有害作用已明確，而TLR2的作用尚不清楚[6]。

1.5 microRNA的作用

MIRI中有microRNA的參與，如 miR- 1、miR- 21、miR- 133和miR- 320等。miRNAs通過調(diào)控一些關(guān)鍵的信號(hào)分子參與MIRI，MIRI中也會(huì)有microRNA表達(dá)量的變化。氧化應(yīng)激會(huì)增加miR- 1的表達(dá)水平，miR- 1的過表達(dá)會(huì)促進(jìn)H2O2引起的凋亡，而 miR- 21可以保護(hù)心肌細(xì)胞，減少H2O2引起的細(xì)胞死亡。 miR- 133在心肌梗死區(qū)是減少的，miR- 133可以通過降低caspase- 9的表達(dá)水平與表達(dá)活性起到抗凋亡的作用。小鼠在體模型中，心肌缺血30 min后再灌注24 h發(fā)現(xiàn)miR- 320減少，miR- 320下調(diào)HSP20的表達(dá)，而HSP20是一種在MIRI中起保護(hù)作用的蛋白[7- 8]。

2 心肌缺血再灌注損傷的防治策略

現(xiàn)在用于臨床的主要有藥物和各種缺血預(yù)處理手段。大部分藥物的作用較為明確。各種缺血預(yù)處理手段的安全性已得到證實(shí)，但其臨床效果各不同，還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)[9]。

2.1 缺血預(yù)處理

2.1.1 心肌缺血預(yù)適應(yīng):缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning，IPC)可能是通過刺激心臟合成并釋放內(nèi)源性心肌保護(hù)物質(zhì)(如腺苷和緩激肽等)，激活胞膜相應(yīng)受體(G蛋白耦聯(lián)受體等)并啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，序貫激活下游信號(hào)系統(tǒng)，如蛋白激酶C(PKC)，誘導(dǎo)內(nèi)源性保護(hù)蛋白(熱休克蛋白和自由基清除酶等)實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟的保護(hù)。此外，IPC使線粒體內(nèi)膜ATP敏感K+通道開放，K+內(nèi)流使線粒體基質(zhì)容積增加，促進(jìn)線粒體呼吸，ATP合成增加，同時(shí)促使部分Ca2+從線粒體進(jìn)入胞質(zhì)，減輕了線粒體Ca2+超載，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

IPC因其臨床不可預(yù)測(cè)性與較差的可控性，逐漸被淘汰。

2.1.2 心肌缺血后適應(yīng):缺血后適應(yīng)(ischemic post-conditioning,I-postC)與 IPC在心臟保護(hù)作用及機(jī)制方面有許多相似之處：通過刺激心臟釋放G蛋白耦聯(lián)受體激動(dòng)劑，激活再灌注損傷救援激酶(RISK)通路(包括 PI3K/Akt、PKC、MAPKs 、ERK1/2和P38)，抑制促凋亡通路GSK3，并調(diào)節(jié)ATP敏感的K+通道及mPTP功能，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)[10]。

與IPC相比，I-postC具有更強(qiáng)的可預(yù)測(cè)性和臨床可控性。在PCI術(shù)中應(yīng)用缺血后適應(yīng)處理，在減少心肌梗死面積、降低肌酸激酶/肌鈣蛋白水平、改善ST段回落和改善左心室功能等方面有著積極的作用。60 s后適應(yīng)比30 s后適應(yīng)具有更大的臨床收益[11- 14]。一些臨床試驗(yàn)也表明，I-postC在短期內(nèi)可以降低ST段抬高型心肌梗死患者的梗死面積，而長(zhǎng)期則無顯著影響[15- 16](表1)。

表1 缺血后適應(yīng)臨床試驗(yàn)

表2 遠(yuǎn)程缺血臨床試驗(yàn)

2.1.3 遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng):遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)(remote ischemic preconditioning,RIPC)可以通過神經(jīng)和體液兩種途徑傳遞生物信號(hào)，通過釋放腺苷、緩激肽或者阿片類物質(zhì)刺激局部的傳入神經(jīng)，作用于以心臟為終端的傳出神經(jīng)，使心臟對(duì)缺血產(chǎn)生耐受效應(yīng)。

針對(duì)RIPC，有大量的臨床試驗(yàn)[17- 23]，已證明利用自動(dòng)充氣式袖帶200 mmHg，5 min缺血/5 min再灌注，重復(fù)數(shù)個(gè)循環(huán)可以起到心肌保護(hù)作用。值得注意的是，RIPC的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不完全一致。 因此，RIPC對(duì)心臟的保護(hù)作用，尚需更多臨床試驗(yàn)證據(jù)(表2)。

2.2 藥物預(yù)適應(yīng)

現(xiàn)在臨床上使用的藥物主要針對(duì)MIRI的機(jī)制，從減輕炎性反應(yīng)，減少氧自由基、自噬與凋亡及改善內(nèi)皮功能的目的出發(fā)。

為評(píng)價(jià)DELTA機(jī)器人軌跡性能，本文引入具有普適性的電機(jī)輸入電能與機(jī)器人機(jī)械功兩種能量指標(biāo)，對(duì)具有3種不同速度規(guī)劃方式的Lamé，Clothoid，分段多項(xiàng)式曲線進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化仿真和實(shí)驗(yàn)，最后通過9種具有最優(yōu)參數(shù)的拾放軌跡比較得出最優(yōu)軌跡。

2.2.1 針對(duì)氧化應(yīng)激的藥物:腺苷與別嘌呤醇可減少中性粒細(xì)胞的激活，減少超氧陰離子的產(chǎn)生和促炎性因子的釋放。腺苷也可以抑制血管內(nèi)皮組織的激活，從而抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用引起缺血后損傷。

低氧誘導(dǎo)因子- 1(HIF- 1)可降低線粒體氧化應(yīng)激，促進(jìn)有氧糖酵解，抑制MPTP的開放，保護(hù)心臟[24]。

2.2.2 針對(duì)自噬與凋亡的藥物:環(huán)孢霉素A(CsA)與心房利鈉肽能抑制T細(xì)胞的功能及中性粒細(xì)胞的活化，減輕炎性反應(yīng)。更重要的是，CsA可以阻斷Cyclophilin D與腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)位酶的結(jié)合，從而抑制mPTP的開放,減少凋亡物質(zhì)的釋放。

除了以上較傳統(tǒng)的藥物，一些新的藥物如他汀類和促紅細(xì)胞生成素(EPO)等也逐漸被用于臨床治療。他汀類藥物除了降低血脂，還可以改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集和血栓形成、抗感染，穩(wěn)定斑塊，并可以抑制mPTP的開放。而EPO可以抑制心肌細(xì)胞凋亡及保護(hù)缺血心肌[25- 26]。一些小分子氣體，如NO具有擴(kuò)張血管、抗氧化、抗血小板和抗中性粒細(xì)胞的功能，是一種重要的心臟保護(hù)分子，吸入治療劑量的CO可以減輕炎性反應(yīng)與組織損傷，而吸入微量H2S可以減輕MIRI中ROS的聚集并保護(hù)線粒體功能[27]。

3 展望

近年來對(duì)miRNAs及線粒體代謝等的基礎(chǔ)研究逐漸深入，包括對(duì)其調(diào)控機(jī)制和信號(hào)分子改變的探索都有可能提供新的治療靶點(diǎn)，還有干細(xì)胞移植、基因治療等方向的探索也可能成為MIRI治療的新方向。對(duì)MIRI機(jī)制的研究及臨床防治策略也都有了較大的進(jìn)展，但各種防治MIRI的策略如何選擇最佳時(shí)程取得更好的療效，是一個(gè)還未解決的難題，而基礎(chǔ)研究可為實(shí)現(xiàn)更安全有效的臨床治療提供新的思路和途徑。

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新聞點(diǎn)擊

停經(jīng)婦女喝低糖飲料腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加

據(jù)英國(guó)《BBC新聞》(BBC NEWS)2015- 03- 30報(bào)道，根據(jù)一份非正式的研究報(bào)告，低糖飲料可能將提高停經(jīng)婦女的心臟病發(fā)作與腦卒中等心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)研究是從婦女健康倡議(Women’s Health Initiative)近6萬(wàn)名參與者飲用低糖飲料與飲用結(jié)果的分析資料，得出的結(jié)果。婦女健康倡議是一項(xiàng)長(zhǎng)期的美國(guó)觀察研究，探究停經(jīng)婦女的心血管健康趨勢(shì)。

該研究結(jié)果發(fā)表于華盛頓召開的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology)科學(xué)年會(huì)。

大腸鏡檢查很好但不完美

據(jù)美國(guó)WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2014- 03- 24)報(bào)道，根據(jù)最新研究指出，大腸鏡檢查會(huì)錯(cuò)失約6%的大腸癌檢查。

專家指出，50歲以上的人應(yīng)該每10年做1次大腸鏡篩檢，風(fēng)險(xiǎn)增加的人則要每5年做1次篩檢。

猶他大學(xué)Huntsman癌癥機(jī)構(gòu)的N. Jewel Samadder博士認(rèn)為，65歲以上有大腸癌家族史，之前曾發(fā)現(xiàn)息肉的患者似乎比較可能被忽略。這些癌癥可能是在做大腸鏡時(shí)被忽略了，或是做完大腸鏡以后才迅速生長(zhǎng)所造成的。

研究發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)失的癌癥大部分是發(fā)生在結(jié)腸的右側(cè)，與左側(cè)結(jié)腸的生理特性不同，這種息肉比較平坦、生長(zhǎng)快速，這可以解釋為何做大腸鏡篩檢時(shí)沒有被發(fā)現(xiàn)，以及為何看不到息肉還會(huì)產(chǎn)生癌癥。

研究結(jié)果刊登于2014- 03- 20《胃腸病學(xué)》(Gastroenterology)。

The mechanism and management of myocardical ischemia reperfusion injury

QIAO Yu-hui,MENG Zeng-hui,GUO Li-jun,LI Zi-jian*

(Dept. of Cardiology, Peking University Third Hospital, Key Laboratory of Cardiovascular Molecular Biology and Regulatory Peptides, Ministry of Health, Key Laboratory of Molecular Cardiovascular Sciences, Ministry of Education and Beijing Key Laboratory of Cardiovascular Receptors Research Institute of Vascular Medicine, Institue of Vascular Medicine, Beijing 100191, China)

Calcium overload, oxidative stress, apoptosis and autophagy can induce myocardial ischemia reperfusion injury(MIRI).In addition, microRNAs, TLRs and other molecules also play an important role in MIRI. These mechanisms function and interact with each other. The treatment of MIRI is no longer rely on medication only. Ischemic preconditioning, new drugs targeted small molecules, gene therapy and other new measures gradually transfer from bench to bedside.

myocardial ischemia reperfusion injury; mechanism; therapy

2015- 03- 23

2015- 07- 07

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目(973)計(jì)劃(2014CBA02000, 2011CB503903); 國(guó)家自然科學(xué)基金(81471893,81270157,81070078)

1001-6325(2015)12-1666-06

R54

A

*通信作者(corresponding author)：lizijian@bjmu.edu.cn