華蟾素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液療效的文獻研究

梅永添等

【摘 要】 目的：觀察華蟾素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的臨床療效。方法：基于循證醫(yī)學評價方法，收集華蟾素聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的隨機對照試驗（RCTs），采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結果：共納入5篇隨機對照研究，共373例病例。與單純順鉑治療惡性胸腔積液比較，聯(lián)合華蟾素明顯增加惡性胸腔積液治療效果，提高患者的生活質(zhì)量，降低骨髓抑制副反應的發(fā)生率，但兩組胃腸道毒副作用發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。結論：華蟾素能提高惡性胸腔積液患者的治療效果，改善生活質(zhì)量，并降低順鉑化療藥物的毒副作用，值得臨床借鑒。

【關鍵詞】 華蟾素；順鉑；惡性胸腔積液；薈萃分析

【中圖分類號】R969.4 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2015）12-0032-02

惡性胸腔積液（maligIlant pleural effusion，MPE）是由肺癌或其他部位惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)性腫瘤所致的胸腔積液，是惡性腫瘤晚期的常見并發(fā)癥之一。在引起惡性胸腔積液的腫瘤中，以肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和卵巢癌累及胸膜較為常見，泌尿系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤亦有累及胸膜的報道，但還有5%～10%的MPE找不到原發(fā)腫瘤灶[1-3]。MPE主要臨床表現(xiàn)為胸悶、咳嗽、胸痛、呼吸困難，大量MPE會壓迫肺組織，導致肺擴張受到了機械性限制，進而而影響心肺功能，如不及時治療，將危及患者的生命[3-4]。

為了延長患者的生存時間和提高生活質(zhì)量，緩解呼吸困難和減輕痛苦，臨床上常用中藥與鉑類化療藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤及其所致惡性胸腔積液，一方面利用鉑類藥物良好的腫瘤化療作用，另一方面利用中藥對化療藥物增效減毒的協(xié)同作用[4-5]。華蟾素是從中華大蟾蜍陰干全皮中提取制備的水針劑，具有清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結的功效。藥理研究發(fā)現(xiàn)華蟾素具有增強機體、調(diào)節(jié)免疫、誘導腫瘤細胞分化、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、誘導血管收縮、止痛等多種活性[6-7]。華蟾素聯(lián)合順鉑治療MPE能減輕患者化療的毒副作用，提高生活質(zhì)量，但所進行實驗大多是小樣本試驗，缺乏一定的說服力。本文通過收集華蟾素聯(lián)合順鉑治療MPE的實驗，客觀地評價華蟾素聯(lián)合順鉑治療MPE的安全性和有效性，為MPE的臨床用藥提供真實可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），無論是否隱藏或采用盲法。

1.1.2 研究對象 符合惡性胸腔積液診斷的患者：①經(jīng)細胞學和或病理學診斷的晚期惡性腫瘤合并胸膜轉(zhuǎn)移；②經(jīng)B型超聲、X線、CT檢查證實有胸腔積液存在；③肝、腎功基本正常；④同一臨床試驗發(fā)表的多篇文獻作一項處理；由多組病例構成的臨床試驗，只選擇所需的兩組；⑤組間均衡性好，年齡、性別、病理類型均具有可比性。

1.1.3 干預措施 華蟾素聯(lián)合順鉑和常規(guī)治療（試驗組）與順鉑和常規(guī)治療（對照組） 對比。

1.1.4 測量指標 ①近期療效：按WHO標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），PR+CR為有效。②生活質(zhì)量改善：根據(jù)Karnofsky評分分為顯效、有效、穩(wěn)定和無效，其中顯效+有效為改善。③不良反應發(fā)生率（包括胃腸道和骨髓抑制不良反應）。

1.2 排除標準 排除非病例對照研究、綜述性研究、重復性文獻。

1.3 文獻檢索 中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（1995-2014），萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989-2014），維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（1989-2014），同時手工檢索相關綜述和納入文獻的參考文獻。檢索詞包括：“華蟾素”、“惡性胸腔積液”、“順鉑”。

1.4 方法學質(zhì)量評價 主要內(nèi)容：①是否描述了具體的隨機分配方法；②隨機分配方案隱藏的情況，方法是否正確；③是否采用盲法評價療效，對哪些人實施了盲法。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析，各納入研究結果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，P<0.1和I2>50%表明有異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析；反之，則采用固定效應模型進行合并分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示。采用漏斗圖說明有無發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢出文獻總數(shù)為70篇，通過閱讀題目、摘要以及全文排除了無對照組、綜述以及重復等不符合納入標準的文獻，最后納入5項符合標準的病例對照研究，共373例患者，其中試驗組183例，對照組190例。

2.2 納入研究的一般特征 納入的5項研究均以華蟾素聯(lián)合順鉑和常規(guī)治療（試驗組）與順鉑和常規(guī)治療（對照組）對比。有效性指標：5項[8-12]研究均報道了治療有效率，觀察了骨髓抑制反應，但其中1項[8]只有副反應發(fā)生率，沒有具體發(fā)生的例數(shù)，故未納入統(tǒng)計分析；2項[8-9]研究系統(tǒng)描述了生活質(zhì)量改善（KPS）；5項[8-12]研究均描述了胃腸道副反應情況，但其中1項[8]只有副反應發(fā)生率統(tǒng)計數(shù)據(jù)，沒有具體發(fā)生的例數(shù)，故未納入統(tǒng)計分析。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 2項[8，12]研究提及隨機分組，未描述隨機分配方法；2項[9，11]研究未提及分組方法；1項[10]為按入院先后順序分組。均報道的試驗組和對照組具有可比性；沒有研究使用ITT分析，未對退出與失訪進行描述。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 胸水總的緩解效率 5項研究[8-12]均報道了治療胸水總的緩解效率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.89），并采用固定效應模型分析。結果顯示：華蟾素聯(lián)合順鉑治療胸水的總緩解率優(yōu)于順鉑方案組，兩組在有效率方面有統(tǒng)計學意義，RR=1.46，95%CI（1.24，1.72），合并效應量的檢驗Z=4.45，P<0.00001。endprint

2.4.2 生活質(zhì)量評分情況（Karnofsky） 2項研究[8-9]均觀察了KPS，各研究間無異質(zhì)性（P=0.13），并采用固定效應模型分析。結果顯示：華蟾素聯(lián)合順鉑能改善患者的生活質(zhì)量，二者比較差異有統(tǒng)計學意義，RR=4.18，95%CI（1.86，9.39），合并效量的檢驗Z=3.46，P=0.0005。

2.4.3 骨髓抑制反應發(fā)生率 4項研究[9-12]觀察了白細胞減少發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.49），采用固定效應模型分析。分析結果顯示：與對照組比較，試驗組對造血功能具有保護作用，能有效減少白細胞發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計學意義，RR=0.80，95%CI（0.65，0.98），合并效應量的檢驗Z=2.14，P=0.03。

2.4.4 胃腸道副反應 5項研究[9-12]均報道了惡心嘔吐發(fā)生率，各研究間有異質(zhì)性（P=0.02），采用隨機效應模型。結果顯示：兩組患者在胃腸道副反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.32）。

2.5 發(fā)表偏倚 用5項研究的近期有效率指標繪制漏斗圖，其散點不對稱分布見圖1，說明所納入的研究存在發(fā)表偏倚。但檢索的文獻都是中文文獻，需要盡量收集未發(fā)表的研究資料，使得研究結果更加真實可靠。

3 討論

本研究納入華蟾素聯(lián)合順鉑與單用順鉑治療MPE的RCT對治療后胸水總緩解率、生活質(zhì)量改善、胃腸道副反應發(fā)生率及骨髓抑制反應發(fā)生率進行meta分析。結果表明：試驗組在胃腸道副反應發(fā)生率方面沒有明顯的改善，試驗組胸水總緩解率明顯優(yōu)于對照組，KPS評分提高率明顯優(yōu)于對照組，試驗組的骨髓抑制反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。這與文獻報道[13-15]的華蟾素聯(lián)合順鉑治療胃癌、肺癌以及肝癌增效減毒作用結果一致。華蟾素聯(lián)合順鉑治療比單用順鉑治療MPE更為有效，值得臨床推廣應用。然而，本系統(tǒng)評價納入研究中影響結果論證強度存在局限性：納入研究樣本量偏小，檢驗效能低；納入的研究在藥物的使用劑量及療程上不完全一致，對最終測量結果會產(chǎn)生影響；系統(tǒng)評價納入研究中未實行盲法，導致實施偏倚和測量偏倚的發(fā)生。

綜上所述，華蟾素能提高患者的化療效果，改善生活質(zhì)量，降低含鉑類化療產(chǎn)生的毒副反應，值得臨床參考，但研究納入文獻質(zhì)量較低、方法學設計不完善，期待設計嚴格的隨機對照試驗驗證結果的穩(wěn)定性。

參考文獻

[1] Sahn S A.Pleural diseases related to metastatic malignancies[J].Eur Respir J，1997，10（8）：1907-1913.

[2] Antony V B，Loddenkemper R，Astoul P，et al.Management of malignant pleural effusions [J].Eur Respir J ，2001，18（2）：402-419.

[3] Uzbeck M H，Almeida F A，Sarkiss M G，et al.Management of Malignant Pleural Effusions [J].Adv Ther，2010，27（6）： 334-347.

[4] 張少朋，李湧健.中藥注射劑治療惡性胸腔積液研究進展[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2014，16（4）：235-237.

[5] 李蒙，張培彤.中醫(yī)藥治療惡性胸腔積液研究進展[J].中國腫瘤，2014，23（11）：943-946.

[6] 韓鴻彬，陳嘉勇.華蟾素抗腫瘤作用及其機制的研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2005，12（2）：160-162.

[7] 袁梅美，惠起源.華蟾素抗惡性腫瘤的研究進展[J].中國醫(yī)藥導報，2014，11（2）：44-46.

[8]王歡.華蟾素聯(lián)合順鉑胸腔注藥治療癌性胸水[J].醫(yī)學信息，2014，27（1）：92.

[9] 胡敏.用胸腔置管引流術聯(lián)合華蟾素、順鉑治療惡性胸腔積液的效果對比[J].當代醫(yī)藥論叢，2014，12（20）：131-132.

[10]賈莉，韓玲愛.華蟾素聯(lián)合胸腔內(nèi)注射順鉑治療惡性胸腔積液的療效觀察[J].臨床內(nèi)科雜志，2007，24（3）：205.

[11] 鄧桂勝.順鉑聯(lián)合白細胞介素-2及華蟾素治療惡性胸腔積液療效觀察[J].中華航海醫(yī)學與高氣壓醫(yī)學雜志，2007，14（4）：255-256

[12]陳為民.華蟾素注射液聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腹積液臨床觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（23）：115-116.

[13] 焦良波，胡衛(wèi)，陳濤.華蟾素注射液聯(lián)合化療治療胃癌療效的Meta分析[J].時珍國醫(yī)國藥2014，25（4）：1003-1006.

[14] 涂超，殷俊，賀潔宇.華蟾素注射液聯(lián)合化療藥物治療中晚期非小細胞肺癌的Meta分析[J]. 腫瘤藥學，2012，2（1）：67-72.

[15] 樊新星，孫山.華蟾素注射液聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療肝癌的 Meta分析[J].中國藥師，2011，14（5）：710-713.

（收稿日期：2015.03.26）endprint