端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子突變?cè)诩谞钕侔┲械难芯窟M(jìn)展

張磊 綜述 李小毅 審校

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730

端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子突變?cè)诩谞钕侔┲械难芯窟M(jìn)展

張磊 綜述 李小毅#審校

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730

端粒是人染色體中控制細(xì)胞增殖的重要結(jié)構(gòu)，端粒酶的持續(xù)表達(dá)，腫瘤細(xì)胞可以維持端粒的長(zhǎng)度并獲得無限增殖的能力。端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）是端粒酶重要的活性部分。已有研究證實(shí)在甲狀腺癌中存在TERT啟動(dòng)子區(qū)突變，這些突變可能與甲狀腺癌的不良預(yù)后相關(guān)，本文全面綜述端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子在不同類型的甲狀腺癌中的突變情況及其意義的最新研究，以為甲狀腺癌分子水平的診治提供思路。

甲狀腺癌；端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶；啟動(dòng)子突變；預(yù)后

1 背景

常見的甲狀腺惡性腫瘤包括甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌及未分化癌。其中，甲狀腺乳頭狀癌約占所有甲狀腺惡性腫瘤的86%[1]。甲狀腺癌的發(fā)病率近年來呈快速上升的趨勢(shì)，在韓國(guó)甚至成為2011年至2013年發(fā)病率最高的惡性腫瘤[2]，而在北京地區(qū)，1995年至2010年甲狀腺癌發(fā)病率升高了538%，發(fā)病順位由第12位升至第5位[3]。盡管甲狀腺乳頭狀癌總體預(yù)后良好，其10年生存率可達(dá)93%[4]，但是仍有早期復(fù)發(fā)、快速進(jìn)展的病例。如何篩選出這些高危的患者，迫切需要尋找除臨床病理分期以外，尤其是遺傳學(xué)/分子生物學(xué)標(biāo)記作為新的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后指標(biāo)以指導(dǎo)臨床治療；特別是對(duì)于近年來增加明顯的早期、微小癌，這些標(biāo)記是否能有效地鑒別出其中高風(fēng)險(xiǎn)的患者值得研究。

BRAF600E突變是甲狀腺乳頭狀癌中的常見突變，近年來已有較多的相關(guān)研究，但其過高的突變率導(dǎo)致其對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值不高[5]。2013年Horn等在黑色素瘤中首次報(bào)道了TERT啟動(dòng)子區(qū)突變[6]，由于TERT基因表達(dá)與端粒延長(zhǎng)與癌細(xì)胞永生存在著密切關(guān)系，該突變已經(jīng)在多種腫瘤中被證實(shí)與不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)[7-8]。TERT啟動(dòng)子突變作為新發(fā)現(xiàn)的突變，已有研究表明其與甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌及未分化癌的預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。本文將對(duì)甲狀腺癌與TERT啟動(dòng)子突變的最新研究做一綜述。

2 TERT啟動(dòng)子區(qū)結(jié)構(gòu)及調(diào)控

端粒酶（telomerase）是一種核糖核蛋白聚合酶，其作用是維持染色體末端的端粒TTAGGG重復(fù)序列的長(zhǎng)度，主要由TERT和RNA模板構(gòu)成[9]。在正常體細(xì)胞中，由于端粒酶活性受到抑制，端粒隨著細(xì)胞的分裂而逐漸縮短，從而使體細(xì)胞的增殖受到限制[10]；而在腫瘤細(xì)胞中，由于端粒酶的持續(xù)表達(dá)，腫瘤細(xì)胞可以維持端粒的長(zhǎng)度并獲得無限增殖的能力[11]。腫瘤細(xì)胞中TERT基因的上調(diào)涉及多種機(jī)制，包括表觀遺傳學(xué)的改變以及含有TERT基因的位點(diǎn)的擴(kuò)增[12-13]。近期新發(fā)現(xiàn)的TERT啟動(dòng)子突變揭示了TERT基因激活的另一全新機(jī)制[14]。

人TERT基因位于染色體5p15.33，其啟動(dòng)子區(qū)域是端粒酶表達(dá)最重要的調(diào)控區(qū)域。該啟動(dòng)子核心區(qū)域由260個(gè)堿基對(duì)組成，其中包括E-box結(jié)構(gòu)可與c-Myc結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄[15-18]，此外還包括GC-box可與鋅指轉(zhuǎn)錄因子Sp1結(jié)合[10,18]。TERT基因的轉(zhuǎn)錄受到多種激素、細(xì)胞因子及癌基因的調(diào)控[18]，如p53可以下調(diào)TERT的轉(zhuǎn)錄[19]。Ets與端粒酶激活密切相關(guān)，其可以被EGF、Her2/Nez、Ras、Raf等刺激[20-21]。癌基因的激活及抑癌基因的失活誘導(dǎo)TERT的轉(zhuǎn)錄從而導(dǎo)致細(xì)胞永生[22]。此外富含GC區(qū)域還可以通過表觀遺傳方式調(diào)控TERT的表達(dá)[23]。

TERT啟動(dòng)子區(qū)突變具有多種形式，最常見的是-124 bpC＞T（1，295，228 C＞T,C228T）、-146 bpC＞T（1，295，250 C＞T，C250T）突變。突變可形成TTCCGG序列，該序列為Ets/TCF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，可導(dǎo)致TERT基因表達(dá)上調(diào)[6,14]。此外，-124/-125 bp、-138/-139 bpCC＞TT串聯(lián)突變也可導(dǎo)致類似的改變，從而上調(diào)TERT基因的表達(dá)[24]。

2013年Horns等檢測(cè)到了黑色素瘤患者家系中的TERT啟動(dòng)子區(qū)域-124 bp，-146 bpC＞T突變[14]。此后，TERT啟動(dòng)子區(qū)突變?cè)诙喾N腫瘤中被證實(shí)。除黑色素瘤外，TERT啟動(dòng)子突變率較高的腫瘤包括多形性皮膚肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膀胱尿路上皮瘤、鱗狀細(xì)胞癌以及基底細(xì)胞癌，其突變率可達(dá)54.2%～92.6%[7-8,25-34]。根據(jù)目前不同腫瘤中TERT突變率統(tǒng)計(jì)，TERT啟動(dòng)子突變主要出現(xiàn)在自我更新率較低的組織[7,35-36]，其中，-138/-139 bpCC＞TT串聯(lián)突變主要存在于黑色素瘤及皮膚腫瘤，而內(nèi)臟腫瘤中，除膀胱癌的個(gè)別病例外，尚未發(fā)現(xiàn)存在該突變[6,25,29]。

3 甲狀腺癌中的TERT啟動(dòng)子突變

甲狀腺癌中TERT啟動(dòng)子突變并不罕見，突變形式主要為C228T、C250T[37]。目前已有的研究中，甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌中突變率較低，合計(jì)分別約為11%、17%，而在低分化/未分化甲狀腺癌中，突變率高約50%；但在家族性甲狀腺乳頭狀癌中，并未檢測(cè)到TERT啟動(dòng)子的胚系突變[8,38]。在來源于甲狀腺C細(xì)胞的髓樣癌中，目前已有的研究中均未見TERT啟動(dòng)子突變。而在甲狀腺良性疾病中，除Wang等在58例良性疾病中發(fā)現(xiàn)1例、18例不典型濾泡腺瘤中發(fā)現(xiàn)3例TERT啟動(dòng)子突變外[39]，其余已有研究均未在良性疾病中發(fā)現(xiàn)TERT啟動(dòng)子突變。見表1。

3.1 甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）

在PTC患者中，TERT啟動(dòng)子突變的位點(diǎn)主要是C228T、C250T，有研究提示C228T的突變更常見[43]。其突變情況與疾病的臨床病理特征可能存在相關(guān)性。較野生型組，TERT啟動(dòng)子突變組的年齡更大［（51.7±15.7）vs（45.1±13.6）[44]，57.6 vs 44.2[38]，［（58.4±13.2）vs（43.6±15.3）[42]］，男性更多（52.5%vs 24.7%）[44]，腫瘤平均直徑更大（2.3 cm vs 1.8 cm[44]，3.2 cm vs 2.3 cm[42]），疾病分期更高[38,42,44]，在Ⅰ期患者中，其突變率為7.0%～8.6%，而在Ⅳ期患者中其比例可達(dá)18.2%～53.1%。Xing等[44]在507例PTC患者的研究中發(fā)現(xiàn)：TERT啟動(dòng)子突變患者的血管侵襲（25.9%vs 14.4%），甲狀腺外侵襲（46.5%vs 15.0%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（52.5%vs 27.8%），與野生型患者比較均顯著增加。

表1 甲狀腺癌/甲狀腺良性病變中TERT啟動(dòng)子突變情況[突變例數(shù)/總例數(shù)（%）]

然而，與Xing等的研究不同，一些研究并未發(fā)現(xiàn)上述差異[38,42]。雖然Melo等[42]在182例PTC患者中發(fā)現(xiàn)：T4a期患者TERT啟動(dòng)子突變率高、T1期者低，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并未表明兩者有顯著差異［20%（1/5）vs 10.9%（7/64）］。在甲狀腺微小乳頭狀癌中，TERT啟動(dòng)子突變率可能更低：該研究檢測(cè)了47例微小乳頭狀癌患者，均未發(fā)現(xiàn)TERT啟動(dòng)子突變[42]。由此可見，TERT突變情況與腫瘤大小的關(guān)系仍需進(jìn)一步明確。PTC中的亞型，尤其是高侵襲性亞型較經(jīng)典乳頭狀癌更易出現(xiàn)TERT啟動(dòng)子突變。在經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌中，TERT啟動(dòng)子突變率為12.3%，而在濾泡亞型、高細(xì)胞型亞型以及柱狀細(xì)胞亞型中（一般認(rèn)為后兩者是高侵襲性亞型），突變率分別為3.6%～7.8%、26.3%～30.8%和50.0%～100.0%[8,44]。

TERT啟動(dòng)子突變對(duì)于預(yù)測(cè)PTC患者預(yù)后的價(jià)值似乎令人振奮。Xing等對(duì)507例PTC患者的隨訪（中位隨訪時(shí)間24個(gè)月）結(jié)果顯示：與無TERT突變者相比，TERT C228T突變患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率（19.7%vs 2.2%）和總復(fù)發(fā)率（47.5% vs 11.4%）明顯較高。同時(shí)出現(xiàn)TERT C228T及BRAF600E的患者其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，腫瘤復(fù)發(fā)率可達(dá)68.6%，而在單純BRAFV600E突變、TERT啟動(dòng)子突變患者復(fù)發(fā)率分別為16.3%、19.2%；在同時(shí)出現(xiàn)以上兩種突變情況下，患者的無病生存曲線出現(xiàn)顯著的下降[44]。Xing等[45]在對(duì)另外一組609例PTC患者的研究中發(fā)現(xiàn)：TERT啟動(dòng)子突變的患者死亡率較野生型患者顯著增加（16.7%vs 1.3%）；而在野生型、單純BRAF突變、單純TERT啟動(dòng)子突變以及BRAF+TERT啟動(dòng)子突變的患者中，其死亡率分別為0.6%、2.7%、10.3%和21.6%，千人-年死亡率則分別為1.37、7.49（HR 5.13）、18.26（HR 20.03）和 58.61（HR 19.22）。Melo等[42]對(duì)332例PTC患者的隨訪（中位隨訪時(shí)間7.8年）結(jié)果也發(fā)現(xiàn)TERT啟動(dòng)子突變與疾病死亡率增加顯著相關(guān)（10.5%vs 1.1%；千人-年死亡率13.64 vs 1.36；HR 11.63，調(diào)整診斷年齡及性別后HR為23.81）。由此可見，TERT可反映出甲狀腺乳頭狀癌侵襲性特征，在篩選高復(fù)發(fā)、高死亡風(fēng)險(xiǎn)的甲狀腺乳頭狀癌患者時(shí)，其可能是一個(gè)較好的分子指標(biāo)，尤其聯(lián)合BRAF進(jìn)行判斷時(shí)的其價(jià)值可能更高。

3.2 甲狀腺濾泡癌（follicularthyroidcarcinoma，F(xiàn)TC）

甲狀腺濾泡癌是除甲狀腺乳頭狀癌之外最常見的分化型甲狀腺癌。目前已有少量研究對(duì)其TERT啟動(dòng)子突變與臨床病理情況及預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了分析。Melo等[42]檢測(cè)的70例FTC患者中共有12例出現(xiàn)了TERT啟動(dòng)子突變（C228T、C250T），突變率為17%，TERT突變組的初始診斷年齡顯著高于野生型組［（63.8±11.0）vs（49.3± 16.3）］，而在性別、腫瘤大小、甲狀腺外侵犯、血管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面啟動(dòng)子突變組與野生型組無顯著性差異。在31例記錄遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的患者中，5例TERT啟動(dòng)子突變的患者均出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而在TERT野生型的26例中僅有3例出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，在29例有分期記錄的患者中，Ⅳ期患者的TERT啟動(dòng)子突變率顯著升高（62.5%，5/8），而在Ⅰ～Ⅲ期患者中僅有一例Ⅱ期患者出現(xiàn)了TERT啟動(dòng)子突變。Muzza等[38]的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，并對(duì)腫瘤大小按照T1～T4進(jìn)行了分析：在58例患者中，21例T1患者均未發(fā)現(xiàn)TERT啟動(dòng)子突變，而在T2～T4期患者中，TERT啟動(dòng)子突變率分別為30%（3/10）、17.4%（4/23）、25%（1/4）。

TERT啟動(dòng)子突變與FTC持續(xù)/復(fù)發(fā)及不良預(yù)后的相關(guān)性在這些研究中也得到證實(shí)。Muzza等的研究的中位隨訪時(shí)間為74.5個(gè)月，發(fā)現(xiàn)TERT突變組中疾病持續(xù)/復(fù)發(fā)的病例顯著多于野生型組（62.5%vs 22.0%，OR 5.27）[38]。而在Melo等的研究中，58例TERT野生型患者均無死亡（總隨訪時(shí)間417.9人-年），在12例TERT突變患者中2例死亡，生存分析提示TERT啟動(dòng)子突變組千人年死亡率為47.23[42]。在另一項(xiàng)有52例FTC患者的研究中，8例患者出現(xiàn)了C228T/C250T突變，單因素分析提示年齡大于45歲及TERT突變患者總生存和疾病相關(guān)生存顯著縮短（平均隨訪170個(gè)月），但是多因素分析未能顯示TERT突變與預(yù)后的相關(guān)性[39]。

關(guān)于TERT啟動(dòng)子突變與FTC相關(guān)的研究不多、病例數(shù)量較少，因此，TERT在反映FTC侵襲性、提示復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值仍需進(jìn)一步確認(rèn)。

3.3 低分化/未分化甲狀腺癌（poorlydifferentiatedthyroidcarcinoma/anaplasticthyroidcarcinoma，PDTC/ATC）

低分化/未分化甲狀腺癌因?yàn)槠浞只潭鹊?、進(jìn)展快，總體預(yù)后差。目前在ATC、PDTC中已經(jīng)檢測(cè)出包括BRAF、RAS在內(nèi)的多種突變，TERT啟動(dòng)子的突變率在40%左右。Landa等的研究中（58例PDTC，20例ATC），TERT突變率為51%（40/78），其同時(shí)發(fā)現(xiàn)：在出現(xiàn)BRAF和（或）RAS突變的患者中TERT突變比例較對(duì)照顯著升高（67.3%vs 24.1%），并推測(cè)在出現(xiàn)BRAF/RAS突變的患者中，由于TERT啟動(dòng)子突變導(dǎo)致的腫瘤壽命延長(zhǎng)，因此，積累了更多的突變導(dǎo)致了疾病惡性程度的增加[40]。但Melo等的研究并沒有發(fā)現(xiàn)RAS/BRAF突變的患者TERT啟動(dòng)子突變率的升高[42]，因此，TERT啟動(dòng)子突變與BRAF、RAS等常見甲狀腺癌突變的關(guān)系尚需進(jìn)一步明確。

目前對(duì)于TERT啟動(dòng)子突變與ATC/PDTC臨床病理特征及預(yù)后關(guān)系的研究很少。在Melo等入組的67例ATC/PDTC患者中，共發(fā)現(xiàn)21例TERT突變，突變組的平均年齡顯著高于野生型組[（68.7± 9.6）vs（58.3±17.6）]，女性更易出現(xiàn)TERT突變；在Ⅰ、Ⅱ期共5名患者中均未發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)子突變，Ⅲ期突變率為50%（2/4），Ⅳ期則為34%（16/47）；而在腫瘤的平均直徑、甲狀腺外侵犯、血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，突變組與野生型組無顯著差異[42]。Shi等[35]對(duì)106例ATC患者進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，BRAF600E突變的患者中TERT啟動(dòng)子C228T突變的比例顯著升高（56.3%vs 31.1%），其中44例臨床資料完整的患者中，C228T突變的患者平均年齡更大[（67.6±13.6）vs（61.6±11.4）]，更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（83.3%vs 30.8%，OR 11.25）。雖然TERT與ATC/ PDTC相關(guān)研究的病例少，但是TERT啟動(dòng)子突變對(duì)預(yù)測(cè)惡性程度高、預(yù)后差的腫瘤可能有較好價(jià)值，值得在ATC/PDTC患者中進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

長(zhǎng)期以來，有關(guān)甲狀腺癌分子生物學(xué)研究進(jìn)展較慢，而甲狀腺乳頭狀癌中BRAF600E突變的發(fā)現(xiàn)是這一領(lǐng)域的重要進(jìn)展。2013年以來，TERT啟動(dòng)子突變的發(fā)現(xiàn)[6]及其與甲狀腺癌預(yù)后關(guān)系的研究[42,44-45]結(jié)果為甲狀腺癌的診治提供了新的思路。

目前有關(guān)TERT啟動(dòng)子突變的研究主要集中于臨床分期較高以及預(yù)后較差的腫瘤中，已有的研究提示同時(shí)出現(xiàn)TERT啟動(dòng)子突變以及BRAF600E突變可能與患者的不良預(yù)后相關(guān)，但是其機(jī)制尚不明確。而有關(guān)早期腫瘤中TERT啟動(dòng)子突變的情況及其與預(yù)后的關(guān)系尚不明確。因此，TERT啟動(dòng)子突變有可能成為甲狀腺癌，尤其是甲狀腺乳頭狀癌新的研究熱點(diǎn)，并有希望成為分子診斷標(biāo)志和預(yù)后指標(biāo)。隨著小分子、免疫抑制以及基因治療在內(nèi)的端粒酶抑制療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)[46]，TERT啟動(dòng)子突變是否會(huì)成為晚期甲狀腺腫瘤新的治療靶點(diǎn)值得期待。

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R736.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.10

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2015-05-27）