鼻咽癌復(fù)發(fā)的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

錢莉文 綜述 王俊杰 審校

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤治療中心，北京100191

鼻咽癌復(fù)發(fā)的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

錢莉文 綜述 王俊杰#審校

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤治療中心，北京100191

鼻咽癌復(fù)發(fā)的治療一直是臨床工作中的難點(diǎn)及挑戰(zhàn)。采用傳統(tǒng)的手段治療腫瘤局部控制率和總生存率較低，甚至?xí)斐蓢?yán)重的治療相關(guān)的晚期不良反應(yīng)。但近年來隨著治療技術(shù)及策略的改進(jìn)，如放療技術(shù)的精進(jìn)，內(nèi)鏡和經(jīng)口機(jī)械人切除術(shù)的開展，以及第三代化療藥物及免疫與靶向治療的應(yīng)用，為鼻咽癌復(fù)發(fā)患者的治療帶來了希望。這些新的方法治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌有其不同的特點(diǎn)及適應(yīng)證。目前已有部分患者通過這些現(xiàn)代的治療手段獲得了治愈。

鼻咽癌復(fù)發(fā)；早期診斷；治療方式

鼻咽癌因其生物學(xué)行為的高度侵襲性及解剖部位的特殊性，盡管對(duì)放療與化療敏感，但原發(fā)性鼻咽癌的治療領(lǐng)域卻很狹窄[1]。目前，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步和化療方案的不斷完善，原發(fā)性鼻咽癌的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，目前患者的5年生存率為80%[2-3]。然而，仍有8.6%～23.7%[4]的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)鼻咽及頸部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，需要再次治療。復(fù)發(fā)患者再次治療的耐受性差，且治療困難。采用常規(guī)的手術(shù)及二維放療技術(shù)治療效果較差（5年生存率為28%[5]），晚期不良反應(yīng)的發(fā)生率較高（45%[5]）。但是，隨著放療技術(shù)的精進(jìn)和手術(shù)方式的改進(jìn)，復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的局部控制率和生存率有所提高，治療相關(guān)的并發(fā)癥也顯著減少。

1 鼻咽癌復(fù)發(fā)的早期診斷

鼻咽癌中有65%～85%的患者在首程治療后的3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4]。Lee等[6]的統(tǒng)計(jì)顯示，鼻咽癌患者的平均復(fù)發(fā)間期為1.9年。故首程治療后密切隨訪，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)鼻咽癌的復(fù)發(fā)至關(guān)重要。活檢病理仍是診斷鼻咽癌復(fù)發(fā)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，鼻咽鏡的檢查在鼻咽癌的復(fù)發(fā)診斷中亦有重要的參考價(jià)值。Wang等[7]報(bào)道窄帶成像內(nèi)鏡可以提高復(fù)發(fā)性鼻咽癌的診斷率（敏感度為97.1%，特異度為93.3%，準(zhǔn)確性為94.9%），但是內(nèi)鏡難以發(fā)現(xiàn)黏膜下及更深在部位的復(fù)發(fā)病灶，在這種情況下需要進(jìn)行CT、MRI或18FDG-PET/CT檢查。與CT或MRI相比，18FDG-PET/CT可以較好地顯示腫瘤的代謝活性。Yen等[8]的研究表明，18FDG-PET/CT較MRI在各方面均有優(yōu)勢(shì)，對(duì)鼻咽癌局部復(fù)發(fā)診斷的敏感度分別為100%和62%，特異度分別為93%和44%，同時(shí)18FDG-PET/CT可提供全身的代謝信息，有效評(píng)價(jià)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且較常規(guī)的胸片、腹部超聲、骨掃描的敏感性更高。

另外，血清中的EBV-DNA的定量檢測(cè)也有可能成為鼻咽癌篩查、監(jiān)測(cè)及復(fù)發(fā)的一個(gè)指標(biāo)。Lin等[9]發(fā)現(xiàn)血中EBV-DNA濃度高的患者更易于復(fù)發(fā)，相反，在放療結(jié)束后一周EBV-DNA陰性的患者預(yù)后更好。然而，Wei等[10]發(fā)現(xiàn)有1/3局部復(fù)發(fā)的患者，其血清中未檢測(cè)到EBV-DNA。故檢測(cè)血清中EBV-DNA的濃度對(duì)預(yù)測(cè)鼻咽癌復(fù)發(fā)的價(jià)值有待進(jìn)一步論證。

2 鼻咽癌復(fù)發(fā)的特點(diǎn)及預(yù)后

2.1 臨床病理特點(diǎn)

鼻咽癌復(fù)發(fā)的患者中，單獨(dú)局部復(fù)發(fā)和單獨(dú)區(qū)域復(fù)發(fā)的占70%，同時(shí)存在局部和區(qū)域復(fù)發(fā)的患者占25%[12]。復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者最常見的癥狀有鼻出血和頭痛，兩種癥狀的比例各占37.9%、31.1%；復(fù)發(fā)部位主要在顱底（54.4%）、莖突周圍間隙（43.3%）和頸動(dòng)脈鞘區(qū)域（31.3%）[13]。模式以放射野內(nèi)的復(fù)發(fā)為主[14,15]。以男性為多見，男女復(fù)發(fā)比例為（4～6）∶1，而在原發(fā)性鼻咽癌中，男女發(fā)病比例則為（2～3）∶1[16-17,5]。

復(fù)發(fā)性鼻咽癌的病理類型中角化型和分化型的比例上升。Luo等[17]比較了2370例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中有局部復(fù)發(fā)的240例的患者病理類型，結(jié)果顯示角化型腫瘤所占的比例由原發(fā)中的2.3%上升到10.0%，分化型所占的比例由原發(fā)中的8.7%上升到18.7%。由于病理類型的改變及首程治療后造成的組織纖維化及局部血運(yùn)障礙，使得復(fù)發(fā)性腫瘤較原發(fā)性腫瘤對(duì)放療的敏感性差。

2.2 預(yù)后因素

2.2.1 一般因素 包括性別與年齡。目前在復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中，性別的差異對(duì)預(yù)后無明顯影響，但年齡卻是一個(gè)重要因素，老年患者的預(yù)后通常差。Chua等[18]的研究表明，45歲以上的患者局部無復(fù)發(fā)生存率及5年總生存率均低于45歲以下的患者（33%vs 58%；29%vs 67%）。

2.2.2 復(fù)發(fā)腫瘤的T分期與瘤體大小 復(fù)發(fā)腫瘤的T分期是最主要的預(yù)后影響因素。Lee等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，rT3期患者的5年局部控制率及總生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于rT1期（11%，4%vs 35%，27%）?；颊邚?fù)發(fā)時(shí)瘤體的大小是另外一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。Han等[20]報(bào)告的一組239例經(jīng)調(diào)強(qiáng)放射放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療的患者中，瘤體＞38 cm3的患者5年整體生存率小于瘤體＜38 cm3的患者（30.1% vs 55.9%，P＜0.001）。

2.2.3 復(fù)發(fā)間期與組織分型 大量的研究發(fā)現(xiàn)[3，5-6]，首次治療后復(fù)發(fā)間期短的患者預(yù)后較差，復(fù)發(fā)間期的長(zhǎng)短可能涉及不同的復(fù)發(fā)機(jī)制。WHO制定的復(fù)發(fā)性鼻咽癌的組織分型也是一個(gè)重要的預(yù)后因素。Hwang等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，WHO分期為Ⅲ期的患者，5年局部無進(jìn)展生存率及實(shí)際生存率均優(yōu)于WHO分期為Ⅰ期或Ⅱ期的患者。

3 治療手段

一旦確診為鼻咽癌復(fù)發(fā)，應(yīng)充分地評(píng)估患者的預(yù)后因素，并制定個(gè)體化的治療方案，可提高患者的局部緩解率。有研究表明[21]，在一組200例有單獨(dú)復(fù)發(fā)病灶的患者中，采取放療及手術(shù)治療的患者預(yù)后明顯優(yōu)于采取化療和支持治療的患者。Chua等[22]建議的預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)包括：年齡、復(fù)發(fā)或殘存病變、復(fù)發(fā)腫瘤的分期、瘤體大小、已進(jìn)行的治療手段，可據(jù)此給患者制定更為個(gè)體化的治療方案。

3.1 手術(shù)

復(fù)發(fā)性鼻咽癌的病灶僅限于鼻咽腔內(nèi)，尤其是分期為rT1～2期和部分rT3期的患者，手術(shù)治療是最佳選擇。接受開發(fā)性手術(shù)患者的5年生存率為47%～48.7%[23-24]，但并發(fā)癥的發(fā)生率卻高達(dá)54%[25]。經(jīng)鼻內(nèi)鏡鼻咽切除術(shù)相對(duì)于傳統(tǒng)的開放性手術(shù)，安全性高、破壞性小，通常用于治療病灶局限于鼻咽頂中心的患者。Chen等[26]采用經(jīng)鼻內(nèi)鏡鼻咽切除術(shù)治療了37例患者，其2年總生存率、局部無復(fù)發(fā)生存率、無進(jìn)展生存率分別為84.2，86.3%和82.6%，分泌性中耳炎的發(fā)生率為22%，未觀察到其他嚴(yán)重并發(fā)癥。但內(nèi)鏡手術(shù)需要充分暴露病灶，僅適用于rT1～2期或遠(yuǎn)離頸內(nèi)動(dòng)脈和顱底的病灶。另外，Wei和Ho[27]首先報(bào)道經(jīng)口機(jī)器人鼻咽切除術(shù)，可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。Yin等[28]也報(bào)告經(jīng)口機(jī)器人鼻咽切除術(shù)聯(lián)合經(jīng)鼻內(nèi)鏡鼻咽切除術(shù)，可以提高復(fù)發(fā)性鼻咽癌的切除率。分期為rT3～4的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，手術(shù)與放療的療效相當(dāng)，Chen等[29]報(bào)道手術(shù)組的5年局部無復(fù)發(fā)率為29%，放療組為39%。

對(duì)于頸部復(fù)發(fā)或殘存的病灶，手術(shù)是首選的治療方法。Chen等[30]對(duì)78例放療后殘存或復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者的研究結(jié)果表明，其3年、5年的總生存率分別為46.2%、28.3%；其中有7例患者出現(xiàn)延遲愈合。

3.2 再程放療

復(fù)發(fā)性鼻咽癌的病灶中因存在放療抵抗的腫瘤細(xì)胞，故需要更大的放療劑量。目前尚未有確定的最佳放療劑量，但Leung等[31]推薦60 Gy及以上的放療總劑量。另外，放療劑量高可誘發(fā)嚴(yán)重的早、晚期不良反應(yīng)。故復(fù)發(fā)性鼻咽癌的再程放療劑量及方案仍是一個(gè)臨床難題。

3.2.1 常規(guī)外照射 常規(guī)外照射因照射靶區(qū)全覆蓋的技術(shù)限制或遺漏，療效差，且不良反應(yīng)多。常規(guī)再程放療常用于僅有鼻咽和（或）顱底的復(fù)發(fā)者。一般以雙耳前野為主，輔以鼻前野、眶下野、顱底野、耳后野等小野，邊界包括腫瘤外1～2 cm。但是為了減少腦干和脊髓的受量，在靠近腦干或脊髓部位的劑量達(dá)不到處方劑量，易導(dǎo)致放療失敗。另外，在再程放療中，某些重要組織器官不可避免地再次受到高劑量的照射，造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如牙關(guān)緊閉、顳葉壞死、腦神經(jīng)損傷、重度口干等。

3.2.2 三維適形放療 三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）可以通過不同入射角度進(jìn)行多野照射，使照射靶區(qū)在三維方向上與靶區(qū)一致，從而使靶區(qū)劑量分布更為合理。因此，在治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌上具有常規(guī)外放療不能相比的優(yōu)勢(shì)，3D-CRT治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌局部控制率較高，但不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高。Ozyigit等[32]進(jìn)行體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）與CRT對(duì)比的回顧性研究結(jié)果表明，CRT治療了27例局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌（其中6例接受了腔內(nèi)近距離放療，16 Gy/4f），27例患者中rT1期，rT2期，rT3期，rT4期分別占4例（15%），2例（7%），10例（37%），11例（41%），中位總劑量為57 Gy，2年局部控制率為80%，腫瘤特異性生存率為47%；晚期嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為48%，致死性并發(fā)癥的發(fā)生率為14.8%。Zheng等[33]用3D-CRT治療了86例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，其中位總劑量為68 Gy，5年局部控制率和總生存率分別為71%和40%。3級(jí)以上晚期不良反應(yīng)顱神經(jīng)病變和牙關(guān)緊閉的發(fā)生率為50%。

3.2.3 調(diào)強(qiáng)放療 與常規(guī)放療和3D-CRT相比，IMRT能更好地覆蓋靶區(qū)，并避免周圍正常組織的照射。對(duì)于復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者來說，首程放療后脊髓幾乎已達(dá)到最大耐受劑量，故IMRT是一種理想的選擇。Hisung等[34]的報(bào)告表明，相對(duì)于5維的CRT，5～7維的IMGT可以減少腦干16%的放射劑量。大體腫瘤體積（gross tumorvalume，GTV）的精確勾畫及外擴(kuò)邊界的縮小，可以有效地減輕二程放療中周圍正常組織的損傷，提高患者的生活質(zhì)量。

在復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中，一系列關(guān)于IMRT的研究取得了初步滿意的結(jié)果。Chen等[35]回顧性分析了54例經(jīng)IMRT治療的局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，54例患者中rT1期，rT2期，rT3期，rT4期分別占3例（5.6%），8例（14.8%），9例（16.7%），34例（63%），中位總劑量為69.95 Gy，中位生存時(shí)間為21個(gè)月（1～93個(gè)月）；1年及2年局部無進(jìn)展生存率分別為84.5%、64%；總生存率為71.7%、44.3%；晚期嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為48.1%。Han等[20]報(bào)道的239例經(jīng)IMRT治療的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中，5年局部無復(fù)發(fā)率、無病生存率、總生存率分別為85.8%，45.4%和44.9%。其中有7.9%的患者發(fā)生了3級(jí)早期不良反應(yīng)，以口腔黏膜炎、中耳炎最多見。Qiu等[36]報(bào)道經(jīng)IMRT治療的70例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，其2年局部控制率為66%，總生存率為67.4%，腦神經(jīng)麻痹的發(fā)生率為24.3%，未觀察到晚期不良反應(yīng)?，F(xiàn)有的資料顯示IMRT治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的療效差異較大，Tian等[37]對(duì)影響IMRT治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌預(yù)后的因素做了量化的評(píng)分，將251例局部進(jìn)行IMRT治療的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者分為三類，即低風(fēng)險(xiǎn)（0～4）、中風(fēng)險(xiǎn)（5～8）、高風(fēng)險(xiǎn)（9～15），其5年生存率分別為64.3%、32.2%、7.7%。

3.2.4 立體定向放療與分次立體定向放療 立體定向放療（stereotatic radiosurgery，SRS）與分次立體定向放療（fractional stereotactic radiotherapy，F(xiàn)SRT）定位精確、劑量梯度大，是另一種提高腫瘤局部控制率的治療手段。因其晚期不良反應(yīng)相對(duì)較少，近年來SRS和FSRT的應(yīng)用越來越多。相對(duì)于SRS，F(xiàn)SRT更符合腫瘤放射生物學(xué)原理和體現(xiàn)放射物理學(xué)的優(yōu)勢(shì)。Ozyigit等[32]用FSRT治療了24例局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，24例患者中rT1期，rT2期，rT3期，rT4期分別占5例（21%），2例（8%），6例（25%），11例（46%），總劑量為30 Gy，分5次照射，2年局部控制率為82%，腫瘤特異性生存率為64%；致死性并發(fā)癥的發(fā)生率為12.5%。Dizman等[38]用FSRT治療了24例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者（7例伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），總劑量為30 Gy（24～30），分5次照射（4～6），1年、2年、3年的局部控制率及總生存率分別為64%、38%，21%，83%，43%，31%。其中1例患者發(fā)生Ⅲ級(jí)顳葉壞死，1例死于Ⅳ級(jí)黏膜反應(yīng)及雙重感染。

3.2.5 近距離放療 近距離放療根據(jù)放射源在人體置入時(shí)間的長(zhǎng)短分為暫時(shí)駐留及永久植入兩大類，即后裝治療及放射性粒子植入。單純的后裝治療僅適用于局限于鼻咽腔內(nèi)的小體積病灶，且鼻咽黏膜浸潤(rùn)深度為1 cm左右。Cheah等[39]報(bào)道33例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，其中rT1～2期占94%、rN0期占82%，后裝治療聯(lián)合外放射治療21例患者，單純后裝治療12例患者，5年總生存率為28.1%。Law等[40]報(bào)道118例rT1期和rT2期的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者接受單純后裝治療的5年局部控制率和總生存率分別為61.3%和85%。

粒子植入治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者有一定的療效。Kwong等[41]報(bào)道用Au198種植60 Gy共治療61例患者，其中首次復(fù)發(fā)的患者有53例，二次復(fù)發(fā)的有8例，其5年總生存率分別為53.6%、42.9%，主要的并發(fā)癥為軟腭瘺管和種植部位放射性損傷。

3.2.6 同步放化療 INT0099Ⅲ期[42]的臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)于局部進(jìn)展性鼻咽癌患者，同步放化療+輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是輔助化療能否使復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者獲益尚有爭(zhēng)議。Nakamura等[43]分析了36例同步放化療的復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，均采用動(dòng)態(tài)旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)技術(shù)（中位劑量為37.9 Gy，大部分接受了奈達(dá)鉑或順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶2個(gè)周期以上的化療，3年無進(jìn)展生存率為25.0%，3年總生存率為58.3%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為8%（中位隨訪時(shí)間為40個(gè)月）。Poon等[44]報(bào)道的一組復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中，接受同步順鉑或順鉑+氟尿嘧啶化療方案的患者5年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為15%和26%，并發(fā)生3～4級(jí)晚期不良反應(yīng)（顳葉壞死、腦神經(jīng)損傷、內(nèi)分泌異常）。

3.3 化療

在復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中，單獨(dú)進(jìn)行化療是一種姑息性的治療手段。以順鉑為基礎(chǔ)的化療效果相對(duì)較好，通常作為一線治療方案。Hsieh等[45]報(bào)道的一項(xiàng)順鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸+絲裂霉素治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅱ期前瞻性研究中，入組22例患者，總有效率為59.1%，完全緩解率為13.6%，中位總生存時(shí)間為16個(gè)月。

第3代化療藥物如多西紫杉醇和吉西他濱目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Chen等[46]用紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶治療95例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，其中位總生存時(shí)間為22.7個(gè)月。Gao等[47]納入30例難治或復(fù)發(fā)性的鼻咽癌患者，并給予DXD化療方案（順鉑+卡培他濱+多西他賽），總有效率為46.4%，中位生存時(shí)間為14個(gè)月。

以鉑類為基礎(chǔ)的化療失敗后，可嘗試以培美曲塞單藥作為二線治療。Zhang等[48]用單藥培美曲塞二線治療35例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，中位生存時(shí)間為13.3個(gè)月。

3.4 生物靶向與免疫治療的現(xiàn)狀

近年來，鼻咽癌的生物治療主要聚焦于EGFR及VEGF的分子靶向治療。Chua等[49]進(jìn)行的一項(xiàng)西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，患者的中位進(jìn)展時(shí)間和生存時(shí)間分別為3個(gè)月和6個(gè)月。

同時(shí)，EB病毒的靶向免疫治療也為復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者提供了另一個(gè)重要的、有希望的治療方向。自體細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞免疫治療作為針對(duì)EB病毒的細(xì)胞治療（EBV-CTL），聯(lián)合化療有望延長(zhǎng)進(jìn)展期鼻咽癌患者的生存時(shí)間。Chia等[50]進(jìn)行的一項(xiàng)EBV-CTL聯(lián)合GC（吉西他濱+卡鉑）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，35例患者接受了EBVCTL+GC治療，總有效率為71.4%，2年、3年的總生存率分別為62.9%和37.1%。

4 結(jié)論及展望

綜上所述，鼻咽癌復(fù)發(fā)的治療手段多種多樣，每種治療手段都有其各自的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)。每種治療手段適合的患者及每例患者適合的治療方案是未來研究的核心問題。相信隨著一系列設(shè)計(jì)合理的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展，將能夠強(qiáng)有力地解決這些問題。另外，隨著復(fù)發(fā)性鼻咽癌放射抵抗分子機(jī)制的揭露，將有助于研究者們更好地認(rèn)識(shí)疾病，制訂更加優(yōu)化的治療方案。

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R735.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.06

#通信作者（corresponding author），e-mail：junjiewang_edu@sina.cn

2014-12-05）