前列地爾對(duì)慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)時(shí)血清超敏C 反應(yīng)蛋白和胱抑素C 表達(dá)的影響

劉 靜，李 賓，周漢義，黃 俊，葛 雄，鄭 曦?

（1.咸寧市中心醫(yī)院 檢驗(yàn)科，湖北咸寧 437100；2.咸寧市中心醫(yī)院 心內(nèi)科，湖北咸寧 437100）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由眾多復(fù)雜因素介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷， 從而導(dǎo)致機(jī)體外周血流分布異常以及心肌收縮與舒張功能障礙為主的臨床綜合征， 是各種心血管疾病的最終歸結(jié)[1，2]。 研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活及炎癥介質(zhì)的分泌構(gòu)成了相互調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)慢性心衰的發(fā)生發(fā)展， 以心室重構(gòu)（ventricular remodeling，VR）及心肌纖維化為主要病理生理學(xué)表現(xiàn)[3]。 超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity reactive protein，hs-CRP）是一種急性期反應(yīng)蛋白，作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物， 其水平變化與慢性心衰心室重構(gòu)密切相關(guān)[4，5]。另外，相關(guān)研究表明胱抑素C（cystatin-C，CysC）高水平表達(dá)可加重左心室壁厚度從而降低心室順應(yīng)性， 從而促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展[6]。近年來，關(guān)于CHF 的治療已取得突破性進(jìn)展，但其效果及預(yù)后仍是醫(yī)學(xué)界的棘手難題。前列地爾作為前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）的外源性存在形式，具有多種生物學(xué)功能，并且對(duì)組織器官重構(gòu)及纖維化有一定的防治作用[7]。 本研究通過觀察前列地爾對(duì)慢性心衰患者血清hs-CRP 和CysC 表達(dá)的影響， 探討其改善心室重構(gòu)可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器

前列地爾注射液（商品名凱時(shí)，北京泰德制藥股份有限公司產(chǎn)）；CysC 檢測(cè)試劑盒（重慶中元生物技術(shù)有限公司）；hs-CRP 檢測(cè)試劑盒（日本電化生研株式會(huì)社）；NT-proBNP 試劑盒（Abbott Laboratories，美國）；全自動(dòng)生化分析儀（日本Olympus AU2700）；AIA-2000 化學(xué)發(fā)光儀 （日本東曹公司）；彩色超聲多普勒儀（日本Philips iu22）。

1.2 實(shí)驗(yàn)對(duì)象及分組

連續(xù)選擇2012 年9 月～2013 年9 月于我院心血管內(nèi)科住院并診斷為CHF 患者49 例 （診斷依據(jù)參照Framingham 標(biāo)準(zhǔn)）為心衰組，其中男27例、女22 例；年齡48～83 歲，平均61.35±6.12 歲。心力衰竭主要病因?yàn)椋喝毖孕募〔?、非缺血性心肌病等?心功能分級(jí)依據(jù)美國心臟病協(xié)會(huì) （NYHA）公布標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行： 其中NYHA 心功能Ⅱ級(jí)12例、Ⅲ級(jí)22 例、Ⅳ級(jí)15 例。按照實(shí)驗(yàn)方案，心衰組隨機(jī)分為常規(guī)藥物治療組（常規(guī)治療組）24 例，男13 例、女11 例；平均60.18±6.09 歲；常規(guī)藥物加前列地爾治療組（簡稱前列地爾組）25 例，其中男14 例、女11 例，平均62.49±5.92 歲。 同時(shí)選取健康體檢者20 例（既往無冠心病、高血壓等心臟疾病史以及家族史， 心電圖和彩色超聲心動(dòng)圖結(jié)果均正常）作為正常對(duì)照組，其中男11 例、女9 例；年齡50～78 歲，平均60.22±5.04 歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克、急性心肌梗死、肥厚或限制性心肌病、房顫、心肌炎等；急或慢性心腦血管疾病；肺心??；嚴(yán)重肝、腎功能不全；結(jié)締組織??；自身免疫性疾病等。 實(shí)驗(yàn)由醫(yī)院倫理委員會(huì)準(zhǔn)許， 所有參與對(duì)象均簽署知情同意書。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法及檢測(cè)指標(biāo)

所有受試對(duì)象均詳細(xì)詢問吸煙史等資料。 常規(guī)治療組患者給予休息、低鹽飲食、吸氧、強(qiáng)心劑、利尿劑、ACEI 等抗心衰藥物治療。 前列地爾組患者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用前列地爾10μg 靜脈滴注，1 次/d，連用14d。

正常對(duì)照組于體檢時(shí)、 常規(guī)治療組及前列地爾組于治療前及治療后14d 空腹≥8h 于次日清晨抽取肘正中靜脈血3ml（促凝管1 支），送本院檢驗(yàn)科做生化及免疫項(xiàng)目檢測(cè)， 包括hs-CRP、血脂（TC、TG）、血糖（GLU）、肝功能、腎功能（CysC）以及NTpro-BNP 等指標(biāo)。

CysC 采用乳膠金顆粒免疫比濁法檢測(cè)；hs-CRP 采用免疫比濁法檢測(cè)；NTpro-BNP 采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測(cè)； 彩色超聲心動(dòng)圖探測(cè)以下指標(biāo)：左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、 左室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）及收縮末期容積 （left ventricular end systolic volume，LVESV）、 左心室后壁厚度 （left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左室射血分?jǐn)?shù)， 重復(fù)描記3 個(gè)心動(dòng)周期并計(jì)算其均值。 依據(jù)Devereux 校正公式計(jì)算LVMI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，各組計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)組和前列地爾組基線資料比較

表1 示，2 個(gè)治療組患者的基線資料： 性別、年齡、吸煙史、血糖、血脂等方面均無顯著性差異（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 常規(guī)治療組與前列地爾組治療前后比較

表1 常規(guī)治療組與前列地爾組的一般資料比較

表2 常規(guī)組與前列地爾組治療前后各指標(biāo)比較

表2 示，2 個(gè)治療組在治療前與正常對(duì)照組比較，血清hs-CRP、CysC、NTpro-BNP 水平及LVMI 顯著升高，LVEF 顯著降低（均P＜0.01）。 常規(guī)組治療后與治療前比較，血清hs-CRP、CysC、NTpro-BNP 水平及LVMI 均顯著下降 （P＜0.05，P＜0.01），而LVEF 雖有升高趨勢(shì)，但差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）； 前列地爾組治療后血清hs-CRP、CysC、NTpro-BNP 表達(dá)及LVMI 顯著降低，LVEF 顯著升高（P＜0.05，P＜0.01）。 治療后前列地爾組血清hs-CRP、CysC、NTpro-BNP 水平及LVMI 均顯著低于常規(guī)組，LVEF 顯著高于常規(guī)組

（P＜0.05，P＜0.01）。

3 討論

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)， 機(jī)體免疫系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是CHF 及其心室重構(gòu)的一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制， 是機(jī)體炎癥與抗炎癥系統(tǒng)之間的平衡被打破的結(jié)果。 而炎癥系統(tǒng)中相關(guān)介質(zhì)之間相互作用導(dǎo)致的正反饋，進(jìn)一步加重了心肌損傷。相關(guān)研究表明，hs-CRP 等炎癥標(biāo)志物與CHF 發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切，主要通過下調(diào)NO 釋放，上調(diào)內(nèi)皮素-1（ET-1）產(chǎn)生，誘導(dǎo)血管黏附分子的過度表達(dá)直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及激活血小板， 繼而加重心肌細(xì)胞肥大、纖維化，甚至凋亡，從而引起心功能不全，因此可用來監(jiān)測(cè)心衰的治療效果[4]。 CysC是一種堿性蛋白質(zhì)， 以往研究認(rèn)為是腎功能不全的敏感性指標(biāo)。 近年相關(guān)研究表明，CysC 與心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。 血清CysC 高水平表達(dá)，可降低半胱氨酸蛋白酶的活性，從而減少膠原水解，而使之生成相對(duì)增多， 最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的增多積聚，促成心肌纖維化，誘發(fā)心室重構(gòu)[8，9]，是慢性心衰心室重構(gòu)另一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制。 本實(shí)驗(yàn)及前期的研究發(fā)現(xiàn)，CHF 患者血清hs-CRP 和CysC 呈顯著高表達(dá)，并且這種高表達(dá)與NYHA 心功能分級(jí)有依賴性，即隨著分級(jí)遞增、LVEF 遞減及心衰標(biāo)志物NT-proBNP 水平遞增，其表達(dá)水平明顯升高，并與LVMI 存在相關(guān)性，這也提示了血清hs-CRP 和CysC 水平的高表達(dá)與心衰的發(fā)病機(jī)制、心衰的嚴(yán)重程度及心室重構(gòu)密切相關(guān)。

近年來，關(guān)于CHF 的治療最核心的進(jìn)展是拮抗神經(jīng)-體液的藥物應(yīng)用于臨床， 針對(duì)心室重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制，阻止和減緩其發(fā)生發(fā)展，從而降低心衰的病死率和住院率[10]。 前列地爾是一種天然的PGE1 類代謝物質(zhì)， 可激活血小板的腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）。 激活的cAMP，一方面減少了血小板之間相互聚集及血栓素生成， 從而使血栓形成的機(jī)率降低；另一方面可通過抑制氧自由基產(chǎn)生，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，從而對(duì)心衰患者血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有顯著的改善作用， 對(duì)心肌細(xì)胞的重構(gòu)亦有明顯改善[11]。 本研究通過選擇CHF 患者49 例，隨機(jī)分為常規(guī)藥物治療組24 例，常規(guī)藥物加前列地爾治療組25 例， 觀察前列地爾對(duì)CHF患者h(yuǎn)s-CRP 和CysC 表達(dá)及LVMI 值的變化。 結(jié)果表明，常規(guī)藥物治療患者血清hs-CRP 和CysC表達(dá)水平及LVMI 指標(biāo)較治療前降低，LVEF 有升高趨勢(shì)，心功能較正常對(duì)照組改善。加用前列地爾藥物治療的患者血清hs-CRP 和CysC 表達(dá)水平及LVMI 指標(biāo)明顯減低，而LVEF 指標(biāo)升高，心功能明顯改善。以上研究表明，前列地爾可明顯降低血清hs-CRP 和CysC 表達(dá)水平，提高患者LVEF，降低LVMI 值。提示，前列地爾可顯著改善患者心功能，減輕心室重構(gòu)，降低血清hs-CRP 和CysC表達(dá)水平， 進(jìn)一步減輕上述因子對(duì)心肌組織的損傷。

綜上所述， 抗心衰藥物治療的前提下如果加用前列地爾，可進(jìn)一步上調(diào)心衰患者心肌順應(yīng)性，提高LVEF，改善心室重構(gòu)。 提示前列地爾可能具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的治療優(yōu)勢(shì)，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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