多溴聯(lián)苯醚與四溴雙酚A 的生物代謝研究進(jìn)展

沈夢楠，高士祥

1.松遼流域水環(huán)境教育部重點實驗室，吉林建筑大學(xué)，吉林 長春 130118

2.污染控制與資源化研究國家重點實驗室，南京大學(xué)，江蘇 南京 210046

溴代阻燃劑(brominated flame retardants，BFRs)廣泛用于電子、電器、化工、建材、紡織等領(lǐng)域［1-2］。由于溴代阻燃劑具有良好的阻燃效果，短時期內(nèi)很難找到合適的替代品，因此在世界范圍內(nèi)仍被大量使用。目前，主要生產(chǎn)使用的2 種溴代阻燃劑包括添加型(如多溴聯(lián)苯醚，polybrominated diphenyl ethers，PBDEs)和 反 應(yīng) 型(如 四 溴 雙 酚 A，tetrabromobisphenol A，TBBPA)。

國內(nèi)外學(xué)者對生物體內(nèi)PBDEs 污染狀況的研究發(fā)現(xiàn)，陸生生物、水生生物、鳥類以及人類體內(nèi)都存在PBDEs 的同系物［1］。隨著研究的深入，在生物體內(nèi)不僅檢測出PBDEs 的同系物，其衍生產(chǎn)物如羥基化多溴聯(lián)苯醚(OH-PBDEs)和甲氧基化多溴聯(lián)苯(MeO-PBDEs)也被大量檢測出來。但是對于其來源以及PBDEs 進(jìn)入生物體內(nèi)后的代謝途徑目前還沒有定論。

近年來，對PBDEs 在生物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物研究為生物體內(nèi)的甲氧基、羥基化合物的來源提供了重要依據(jù)。生物體內(nèi)的OH-PBDEs 可能有2 種來源:由母體PBDEs 在生物體中代謝形成，然后富集在生物體內(nèi);也可能來自于釋放到環(huán)境中的PBDEs 在自然界中轉(zhuǎn)化后富集在生物體內(nèi)。有研究者［3］推測OH-PBDEs 和MeO-PBDEs 在海洋生物體內(nèi)有共同的來源和代謝途徑。早期利用同位素示蹤法的研究［4］認(rèn)為，生物體內(nèi)的MeO-BDEs 可能是從環(huán)境中累積而來，E. L. Teuten［5］等通過同位素示蹤法分析了椽鯨體內(nèi)2 種MeO-PBDEs(6-MeO-BDE-47 和2-MeO-BDE-68)的來源，證實這2 種在水生生物體內(nèi)廣泛存在的化合物是在自然界產(chǎn)生后累積到生物體內(nèi)的。而MeO-BDEs 被生物體富集后，也可能進(jìn)一步代謝轉(zhuǎn)化為OH-PBDEs。

目前關(guān)于TBBPA 在生物體內(nèi)的代謝研究相對較少，大多還集中在對生物體內(nèi)TBBPA 濃度的檢測方面。TBBPA 在生物體內(nèi)的代謝途徑和關(guān)鍵的代謝酶也還沒有確定。大部分有關(guān)歐洲地區(qū)生物體和人體內(nèi)TBBPA 濃度的報道［6］顯示，TBBPA 濃度比較低或低于檢測限。人體血液中TBBPA 的平均濃度在ng/g(以脂質(zhì)量計，全文同)級［7］。Y. Ashizuka等［8］在日本3 個地區(qū)魚體中檢測到的TBBPA 濃度為0.01 ～0.11 ng/g。He M. J. 等［9］在中國南方某電子廢棄物處理廠附近采集的生物樣品中發(fā)現(xiàn)，幾種鳥類體內(nèi)的TBBPA 平均濃度為28 ～173 ng/g，魚體中的TBBPA 平均濃度為1.14 ng/g。C. Thomsen等［10］檢測了1977—1999年挪威地區(qū)0 ～60 歲人群血液樣本中的TBBPA 濃度，并分為5 個不同年齡段檢測。結(jié)果顯示:1977—1981年間人群血液樣品中沒有檢出TBBPA，但1986—1999年TBBPA 濃度略有增長，平均濃度為0.34 ～0.71 ng/g;與其他年齡段相比，0 ～4 歲年齡組血液樣本中TBBPA 濃度最高。目前我國鮮見人體內(nèi)TBBPA 的相關(guān)報道。

污染物進(jìn)入生物體后的生物轉(zhuǎn)化、代謝途徑與其對生物體的毒性有密切關(guān)系，因此也一直是研究者關(guān)注的焦點。外源性物質(zhì)在生物體內(nèi)代謝的研究主要集中在體內(nèi)原位代謝和利用體外模擬方式進(jìn)行代謝2 個方面。筆者基于這2 種研究方法，綜述了PBDEs 和TBBPA 在生物體內(nèi)發(fā)生的脫溴還原代謝和氧化代謝機(jī)制、代謝途徑及代謝中可能涉及的代謝酶，提出今后進(jìn)一步深入開展PBDEs 和TBBPA生物積累和代謝研究的方向。

1 體內(nèi)原位代謝研究

體內(nèi)代謝研究主要利用穩(wěn)定同位素技術(shù)，將用14C 或13C 標(biāo)記的PBDEs 同系物或TBBPA 利用口服、胃灌等方式注入動物體內(nèi)，一定時間后檢測PBDEs 和TBBPA 在生物體內(nèi)的形態(tài)和結(jié)構(gòu)變化，從而構(gòu)建其在生物體內(nèi)的代謝途徑。

1.1 PBDEs

生物體內(nèi)擁有十分復(fù)雜和龐大的代謝酶系統(tǒng)，這些代謝酶決定了外源性污染物進(jìn)入生物體后的代謝途徑。研究表明，PBDEs 在不同生物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物主要有還原脫溴產(chǎn)物、羥基化產(chǎn)物和甲氧基化產(chǎn)物，此外還有少量的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物及谷胱甘肽衍生產(chǎn)物。目前，關(guān)于PBDEs 在生物體內(nèi)的代謝研究主要集中在還原脫溴途徑、氧化代謝途徑(包括羥基化、甲氧基化途徑)2 個方面。

關(guān)于PBDEs 在生物體內(nèi)代謝速率和半衰期的研究表明，PBDEs 溴原子取代的數(shù)目影響了其在生物體內(nèi)的代謝速率。溴代阻燃劑生產(chǎn)廠和電子產(chǎn)品制造廠工人血液樣本檢測發(fā)現(xiàn)，十溴代聯(lián)苯醚(BDE 209)的表觀半衰期為15 d，而3 種九溴代聯(lián)苯醚(BDE 206、BDE 207 和BDE 208)的半衰期為18 ～39 d，4 種八溴代聯(lián)苯醚(octa-1、octa-2、octa-3 和BDE-203)的半衰期為37 ～91 d［11］，BDE 209 的代謝率遠(yuǎn)高于其他PBDEs 的同系物。A. M?rck 等［12］用14C 標(biāo)記的十溴代聯(lián)苯醚喂養(yǎng)大鼠，研究其在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化過程，發(fā)現(xiàn)其中90%經(jīng)由糞便排出，10%由膽汁排出，表明至少有10%的十溴代聯(lián)苯醚被吸收。D. F. Staskal 等［13］將BDE 47、BDE 99、BDE 100、BDE 153 通過靜脈注射為小鼠染毒，染毒5 d 后小鼠體內(nèi)BDE 153 濃度最高，對排泄物中污染物濃度分析發(fā)現(xiàn)，BDE 99 在幾種同系物中代謝速度最快。

高溴代聯(lián)苯醚在生物體內(nèi)相對較快的代謝率是由于其或以原型排出體外，或易于發(fā)生還原脫溴反應(yīng)生成低溴代的同系物。H. M. Stapleton 等［14］將BDE 209 通過喂養(yǎng)方式給鯉魚染毒，發(fā)現(xiàn)BDE 209雖未在魚體內(nèi)明顯累積，但卻檢測出7 種五～八溴聯(lián)苯醚類化合物，這表明BDE 209 能夠在鯉魚體內(nèi)發(fā)生還原脫溴反應(yīng)。這種脫溴反應(yīng)同樣也在老鼠［15］、牛［16］、鳥［17］體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，且主要的代謝產(chǎn)物為BDE 207。H. M. Stapleton 等［18］還發(fā)現(xiàn)，BDE 153 和BDE 99 都能夠在鯉魚體內(nèi)發(fā)生還原脫溴反應(yīng)，生成BDE 154 和BDE 47，且推測腸道是發(fā)生該脫溴反應(yīng)的主要場所。

近年來對PBDEs 在生物體內(nèi)的氧化代謝過程也相繼有報道。早期的研究對象以大鼠為主，如G.Marsh 等［19］將BDE 47 以口服方式對大鼠進(jìn)行染毒，在其排泄物中檢測出6 種四溴代OH-BDE 和3種三溴代BDE，并確定了結(jié)構(gòu)。有研究證明，BDE 99 可在大鼠體內(nèi)代謝生成四溴代OH-BDE［20］，BDE 100 則可在大鼠體內(nèi)代謝生成五溴代OH-BDE 和四溴代OH-BDE［21］。說明PBDEs 能夠在大鼠體內(nèi)通過氧化代謝途徑生成羥基化代謝產(chǎn)物。但是，由于體內(nèi)原位試驗的局限性，對于其關(guān)鍵的代謝器官和代謝酶的研究還不明確，且大部分試驗生物都為大鼠，對水生生物的報道較少。C. Munschy 等［22］關(guān)于食物暴露染毒試驗證明，PBDEs 能夠在歐洲鰨目魚體內(nèi)生成羥基化和甲氧基化代謝產(chǎn)物。Cheng J.等［23］采用水體暴露的方式研究了BDE 15 在鯽魚體內(nèi)的生物累積、分布、排泄及生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律，研究表明，鰓和肝臟是BDE 15 的主要富集器官;對BDE 15 暴露后的魚體肝組織及腸內(nèi)容物進(jìn)行GC-MS 分析，發(fā)現(xiàn)存在一羥基化和二羥基化的二溴聯(lián)苯醚。這2 個研究表明，PBDEs 也能夠在淡水魚體內(nèi)發(fā)生氧化反應(yīng)。

1.2 TBBPA

與PBDEs 的研究相似，有關(guān)TBBPA 在生物體內(nèi)的代謝研究也主要集中在大鼠上。U. E.Brady［24］研究表明，TBBPA 的生物吸收性比較差，通過口服染毒的方式對大鼠染毒72 h 后，95%的14CTBBPA 經(jīng)由糞便排出體外。J. A. Szymanska 等［25］將14C-TBBPA 通過腹腔注射的方式給大鼠染毒，采集糞便和尿液進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TBBPA 經(jīng)由糞便的排泄量達(dá)到了51% ～65%，而尿液的排泄量卻小于0.3%。H. Hakk 等［26］的 試 驗 也 發(fā) 現(xiàn)92% 的TBBPA 通過糞便排出。染毒方式和染毒濃度對TBBPA 在大鼠體內(nèi)的代謝沒有較大影響，無論是注射染毒還是口服染毒，TBBPA 的生物可利用性都比較低［27］。TBBPA 在大鼠體內(nèi)的半衰期小于3 d［24］，在人體內(nèi)的半衰期約為2.2 d［28］。說明糞便排泄是生物體清除TBBPA 的主要途徑，且TBBPA 在生物體內(nèi)的清除率要遠(yuǎn)高于PBDEs，這也為TBBPA 的生態(tài)風(fēng)險評價提供了一定的依據(jù)。

由于TBBPA 在生物體內(nèi)濃度普遍較低，給其代謝產(chǎn)物的鑒定帶來了一定的難度。因此目前鮮有關(guān)于其代謝途徑以及代謝產(chǎn)物的研究。利用大鼠進(jìn)行TBBPA 染毒試驗，在大鼠的血液中發(fā)現(xiàn)了2 種主要的Ⅱ相酶結(jié)合代謝產(chǎn)物葡萄糖甘酸-TBBPA 和硫酸鹽-TBBPA，在糞便中發(fā)現(xiàn)了1 種脫溴的還原產(chǎn)物以及甲氧基化代謝產(chǎn)物［29］。但是，目前這些代謝產(chǎn)物的來源和產(chǎn)生的途徑還都不明確，可能是在肝臟中代謝生成，通過膽汁排泄到糞便中;也可能是被腸道中的微生物代謝生成。目前鮮有關(guān)于TBBPA 在水生生物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和生物累積的報道。WHO 的報道［30］表明，水體中TBBPA 能夠通過鰓被魚體吸收，當(dāng)染毒的魚被置于清水中時，化合物又能迅速的清除體外。

2 體外模擬代謝研究

由于生物活體環(huán)境比較復(fù)雜，因此體內(nèi)原位試驗對外源性污染物的代謝研究有一定的局限性，很難對某一特定的靶器官進(jìn)行深入的研究。對代謝機(jī)理的研究和代謝途徑的構(gòu)建都有一定的難度，因此體外模擬代謝逐漸應(yīng)用到了PBDEs 和TBBPA 的代謝研究中。動物組織體外模擬代謝研究可以較好地排除體內(nèi)因素干擾，直接觀察酶對底物代謝的選擇性，為整體試驗提供可靠的科學(xué)依據(jù)。

2.1 PBDEs

目前關(guān)于PBDEs 的體外模擬代謝系統(tǒng)研究主要以肝微粒體和肝細(xì)胞為主，也有部分圍繞腸道微生物群落展開。研究對象包括人體、大鼠、海洋哺乳動物、魚類等。研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒動物、海洋哺乳動物、淡水魚和人體的肝臟中，PBDEs 的一些同系物都能發(fā)生氧化代謝，且是主要代謝途徑，PBDEs 能夠生成相應(yīng)的一羥基化、二羥基化和醚鍵斷裂的氧化代謝產(chǎn)物［31-35］。

M. A. McKinney 等［31］利用白鯨肝臟微粒體進(jìn)行PBDEs 的體外模擬代謝試驗，同時將大鼠作為模式動物進(jìn)行對比研究。試驗將幾種PBDEs 的同系物在肝微粒體中體外孵育90 min，發(fā)現(xiàn)溴取代程度較低的BDE 15、BDE 28 和BDE 47 在白鯨肝微粒體內(nèi)迅速被代謝，代謝率分別為100%、11% 和5%;在模式動物大鼠肝微粒體內(nèi)BDE 28、BDE 49、BDE 99 和BDE 154 的代謝率分別為13%、44%、11%和17%。同時還檢出二溴聯(lián)苯醚(BDE 15)的羥基化代謝產(chǎn)物，但具體結(jié)構(gòu)未被鑒定。Shen M.［32］等利用提取的鯽魚肝臟微粒體和S9 進(jìn)行體外代謝試驗時發(fā)現(xiàn)，BDE 15 能夠在鯽魚肝臟中發(fā)生氧化代謝反應(yīng)，生成溴酚和一羥基化的二溴聯(lián)苯醚。

近年來，一些學(xué)者對PBDEs 在人體肝臟組織的體外模擬代謝進(jìn)行了研究，如H. M. Stapleton 等［33］利用人體肝細(xì)胞進(jìn)行PBDEs 體外模擬代謝研究，將10 μmol/L 的BDE 99 和BDE 209 在人肝細(xì)胞中(37℃)孵育24 ～72 h 發(fā)現(xiàn)，BDE 99 代謝量約為8%，BDE 209 代謝量約為3%，2 種化合物代謝速度都很慢。BDE 99 在人體肝細(xì)胞中代謝后生成2，4，5-三溴苯酚及2 種一羥基五溴聯(lián)苯醚和1 種四溴代謝產(chǎn)物;而BDE 209 經(jīng)細(xì)胞代謝后沒有出現(xiàn)任何氧化或者還原代謝產(chǎn)物，這可能是因為形成了不可萃取的共價蛋白代謝產(chǎn)物或者染毒暴露時間太短不足以使BDE 209 進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)進(jìn)行代謝。說明溴原子的數(shù)量影響了多溴聯(lián)苯醚的生物可利用性。S. J.Lupton 等［34］利用人肝臟微粒體也進(jìn)行了相似的體外代謝試驗，將經(jīng)過14C 標(biāo)記的BDE 47、BDE 99 和BDE 153 在人肝臟微粒體中孵育2 h，同樣發(fā)現(xiàn)溴代程度較低的BDE 47 能被代謝生成二羥基-BDE 47和2，4-二溴苯酚;BDE 99 能夠被氧化代謝生成二羥基-BDE 99、2，4，5-三溴苯酚和1，3-二溴苯;而BDE 153 則不能被代謝。這也再次證明了PBDEs 被氧化代謝的能力與苯環(huán)上溴原子取代的數(shù)目以及位置都有密切的關(guān)系，低溴代的PBDEs 同系物較容易被氧化。

試驗表明，細(xì)胞色素CYP450 酶系在PBDEs 的氧化代謝過程起到了重要的催化作用。Cheng S.W.等［35］利用普通大鼠微粒體和經(jīng)CYP450 酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的大鼠微粒體進(jìn)行PBDEs 體外代謝試驗，發(fā)現(xiàn)BDE 15、BDE 28 和BDE 47 能被誘導(dǎo)過的大鼠微粒體代謝生成相應(yīng)的一羥基化和二羥基化代謝產(chǎn)物;但未誘導(dǎo)的大鼠微粒體中只能檢測到BDE 15的代謝產(chǎn)物，說明CYP450 酶參與了該氧化代謝過程，且酶活性的大小影響了PBDEs 的代謝能力。H.M. Stapleton 等［33］發(fā)現(xiàn)經(jīng)過BDE 99 和BDE 209 染毒后的人肝細(xì)胞中的CYP1A2 和CYP3A4 蛋白基因表達(dá)上調(diào)，推測這2 種亞型可能參與了BDE 99 的代謝過程。Shen M. 等［32］試驗證明，CYP1A 酶在鯽魚肝臟內(nèi)可能對BDE 15 的氧化代謝起主要作用。上述一些研究中也發(fā)現(xiàn)，在PBDEs 的代謝過程中不同物種的肝臟間存在著明顯的種間差異性，哺乳動物對一些PBDEs 同系物的代謝能力強(qiáng)于水生魚類。這些差異可能與關(guān)鍵代謝酶的種間差異性有關(guān)。

體內(nèi)原位試驗表明，利用高溴代的PBDEs 染毒后，在生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了其脫溴產(chǎn)物，說明PBDEs 在生物體內(nèi)也能夠發(fā)生脫溴還原反應(yīng)。因此還原反應(yīng)在進(jìn)行體外代謝模擬試驗時也受到關(guān)注。目前，大量的關(guān)于PBDEs 發(fā)生還原代謝的體外研究報道主要集中在魚類，研究的化合物集中在對BDE 99 的研究。鮮有的對BDE 209 的研究發(fā)現(xiàn)，BDE 209 能夠在虹鱒魚和鯉魚肝臟微粒體內(nèi)發(fā)生脫溴反應(yīng)，生成六溴代、八溴代和九溴代的BDE［36］。

R. T. Benedict 等［37］利用鯉魚腸道微生物群落和肝臟微粒體進(jìn)行BDE 99 的體外模擬代謝試驗發(fā)現(xiàn)，在微生物代謝試驗中沒有發(fā)生脫溴過程，但是在肝臟微粒體代謝試驗中發(fā)現(xiàn)了脫溴產(chǎn)物BDE 47，同時證明CYP450 酶系并不是參與BDE 99 脫溴轉(zhuǎn)化為BDE 47 的主要功能酶，由于BDE 99 在結(jié)構(gòu)上與甲狀腺素(T4)相似，作者推測脫碘酶可能在該脫溴過程中起主要催化功能。E. P. Browne 等［38］利用鮭魚肝臟微粒體代謝BDE 99 的試驗中也發(fā)現(xiàn)相似的脫溴過程，BDE 99 可以脫去1 個溴原子生成BDE 47 和BDE 49，證明BDE 99 在鯉魚肝臟微粒體內(nèi)也可以轉(zhuǎn)化為BDE 47，且在體外孵育過程中加入脫碘酶的抑制劑后，該反應(yīng)過程被明顯抑制，再次證明脫碘酶很可能參與了脫溴的過程。P. D. Noyes 等［39］根據(jù)試驗構(gòu)建了BDE 99 在鯉魚肝臟中的可能脫溴代謝途徑(圖1):BDE 99 先脫去1 個溴原子生成BDE 66、BDE 47 和BDE 49，BDE 66 和BDE 47 繼續(xù)脫去1 個溴原子生成BDE 33 和BDE 28。

圖1 BDE 99 在鯉魚微粒體中可能的脫溴代謝途徑［39］Fig.1 Proposed in vitro biotransformation pathway of BDE 99 in carp microsomes

上述研究表明，與人體和哺乳動物相比肝臟同樣是PBDEs 在魚體內(nèi)代謝的主要場所，但肝臟對PBDEs 代謝能力差異比較大，BDE 99 在試驗用2 種魚類中都沒有發(fā)生氧化反應(yīng)。BDE 209 和BDE 99都能夠發(fā)生還原脫溴反應(yīng)，生成低溴代PBDEs 同系物，且該脫溴反應(yīng)可能與脫碘酶有關(guān)。但是BDE 99經(jīng)脫溴反應(yīng)后生成的低溴代PBDEs 同系物的后續(xù)代謝途徑還不清楚，是否繼續(xù)發(fā)生脫溴反應(yīng)，還是發(fā)生了氧化代謝目前還沒有研究報道，值得持續(xù)關(guān)注。

2.2 TBBPA

目前關(guān)于TBBPA 的體外模擬代謝試驗研究較少，雖然不同研究者報道的結(jié)果有一定差異，但是發(fā)現(xiàn)無論是在大鼠、人體還是魚體肝臟微粒體中TBBPA 都能發(fā)生氧化代謝反應(yīng)，生成碳十字架斷鍵產(chǎn)物和TBBPA 的聚合物。D. Zalko 等［40］利用大鼠及人肝臟微粒體和肝臟S9 代謝14C-TBBPA，檢測到多種氧化代謝產(chǎn)物，包括碳十字架斷鍵產(chǎn)物2，6-二溴-4-異丙基酚和TBBPA 的聚合產(chǎn)物di-TBBPA，并推測這些代謝產(chǎn)物是由CYP450 酶系催化反應(yīng)生成的。除氧化產(chǎn)物外，2 種Ⅱ相反應(yīng)產(chǎn)物，葡萄糖醛酸-TPPBA 和2，6-二溴-4-異丙基酚的谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物也在S9 的代謝試驗中被檢測到。Shen M.等［32］利用鯽魚肝臟微粒體和肝臟S9 代謝TBBPA試驗也發(fā)現(xiàn)，TBBPA 發(fā)生氧化代謝反應(yīng)，生成2，6-二溴-4-異丙基酚和TBBPA 的二聚物，并且推測CYP3A4 和CYP1A 都有可能參與催化代謝過程。與在大鼠和人肝臟試驗結(jié)果不同，在鯽魚肝臟試驗中沒有發(fā)現(xiàn)Ⅱ相酶催化反應(yīng)的代謝產(chǎn)物，這也表明TBBPA 在生物體內(nèi)的代謝有一定的種間差異性。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，通過體內(nèi)和體外試驗相結(jié)合的方法，現(xiàn)已基本探明PBDEs 的一些同系物和TBBPA 在嚙齒動物、魚類、海洋哺乳動物和人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，包括加羥基、脫溴以及聚合等反應(yīng)過程。PBDEs和TBBPA 在生物體內(nèi)的還原代謝途徑差異不大，主要為還原脫溴反應(yīng)。然而二者的氧化代謝途徑差異較大，PBDEs 的主要氧化代謝反應(yīng)為苯環(huán)上羥基化和甲氧基化，而TBBPA 的氧化反應(yīng)則主要是碳十字架氧化斷鍵和聚合反應(yīng)。2 種化合物代謝途徑的差異可能與連接苯環(huán)的醚健與碳十字架的差異有關(guān)。目前的研究發(fā)現(xiàn)了TBBPA 的Ⅱ相酶代謝產(chǎn)物，還沒有發(fā)現(xiàn)PBDEs 同系物的Ⅱ相代謝產(chǎn)物，其原因值得進(jìn)一步研究。從二者在生物體內(nèi)的半衰期看，TBBPA 的半衰期較短，基本為幾天，而PBDEs 的半衰期則長達(dá)幾十天;從參與代謝的關(guān)鍵酶看，CYP450 酶是參與二者代謝的主要氧化酶，而肝臟Ⅱ相代謝酶在PBDEs 和TBBPA 的代謝過程中是否具有關(guān)鍵作用還不十分清楚，值得繼續(xù)探索。目前對PBDEs 和TBBPA 代謝產(chǎn)物的定量分析還比較少，應(yīng)開展這方面的研究，從而構(gòu)建其體外代謝動力學(xué)模型，利用理論計算與體外模擬試驗相結(jié)合的手段，在分子水平上闡明代謝過程機(jī)理。

［1］ ALAEE M，ARIAS P，SJODIN A，et al. An overview of commercially used brominated flame retardants， their applications，their use patterns in different countries/regions and possible modes of release［J］. Environment International，2003，29:683-689.

［2］ de WIT C A. An overview of brominated flame retardants in the environment［J］.Chemosphere，2002，46(5):583-624.

［3］ WAN Y，WISEMAN S，CHANG H，et al. Origin of hydroxylated brominated diphenyl ethers:natural compounds or man-made flame retardants［J］. Environmental Science ＆ Technology，2009，43:7536-7542.

［4］ SINKKONEN S，RANTALAINEN A L，PAASIVIRTA J，et al.Polybrominated methoxy diphenyl ethers(MeO-PBDEs)in fish and guillemot of Baltic，Atlantic and Arctic environments［J］.Chemosphere，2004，56:767-775.

［5］ TEUTEN E L，XU L，REDDY C M. Two abundant bioaccumulated halogenated compounds are naturalproducts［J］.Science，2005，307:917-920.

［6］ COVACI A，VOORSPOELS S，ABDALLAH M，et al. Analytical and environmental aspects of the flame retardant tetrabromono bisphenol-A and its derivatives［J］. Journal of Chromatography A，2009，1216:346-363.

［7］ THOMSEN C，LUNDANES E，BECHER G. Brominated flame retardants in plasma samples from three different occupational groups in Norway［J］. Journal of Environmental Monitoring，2001，3(4):366-370.

［8］ ASHIZUKA Y，NAKAGAWA R，HORI T，et al.Determination of brominated flame retardants and brominated dioxins in fish collected from three regions of Japan［J］.Molecular Nutrition and Food Research，2008，52:273-283.

［9］ HE M J，LUO X J，YU L H，et al. Tetrabromobisphenol-A and hexabromocyclododecane in birds from an e-waste region in South China:influence of diet on diastereoisomer-and enantiomerspecific distribution and trophodynamics［J］. Environmental Science ＆ Technology，2010，44:5748-5754.

［10］ THOMSEN C，LUNDANES E，BECHER G. Brominated flame retardants in archived serum samples from Norway:a study on temporal trends and the role of age［J］.Environmental Science ＆Technology，2002，36:1414-1418.

［11］ THURESSON K，H?GLUND P，HAGMAR L，et al. Apparent half-lives of hepta-to decabrominated diphenyl ethers in human serum as determined in occupationally exposed workers［J］.Environmental Health Perspectives，2006，114:176-181.

［12］ M?RCK A，HAKK H，?RN U，et al.Decabromodiphenyl ether in the rat:absorption，distribution，metabolism，and excretion［J］.Drug Metabolism and Disposition，2003，31(7):900-907.

［13］ STASKAL D F，HAKK H，BAUER D，et al. Toxicokinetics of polybrominated diphenyl ether congeners 47，99，100，and 153 in mice［J］.Toxicological Sciences，2006，94(1):28-37.

［14］ STAPLETON H M，ALAEE M，LETCHER R J，et al.Debromination of the flame retardant decabromodiphenyl ether by juvenile carp(Cyprinus carpio)following dietary exposure［J］.Environmental Science ＆ Technology，2004，38:112-119.

［15］ HUWE J K，SMITH D J. Accumulation，whole-body depletion，and debromination of decabromodiphenyl ether in male Sprague-Dawley rats following dietary exposure［J］.Environmental Science＆ Technology，2007，41:2371-2377.

［16］ KIERKEGAARD A，ASPLUND L，de WIT C A，et al. Fate of higher brominated PBDEs in lactating cows［J］. Environmental Science ＆ Technology，2007，41:417-423.

［17］ van den STEEN E，COVACI A，JASPERS V L B，et al.Accumulation，tissue-specific distribution and debromination of decabromodiphenyl ether (BDE 209)in European starlings(Sturnus vulgaris)［J］. Environmental Pollution，2007，148:648-653.

［18］ STAPLETON H M，LETCHER R J，BAKER J E. Debromination of polybrominated diphenyl ether congeners BDE 99 and BDE 183 in the intestinal tract of common carp(Cyprinus carpio)［J］.Environmental Science ＆ Technology，2004，38:1054-1061.

［19］ MARSH G，ATHANASIADOU M，ATHANASSIADIS I，et al.Identification of hydroxylated metabolites in 2，2'，4，4'-tetrabromodiphenyl ether exposed rats［J］. Chemosphere，2006，63:690-697.

［20］ HAKK H，LARSEN G，KLASSON W E. Tissue disposition，excretion and metabolism of 2，2'，4，4'，5-pentabromodiphenyl ether(BDE-99)in the male Sprague-Dawley rat［J］.Xenobiotica，2002，32:369-382.

［21］ HAKK H，HUWE J，LOW M，et al. Tissue disposition，excretion and metabolism of 2，2'，4，4'，6-pentabromodiphenyl ether(BDE-100)in male Sprague-Dawley rats［J］.Xenobiotica，2006，36:79-94.

［22］ MUNSCHY C，HEAS M K，TIXIER C，et al. Dietary exposure of juvenile common sole (Solea solea L.) to polybrominated diphenyl ethers(PBDEs):part 2. Formation，bioaccumulation and elimination of hydroxylated metabolites ［J］. Environmental Pollution，2010，158:3527-3533.

［23］ CHENG J，MAO L，SHEN M，et al. Bioaccumulation，depuration and biotransformation of 4，4’-dibromodiphenyl ether in crucian carp(Carassius auratus)［J］. Chemosphere，2012，86 (5):446-453.

［24］ BRADY U E. Pharmacokinetic study of tetrabromobisphenol A(BP-4)in rats［R］.Georgia:University of Georgia，1979.

［25］ SZYMANSKA J A，SAPOTA A，F(xiàn)RYDRYCH B. The disposition and metabolism of tetrabromobisphenol A after a single i.p.dose in the rat［J］.Chemosphere，2001，45:693-700.

［26］ HAKK H，LARSEN G，BERGMAN ?，et al. Metabolism，excretion，and distribution of the flame retardant tetrabromobisphenol-A in conventional and bile-duct cannulated rats［J］.Xenobiotica，2000，30:81-90.

［27］ KUESTER R K，SóLOYOMl A M，RODRIGUEZ V P，et al. The effects of dose，route，and repeated dosing on the disposition and kinetics of Tetrabromobisphenol A in male F-344 rats［J］.Toxicological Sciences，2007，96(2):237-245.

［28］ HAGMAR L，SJ?DIN A，H?GLUND P，et al.Biological half-lives of polybrominated diphenyl ethers and tetrabromobisphenol A in exposed workers［J］.Organohalog Compound，2000，47:198-201.

［29］ SCHAUER U M D，V?LKEL W，DEKANT W. Toxicokinetics of Tetrabromobisphenol A in humans and rats after oral administration［J］.Toxicological Sciences，2006，91(1):49-58.

［30］ World Health Organization. Tetrabromobisphenol A and derivatives. international programme on chemical safety［R］.Geneva:WHO，Environmental Health Criteria，1995，172:25-47.

［31］ MCKINNEY M A，de GUISE S，MARTINEAU D，et al.Biotransformation of polybrominated diphenyl ethers and polychlorinated biphenyls in beluga whale(Delphinapterus leucas)and rat mammalian model using an in vitro hepatic microsomal assay［J］.Aquatic Toxicology，2006，77:87-97.

［32］ SHEN M，CHENG J，WU R，et al. Metabolism of polybrominated diphenyl ethers(PBDEs)and tetrabromobisphenol A(TBBPA)by fish liver sub-cellular fractions in vitro［J］. Aquatic Toxicology，2012(7):73-79.

［33］ STAPLETON H M，KELLY S M，PEI R，et al. Metabolism of polybrominated diphenyl ethers(PBDEs)by human hepatocytes in vitro［J］. Environmental Health Perspective，2009，117:197-202.

［34］ LUPTON S J，MCGARRIGLE B P，OLSON J R，et al. Human liver microsome-mediated metabolism of brominated diphenyl ethers 47，99，and 153 and identification of their major metabolites［J］. Chemistry Research Toxicological，2009，22:1802-1809.

［35］ CHENG S W，RANDALL K，KOTCHEVAR A T. In vitro metabolism studies of polybrominated diphenyl ethers using rat and human liver microsomes ［J］. American Journal of Biochemistry and Biotechnology，2008，4(3):295-303.

［36］ STAPLETON H M，BRAZIL B，HOLBROOK R D，et al. In vivo and in vitro debromination of decabromodiphenyl ether(BDE 209)by juvenile rainbow trout and common carp ［J］.Environmental Science ＆ Technology，2006，40:4653-4658.

［37］ BENEDICT R T，STAPLETON H M，LETHECHER R J，et al.Debromination of polybrominated diphenyl ether-99(BDE-99)in carp (Cyprinus carpio )microflora and microsomes ［J］.Chemosphere，2007，69:987-993.

［38］ BROWNE E P，STAPLETON H M，KELLY S M，et al. In vitro hepatic metabolism of 2，2'，4，4'，5-pentabromodiphenyl ether(BDE 99)in Chinook Salmon(Onchorhynchus tshawytscha)［J］.Aquatic Toxicology，2009，92:281-287.

［39］ NOYES P D，KELLY S M，MITCHELMORE C L，et al.Characterizing the in vitro hepatic biotransformation of the flame retardant BDE 99 by common carp［J］. Aquatic Toxicology，2010，97:142-150.

［40］ ZALKO D，PROUILLAC C，RIU A，et al.Biotransformation of the flame retardant tetrabromo-bisphenol A by human and rat subcellular liver fractions［J］.Chemosphere，2006，64:318-327. ○