拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效比較

陳如大 李鵬翀 黃英 陳翔 鄧沖 馮智敏

[摘要] 目的 比較拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效。 方法 采用回顧性分析方法觀察我院慢性乙型肝炎患者60例，其中30例服用拉米夫定，30例服用恩替卡韋，定期復(fù)查肝腎功能、HBV DNA 及乙肝三系，觀察治療12、24、48周時的ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后，拉米夫定組和恩替卡韋組的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但恩替卡韋組的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率較拉米夫定組高，且自24周始恩替卡韋組的血清HBV DNA表達水平低于拉米夫定組（P<0.05）。兩組患者均有持續(xù)的應(yīng)答，且治療過程中未發(fā)生與觀察藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 恩替卡韋在治療過程中更能有效抑制慢性乙型肝炎病毒。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎；拉米夫定；恩替卡韋

[中圖分類號] R978.7 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）10-0103-03

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是危害人類健康的公共衛(wèi)生問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過乙型肝炎病毒，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌[1，2]。針對CHB，抗病毒治療已公認是治療HBV的關(guān)鍵措施[3]，核苷類似物[4]是臨床上應(yīng)用較為廣泛的抗病毒藥物，包括恩替卡韋[5]、拉米夫定[6]、阿德福韋酯[7]、替比夫定等[8]。而拉米夫定是迄今我國用于乙型肝炎治療的主要首選藥物之一，臨床已有其成熟的治療方案，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。恩替卡韋是新一代核苷類抗乙型肝炎病毒新藥，臨床研究表明，恩替卡韋能迅速降低 HBV-DNA 滴度、提高ALT 復(fù)常率、顯著改善肝臟炎癥壞死和纖維化， 歐美等國已用于乙型肝炎治療，我國目前也進入臨床應(yīng)用。本文旨在通過比較拉米夫定與恩替卡韋各方面的臨床療效，選取既經(jīng)濟又合理且療效高的藥物來進行推廣，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥，改善乙型肝炎患者的患病狀況和提高生活質(zhì)量。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2008年4月～2010年5月在我院治療的60例慢性乙型肝炎患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為：①HBeAg陽性，HBV DNA水平≥105 copies/mL；②ALT≥2×正常值上限（ULN）；③未接受過核苷類似物或干擾素抗病毒治療。拉米夫定組抽取30例，其中男27例，女3例，平均年齡（42.67±17.59）歲，HBV DNA（6.28±1.23）log10 copies /mL，ALT（164.3±57.68）U/L，予拉米夫定 100 mg，每日 1次口服（賀普丁，葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，14片/盒）；恩替卡韋組30例，男22例，女8例，平均年齡（39.47±11.19）歲，HBV DNA（6.70±1.26）log10 copies/mL，ALT（144.37±41.72）U/L，予恩替卡韋0.5 mg，每日 1次口服（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，7片/盒）。

1.2療效評價

（1）HBV DNA陰轉(zhuǎn)定義為HBV DNA<1 000 copies/mL；（2）ALT 復(fù)常定義為 ALT<50 U/L；（3）病毒學(xué)應(yīng)答：①完全應(yīng)答：同時存在HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常；②部分應(yīng)答：出現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)或ALT復(fù)常；③無應(yīng)答：以上兩種情況都沒有出現(xiàn)。

1.3檢測方法

肝功能指標(biāo)檢測采用全自動生化分析儀（AU2700，日本奧林巴斯公司），HBV DNA采用實時熒光定量PRC擴增儀，乙肝三系檢測采用時間分辨測定儀（SYM-B10，上海新波公司）。所有操作按照標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格執(zhí)行。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用方差分析，計數(shù)資料采用R×Cχ2檢驗及一般χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 拉米夫定組和恩替卡韋組在12周、24周和48周的治療情況

2.1.1 兩組血清HBV DNA水平變化及轉(zhuǎn)陰情況 見表1。治療期間隨著療程的延長，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率呈逐步上升趨勢，但拉米夫定組的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率與恩替卡韋組無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。兩組比較無明顯差異，可能與拉米夫定也有較好的抗病毒療效及本組樣本量較少有關(guān)。經(jīng)治療后，不同時間點之間有顯著差異（P<0.05），拉米夫定和恩替卡韋組的HBV DNA表達量也有顯著性差異（P<0.05），恩替卡韋組的血清HBV DNA表達水平明顯低于拉米夫定組。但所有組合的交互效應(yīng)不顯著（P>0.05）。 見表2。

2.1.2 兩組ALT復(fù)常率 隨著療程的延長，ALT復(fù)常率呈逐步上升趨勢，但拉米夫定組與恩替卡韋組的ALT復(fù)常率無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組的治療應(yīng)答情況

拉米夫定組和恩替卡韋組經(jīng)48周治療后，均有持續(xù)的應(yīng)答，但兩組在應(yīng)答方面無顯著性差異（χ2=0.399，P=0.527），見表3。

表3 48周后拉米夫定組與恩替卡韋組應(yīng)答情況

2.3不良反應(yīng)

兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，服用拉米夫定的患者中2例出現(xiàn)頭暈，而服用恩替卡韋的患者并未發(fā)現(xiàn)不適。

3 討論

HBV-DNA的持續(xù)存在和不斷復(fù)制是導(dǎo)致病情進展為肝硬化和原發(fā)性肝癌的根本原因，抗病毒治療是目前CHB治療的最有效手段[9-10]。

從短期治療來看，治療12周時拉米夫定組的ALT復(fù)常率比恩替卡韋組稍高，其轉(zhuǎn)陰率兩者相當(dāng)，兩組均為33.33%。從經(jīng)濟成本角度和初期患者短期治療考慮，拉米夫定是初期患者短期治療比較理想的藥物，雖然拉米夫定和恩替卡韋的臨床效果無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但兩藥單片價格分別為14.8元、34.9元（藥品費用按廣東省藥品招標(biāo)中標(biāo)價格計算）。顯然對于初期的慢性乙型肝炎患者從經(jīng)濟角度出發(fā)，建議選用拉米夫定治療，有利于提高生活質(zhì)量及最大限度減少患者負擔(dān)，也有利于提高患者的依從性。

本文結(jié)果顯示，恩替卡韋治療HbeAg陽性患者24、48周后，肝臟組織學(xué)改善情況優(yōu)于拉米夫定治療組，HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、完全應(yīng)答、部分應(yīng)答明顯高于拉米夫定，其HBV DNA陰轉(zhuǎn)率拉米夫定組和恩替卡韋組24周時分別為50.00%、56.67%，48周時分別為63.33%、73.33%，且自24周始恩替卡韋組的血清HBV DNA表達水平低于拉米夫定組（P<0.05）。且在治療過程中兩組安全性相似，與以往的研究一致[11]。

綜合比較，恩替卡韋的持續(xù)性應(yīng)答優(yōu)于拉米夫定，其抑制HBV DNA復(fù)制方面優(yōu)于拉米夫定，特別是恩替卡韋組病毒數(shù)量的下降和 ALT 的復(fù)常均優(yōu)于拉米夫定組，提示恩替卡韋的抗病毒活性強于拉米夫定。當(dāng)前普遍認為抗病毒治療藥物的活性十分關(guān)鍵，能早期快速降低血液中病毒載量則可以有效減少肝臟損傷，耐藥性變異株出現(xiàn)的機會也越少[12]。

總之，慢性乙型肝炎的抗病毒治療是一個長期的過程，經(jīng)濟情況允許條件下建議臨床醫(yī)生應(yīng)盡早選用恩替卡韋對患者進行抗病毒治療，可以持續(xù)抑制HBV DNA的復(fù)制，高效、耐藥、不良反應(yīng)低，使患者最大可能的從抗病毒治療中獲益。另外本研究也存在不足的地方，①樣本量不夠大，可能導(dǎo)致存在比較大的主觀性。②本研究樣本來源為我院的HBV患者，其數(shù)據(jù)資料對本院臨床指導(dǎo)作用的可能性要比其他醫(yī)院大。③由于本研究只對服藥一年的數(shù)據(jù)資料分析，其后可能風(fēng)險會隨著用藥時間越長而越易表現(xiàn)出來。臨床醫(yī)生應(yīng)充分權(quán)衡治療中的利弊，在治療過程中密切觀察，以便取得更好的效果。

[參考文獻]

[1] Cao GW. Clinical relevance and public health significance of hepatitis B virus genomic variations[J]. World J Gastroenterology，2009，15（46）：5761-5769.

[2] World Health Organization. Hepatitis B[DB/OL]. Revised August 2008. http：//www.who.int/mediace ntre/factsheets/fs204/en/.2010-12-9.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

[4] 湯茂剛，章超. 核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎臨床分析[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（9）：963-964.

[5] 區(qū)淑華，石梅彬. 恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎相關(guān)影響因素分析[J]. 貴州醫(yī)藥，2014，38（1）：72-74.

[6] 詹樂強，咸建春. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝衰竭患者臨床療效評價[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014， 52（13）：35-38.

[7] 張兵兵. 阿德福韋酯治療活動性乙型肝炎的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（9）：3-4.

[8] 閆蘭菊. 替比夫定治療失代償期乙肝肝硬化的療效分析[J]. 河南醫(yī)學(xué)研究，2014，23（4）：58-59.

[9] 張磊，程書權(quán). 核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎研究進展[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（2）：170-171.

[10] Perrillo RP， Marcellin P. Effect of newer oral antiviral agents on future therapy of chronic hepatitis B[J]. Antivir Ther，2010，15（1）：13-22.

[11] 段忠輝，孟慶華. 拉米夫定和阿德福韋酯及恩替卡韋治療乙肝的現(xiàn)狀和進展[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2007，10（1）：67-71.

[12] 姚光弼. 中國乙型肝炎治療策略[J]. 肝臟，2008，13（增刊）：15.

（收稿日期：2014-10-07）