1-［2-（2-羥基乙氧基）乙基］哌嗪的合成研究進展

廖 菲，肖 穎，李 翔，，喻宗沅，，劉小成

（1.江漢大學湖北省化學研究院，湖北武漢 430074；2.華爍科技股份有限公司，湖北武漢 430074）

1-［2-（2-羥基乙氧基）乙基］哌嗪的合成研究進展

廖 菲1，肖 穎1，李 翔1，2，喻宗沅1，2，劉小成2

（1.江漢大學湖北省化學研究院，湖北武漢 430074；2.華爍科技股份有限公司，湖北武漢 430074）

簡述了6種常見的1-［2-（2-羥基乙氧基）乙基］哌嗪的合成路線，并對其優(yōu)缺點進行了比較。

1-［2-（2-羥基乙氧基）乙基］哌嗪；哌嗪；合成

1-［2-（2-羥基乙氧基）乙基］哌嗪（1-hydroxyethoxyethylpiperazine，HEEP），俗名哌嗪二甘醇，無色或淡黃色黏稠液體，沸點305.7℃，易溶于水、乙醇、三氯甲烷、甲苯等有機溶劑，呈弱堿性，可以與鹽酸反應生成鹽，主要形成哌嗪二甘醇單鹽酸鹽、哌嗪二甘醇二鹽酸鹽以及哌嗪二甘醇二鹽酸鹽的一水合物。

哌嗪二甘醇是一種重要的醫(yī)藥中間體及化工原料，廣泛應用于醫(yī)藥、高分子及精細化工行業(yè)。哌嗪二甘醇是制備精神類疾病治療藥物富馬酸喹硫平［1－2］、安他樂［3］等的關鍵中間體；也是第二代抗過敏性藥物鹽酸西替利嗪［4－5］的重要中間體；哌嗪二甘醇可用于改性高分子材料，如哌嗪二甘醇與多胺的自組裝單體鍵合到聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等聚合物上所形成的改性高分子膜具有良好的抗微生物吸附能力［6］；哌嗪二甘醇還可作為合成聚氨酯的非金屬催化劑［7］，也可用于合成酞菁染料［8］等。

哌嗪二甘醇的合成方法很多，作者在此僅對6種常見的合成工藝路線進行介紹，并比較分析了各自的優(yōu)缺點，擬為哌嗪二甘醇的深入研究提供幫助。

1 哌嗪與2-（2-氯乙氧基）乙醇縮合［9］

在20世紀五六十年代，就有哌嗪二甘醇合成工藝的報道，其中最簡單的合成路線是在堿性條件下，起始物料哌嗪與2-（2-氯乙氧基）乙醇（氯代二甘醇）發(fā)生縮合反應制備哌嗪二甘醇。合成路線如下：

由于哌嗪上2個亞胺基化學環(huán)境相同，縮合反應會產(chǎn)生二取代副產(chǎn)物，導致目標產(chǎn)物收率降低，總收率僅為55%；為了提高哌嗪二甘醇純度，需要多次精餾，每次精餾大約損失5%的成品，導致生產(chǎn)成本較高。

2 哌嗪甲酸乙酯與2-（2-氯乙氧基）乙醇縮合

有專利［10］報道了在堿性條件下，哌嗪甲酸乙酯與2-（2-氯乙氧基）乙醇縮合再水解制得哌嗪二甘醇的方法。合成路線如下：

該路線采用哌嗪甲酸乙酯為原料，哌嗪環(huán)上只有一個可以反應的亞胺基團，避免了縮合反應中雙取代物的產(chǎn)生，而且反應條件溫和，總收率可達72%；但是起始原料哌嗪甲酸乙酯不易獲得，價格較貴，同時中間產(chǎn)物哌嗪環(huán)上保護基水解反應的不充分也將引入新的副產(chǎn)物，從而限制了該路線的工業(yè)化應用。

3 哌嗪鹽酸鹽與2-（2-氯乙氧基）乙醇縮合

余一成等［3］采用六水合哌嗪和哌嗪二鹽酸鹽混合加熱生成哌嗪單鹽酸鹽，再升溫與2-（2-氯乙氧基）乙醇反應，反應完畢后加入乙醇，過濾回收哌嗪二鹽酸鹽（經(jīng)干燥后可重復使用），濾液加堿中和后過濾除去無機鹽，經(jīng)脫溶和減壓蒸餾得到目標產(chǎn)物哌嗪二甘醇，收率達到70%。合成路線如下：

我國已在20世紀70年代采用上述合成路線進行工業(yè)化生產(chǎn)，近年來有專利［11］對此路線進行了改進：用無水哌嗪代替六水哌嗪與哌嗪二鹽酸鹽在溶劑中反應制取哌嗪單鹽酸鹽，然后哌嗪單鹽酸鹽與2-（2-氯乙氧基）乙醇在溶劑甲醇中回流反應，除去一半甲醇，降至室溫后過濾回收哌嗪二鹽酸鹽重復利用；母液經(jīng)脫溶和減壓精餾得到目標產(chǎn)物哌嗪二甘醇，收率提高到75%以上。與原工藝相比，反應溫度有所降低，收率有所提高，生產(chǎn)成本進一步下降。該路線已成為目前國內(nèi)哌嗪二甘醇工業(yè)化生產(chǎn)的主要工藝路線。

4 哌嗪與單磺?；亩蚀减タs合

由于工業(yè)上二甘醇價廉易得，且磺?；亩蚀减ブ谢撬狨セ嚷却蚀贾新仍馗菀走M行N-烷基化的親核取代反應［12］。有研究者采用二甘醇與甲磺酰氯（MsCl）或?qū)妆交酋Ｂ龋═sCl）在堿性條件下縮合制備二甘醇單取代磺酸酯，再在堿性條件下與哌嗪反應，經(jīng)減壓蒸餾得到目標化合物哌嗪二甘醇［13］。合成路線如下：

二甘醇的單磺?；磻谑覝叵滦枰?2h以上，升高溫度可以縮短反應時間但副反應較多。為了促進該反應，通常會加入縛酸劑（如三乙胺、吡啶等）以及少量催化劑4-（N，N-二甲基氨基）吡啶（DMAP）。但MsCl或TsCl在堿性條件下與二甘醇反應制備單取代的二甘醇磺酸酯時會同時生成雙取代的二甘醇磺酸酯；此外，哌嗪上有2個相同的亞胺反應位點，單取代的二甘醇磺酸酯與哌嗪反應也會產(chǎn)生二取代副產(chǎn)物，從而導致目標產(chǎn)物收率只有60%～70%。

5 N-雙（2-氯乙基）乙酰胺與二甘醇胺環(huán)合

有專利［14］報道，以二乙醇胺為起始原料，經(jīng)氯代、?；h(huán)合及水解四步反應得到目標產(chǎn)物哌嗪二甘醇。合成路線如下：

具體步驟：室溫下二乙醇胺和二氯亞砜在三氯甲烷中反應得到二-（2-氯乙基）胺鹽酸鹽；在堿性條件下，二-（2-氯乙基）胺鹽酸鹽在溶劑中進行乙酰化反應得到N-雙（2-氯乙基）乙酰胺；將重結(jié)晶后的N-雙（2-氯乙基）乙酰胺、二甘醇胺和水加熱回流，反應結(jié)束后進行脫乙酰基反應，經(jīng)減壓蒸餾得到目標產(chǎn)物哌嗪二甘醇，總收率為55%左右（以二乙醇胺計）。其中第二步反應產(chǎn)物N-雙（2-氯乙基）乙酰胺化學性質(zhì)不穩(wěn)定，容易發(fā)生重排［15］，如何控制該步反應成為該合成路線的關鍵。

該路線與氯代二甘醇法相比，原料更價廉易得、反應條件比較溫和，具有工業(yè)化應用前景。

6 二乙醇胺的催化胺化

有專利［16］報道，采用二乙醇胺的催化胺化法合成哌嗪二甘醇：以二乙醇胺和二甘醇胺為原料，以Cu、Ni、Co、Sn等金屬氧化物為催化劑，在200～400℃、氫氣壓力為15～20MPa、二乙醇胺空速為0.5kg·h－1時，二乙醇胺的轉(zhuǎn)化率可達到97%～98%，選擇性達到63%～89%。其合成路線如下：

該路線需要高溫、高壓條件，且介質(zhì)為易爆氣體，操作不易控制，對反應設備要求苛刻；但原料來源廣，反應收率高，成本較低，產(chǎn)物純度高，因此倍受國內(nèi)外重視，被認為是最具發(fā)展前景的合成路線。

7 結(jié)語

綜合考慮原料成本、反應條件、產(chǎn)品收率以及工藝技術對市場的應變能力等因素，國內(nèi)多采用哌嗪鹽酸鹽與2-（2-氯乙氧基）乙醇縮合及其改進的工藝路線合成哌嗪二甘醇。隨著哌嗪二甘醇在醫(yī)藥及精細化工領域的廣泛應用，尋求路線短、成本低、收益高的合成路線將是化學工作者研究的重要課題。

［1］譚云，邵江勇，趙敏，等.喹硫平的合成改進研究［J］.中國新藥雜志，2007，16（11）：867-868.

［2］MISRA L K，ERPENBACH J E，HAMLYN H，et al.Quetiaine：A new atypical antipsychotics［J］.S D J Med，1998，51（6）：189-193.

［3］余一成，雷傳銘，陸忠林.安他樂生產(chǎn)路線的研究［J］.藥學學報，1966，13（7）：514-517.

［4］謝正平，李忠銘，尤慶亮，等.鹽酸西替利嗪的合成與應用［J］.化學與生物工程，2009，26（1）：55-57.

［5］REITER J，TRINKA P，BARTHA F L，et al.New manufacturing procedure of cetirizine［J］.Organic Process Research and Development，2012，16（7）：1279-1282.

［6］CHAPMAN R G，OSTUNI E，LIANG M N，et al.Self-assembled monolayer surfaces that resist the adsorption of biological species：WO，2002006407［P］.2002-06-24.

［7］MELTZER D A，F(xiàn)ARKAS J.Organometallic-free polyurethanes having low extractables：US，20040122202［P］.2004-12-24.

［8］MISTRY P M，KENYON R W.Phthalocyanine colorants，their preparation and their use：WO，9713812［P］.1997-04-17.

［9］GOOTJES J，F(xiàn)UNCKE A B，TERSTEEGE H M，et al.The effect of alkyl substitution in drugs.ⅩⅤⅡ.Synthesis and pharmacologi-cal properties of alkyl-substituted benzhydryl derivatives of piperazine［J］.Arzneimittel-Forschung，1966，16（11）：1557-1560.

［10］MORREN H.Piperazine derivatives：BE，556239［P］.1957-09-30.

［11］陶偉鋒，童小兵，季海杰，等.一種高純度1-［2-（2-羥乙氧基）乙基］哌嗪的制備方法：中國，103254153A［P］.2013-08-21.

［12］潘元.抗精神病藥半富馬酸喹硫平及其關鍵中間體的合成工藝研究［D］.重慶：重慶大學，2009.

［13］刑其毅，裴偉偉，徐瑞秋，等.基礎有機化學［M］.北京：高等教育出版社，2005：259-265.

［14］鄭國友.二乙醇胺法制備1-［2-（2-羥基乙氧基）乙基］哌嗪的新工藝：中國，103224476A［P］.2013-07-31.

［15］ROSS W C J，WILSON J G.SomeN，N′-di-2-chloroalkyl derivatives of carboxyamides and sulphonamides［J］.Advances in Cancer Research，1959，5（1）：3616-3621.

［16］ROLAND B C，JOHANN-PETER M A，ROMAN D，et al.Process for the preparation of a mono-N-alkylpiperazine：US，20130324731A1［P］.2013-12-05.

Progress of Synthesis of 1-Hydroxyethoxyethylpiperazine

LIAO Fei1，XIAO Ying1，LI Xiang1，2，YU Zong－yuan1，2，LIU Xiao-cheng2
（1.Hubei Research Institute of Chemistry，Jianghan University，Wuhan 430074，China；2.Haiso Technology Co.，Ltd.，Wuhan 430074，China）

Six kinds of common synthetic routes of 1-hydroxyethoxyethylpiperazine were briefly reviewed.And their advantages and disadvantages were compared also.

1-hydroxyethoxyethylpiperazine；piperazine；synthesis

TQ 463.5

A

1672-5425（2015）03-0018-03

10.3969/j.issn.1672－5425.2015.03.004

2014-12-08

廖菲（1987－），女，湖北孝感人，碩士研究生，研究方向：醫(yī)藥中間體的合成，E-mail：lf8054＠sina.com；通訊作者：喻宗沅，研究員，E-mail：18971300982＠189.cn。