D—二聚體水平變化與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)性的相關(guān)性分析

張竹青 朱蕓等

[摘要] 目的 探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中血漿D-二聚體（D-D）水平變化，并分析其與各臨床指標(biāo)的關(guān)系。 方法檢測(cè)138例RA患者和47例正常對(duì)照組患者血漿D-二聚體水平，分析其與年齡、類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、視覺模擬評(píng)分（VAS評(píng)分）、血小板的相關(guān)性。 結(jié)果 RA組血漿D-二聚體水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；病情高活動(dòng)組、病情低活動(dòng)組RA患者D-二聚體水平明顯高于病情緩解組RA患者（P均<0.01）；病情高活動(dòng)組RA患者D-二聚體水平明顯高于病情低活動(dòng)組（P<0.01）；所有RA患者D-二聚體水平與年齡、ESR、VAS評(píng)分、RF、血小板均呈明顯正相關(guān)（P均<0.01）。 結(jié)論 RA患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，D-二聚體可作為臨床判斷RA患者病情活動(dòng)的非特異性炎性反應(yīng)指標(biāo)，亦可指導(dǎo)臨床治療。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；D-二聚體；VAS評(píng)分；紅細(xì)胞沉降率；類風(fēng)濕因子

[中圖分類號(hào)] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）12-0048-03

Correlation analysis between D-dimer level changes and rheumatoid arthritis （RA） disease activity

ZHANG Zhuqing1 ZHU Yun2 ZHANG Bin2 MA Jingjing2 CHANG Luyan1

1.Department of Internal Medicine，Weifang Medical University，Weifang 261041， China； 2.Department of Rheumatology and Immunology， Weifang Peoples Hospital Affiliated to Weifang Medical University， Weifang 261053， China

[Abstract] Objective To study the plasma D-dimer （DD） level changes in the patients with rheumatoid arthritis （RA）， and to analyze its correlation with various clinical indicators. Methods Selected a total of 138 cases of RA patients and 50 cases of normal person as matched group the plasma D-dimer level and the correlation analysis with age， rheumatoid factor （RF）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， visual analogue scale （VAS score）and platelet were analyzed. Results The level of D-dimer level in RA patients was significantly higher than that of healthy controls， and the difference was statistically significant （P<0.01）； The D-dimer level of high disease activity group and low disease activity group with RA patients were significantly higher than the remission groups of RA patients （P all <0.01）； The D-dimer level in high disease activity group of RA patients was significantly higher than the low disease activity group （P<0.01）； There were positive correlations between the D-dimer level and the age， ESR， VAS score， RF， platelet in all RA patients（P all <0.01）. Conclusion There is high coagulation state in RA patients， so the D-dimer can be used as a clinical nonspecific inflammatory reaction index in patients with RA， and can direct the clinical treatment.

[Key words] Rheumatoid arthritis； D-dimer； VAS score； Erythrocyte sedimentation rate （ESR）； Rheumatoid factor

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性進(jìn)行性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎及其周圍組織非化膿性炎癥為主的全身性自身免疫性疾病?？砂l(fā)生于任何年齡，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸升高，80%患者發(fā)病于35～50歲，我國(guó)患病率約為0.32%～0.36%。目前已成為人群?jiǎn)适趧?dòng)力的主要原因之一[1]。目前RA發(fā)病機(jī)制尚未明確，認(rèn)為可能是易感基因參與、感染因子及自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)紊亂所致?lián)p傷和修復(fù)，主要病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜組織炎和血管炎。RA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)可有大量纖維蛋白沉積，其關(guān)節(jié)局部及全身凝血-纖溶系統(tǒng)可能被激活[2]。血漿D-二聚體是纖維蛋白降解后的產(chǎn)物之一，其血液含量的升高在一定程度上提示了凝血現(xiàn)象的先期存在[3]。目前有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[4]，RA患者的血漿D-二聚體水平與關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度相關(guān)，且如果D-二聚體長(zhǎng)時(shí)間處于高水平，也是RA愈后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本次研究通過檢測(cè)RA患者血漿D-二聚體水平，觀察其與RA患者臨床相關(guān)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)D-二聚體在RA疾病活動(dòng)中的作用提供依據(jù)，并為指導(dǎo)臨床用藥及預(yù)后判斷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年8月～2014年8月于濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診就診及住院的RA患者138例，均符合2010年 ACR/EULAR制定的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，均排除血栓性及心血管病變，無(wú)其他結(jié)締組織病病史，近1年內(nèi)無(wú)手術(shù)、外傷及腫瘤病史。其中男39例，女99例，年齡24～78歲，平均（51.0±12.4）歲。所有RA患者均按疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28評(píng)分）分組，DAS28>5.1為病情高活動(dòng)組，共49例，DAS28<3.2為病情低活動(dòng)組，共55例，DAS28<2.6為病情緩解組，共34例，同時(shí)選取47例性別與年齡相匹配的健康者為對(duì)照組，均為我院體檢中心健康查體者，男17例，女30例，年齡21～67歲，平均（47.8±12.0）歲。

1.2 方法

抽取各組患者空腹靜脈血1.8 mL置于含0.2 mL的枸櫞酸鈉管中混勻，采用免疫比濁法測(cè)定D-D，數(shù)據(jù)均來自于濰坊市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科。余實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)結(jié)果均來自于濰坊市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科。對(duì)RA患者D-D水平與年齡、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、血小板、VAS評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，各組原數(shù)據(jù)經(jīng)Levene檢驗(yàn)后不滿足方差齊性，均通過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩兩比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；RA組各組間及健康對(duì)照組之間的比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA）；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；方差齊性檢驗(yàn)采用Levene檢驗(yàn)，P<0.10為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)證后均滿足方差齊性。

2 結(jié)果

2.1 RA組和健康對(duì)照組D-二聚體比較

D-二聚體水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），表明RA組體內(nèi)存在凝血及纖溶活性異常，見表1。

表1 RA組和健康對(duì)照組D-二聚體水平比較（x±s，ng/mL）

2.2 RA患者病情高活動(dòng)組、低活動(dòng)組、緩解組D-二聚體水平比較

Levene檢驗(yàn)F值0.436，P=0.467，滿足方差齊性。疾病活動(dòng)性對(duì)于D-D有影響，其中病情高活動(dòng)組和低活動(dòng)組D-二聚體水平明顯高于病情緩解組（t=13.85，P<0.01；t=6.43，P<0.01），病情高活動(dòng)組D-二聚體水平明顯高于病情低活動(dòng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.44，P<0.01），說明D-二聚體水平與RA患者病情活動(dòng)密切相關(guān)，病情活動(dòng)越高，D-二聚體水平越高，見表2。

表2 RA患者病情高活動(dòng)組、低活動(dòng)組與病情緩解組D-D水平分析（x±s，ng/mL）

2.3 RA患者D-二聚體水平與年齡、ESR、RF、血小板、VAS評(píng)分相關(guān)性分析

對(duì)RA患者血漿D-二聚體水平與年齡、ESR、RF、血小板、VAS評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），D-二聚體水平與上述指標(biāo)水平存在正相關(guān)，RA患者年齡越高，D-二聚體水平越高；ESR、RF及血小板水平越高，D-二聚體水平隨之升高；D-二聚體水平越高，VAS評(píng)分越高，說明D-二聚體水平愈高，RA患者疼痛越明顯。見表3。

表3 RA患者血漿D-D水平與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

3討論

RA是常見自身免疫性疾病的一種，主要以關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)滑膜損傷為主，臨床表現(xiàn)為慢性、對(duì)稱性、進(jìn)行性的多關(guān)節(jié)腫痛，危重時(shí)可導(dǎo)致患者致殘性關(guān)節(jié)炎和功能障礙，甚至可因多臟器受累而死亡[5]。目前認(rèn)為RA是淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，以T淋巴細(xì)胞為主，同時(shí)亦有B淋巴細(xì)胞參與，而B淋巴細(xì)胞通過遞呈抗原，產(chǎn)生抗體和細(xì)胞因子，而T細(xì)胞受體與抗原遞呈細(xì)胞和抗原肽的結(jié)合體誘導(dǎo)激活了效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞，使某些表面分子、炎癥因子和細(xì)胞因子得以表達(dá)和釋放[6]?；顒?dòng)期RA患者細(xì)胞因子活化、表達(dá)及釋放增多，可致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活外源性凝血途徑，導(dǎo)致血管炎癥的產(chǎn)生、發(fā)展，同時(shí)血小板亦增高，而活化后的血小板與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群相互黏附作用，成為病理生理狀況下啟動(dòng)微血栓形成、炎癥反應(yīng)和/或維持炎癥狀態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵因素[7]。由于微血栓的形成，導(dǎo)致多臟器受累。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)[8]，約34%的RA患者存在頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成，心血管事件占RA患者死因的42%，使RA患者生存期縮短5～15年。而慢性炎癥、自身免疫在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[9]。因此臨床上早期確診和控制RA病變活動(dòng)對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要，但發(fā)病早期很難依據(jù)分類標(biāo)準(zhǔn)確診，RF、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體可隨病情發(fā)展升高，但與病情并不完全一致，ESR、CRP雖為病情活動(dòng)指標(biāo)，但非特異性指標(biāo)[4]。因此，簡(jiǎn)便快速早期診斷、預(yù)示病情活動(dòng)和療效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是目前RA研究關(guān)注重點(diǎn)。

血漿凝血-纖維蛋白溶解系統(tǒng)亢進(jìn)與RA的關(guān)聯(lián)開始得到關(guān)注[2]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的特異而穩(wěn)定的小分子降解產(chǎn)物，其含量的升高反映了血液凝固性增高和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，它可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的間接指標(biāo)之一[10]，纖溶系統(tǒng)是人體抑制血栓形成，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)的重要環(huán)節(jié)。在生理情況下，凝血和抗凝血系統(tǒng)維持著一種動(dòng)態(tài)平衡，使血管中運(yùn)行的血液維持流體形態(tài)。在某些病理?xiàng)l件下，這種動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，如果凝血系統(tǒng)失去抗凝血系統(tǒng)制約，就會(huì)導(dǎo)致血栓形成[11]。

在本研究中，RA患者D-二聚體水平較健康者高，說明RA患者存在凝血-溶血系統(tǒng)異常，活動(dòng)性RA患者較緩解期RA患者D-二聚體水平明顯升高，活動(dòng)評(píng)分越高，D-二聚體水平升高越明顯，提示RA患者中存在凝血和纖溶活性異常， 處于血栓前狀態(tài)。同時(shí)，RA患者D-二聚體水平與年齡、ESR、RF、VAS評(píng)分、血小板均存在正相關(guān)，RA患者年齡越大，體內(nèi)D-二聚體水平越高，說明年齡與RA患者血栓形成有關(guān)，而ESR、RF、血小板及VAS評(píng)分均與RA活動(dòng)相關(guān)，說明D-二聚體也是衡量RA病情活動(dòng)的指標(biāo)，臨床中患者關(guān)節(jié)疼痛明顯，D-二聚體升高愈明顯。

綜上所述，RA患者在發(fā)病過程中除關(guān)節(jié)滑膜炎的存在，尚存在血管炎癥，在其發(fā)病過程中，大量細(xì)胞因子參與，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害，管腔狹窄或閉塞，出現(xiàn)微小血栓，從而引起繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，D-二聚體升高。因此，D-二聚體水平可評(píng)估RA疾病活動(dòng)度，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，而高水平的D-二聚體可動(dòng)態(tài)觀察患者纖溶水平，對(duì)臨床及早干預(yù)、改善RA患者微循環(huán)障礙非常有意義，對(duì)提早預(yù)測(cè)心血管病變及早期應(yīng)用抗凝藥物具有一定的指導(dǎo)作用。該指標(biāo)檢測(cè)簡(jiǎn)便，對(duì)RA預(yù)后有實(shí)用價(jià)值。同時(shí)國(guó)外研究報(bào)道RA患者應(yīng)用腫瘤壞死因子受體拮抗劑治療14周后可明顯降低D-二聚體水平[12]，亦有研究顯示應(yīng)用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可有效降低D-二聚體水平[13]，為后續(xù)制定合理治療方案，提高RA治療效果展開新思路。

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（收稿日期：2015-01-20）