維生素D與胰島細胞功能關系的研究進展

鐘麗娣 池蓮祥等

[摘要] 維生素D是經(jīng)典的鈣磷代謝調(diào)節(jié)劑。胰島素抵抗與胰島β細胞功能受損引起胰島素分泌缺陷和合成異常是2型糖尿病發(fā)病機制的主要特點。近年來國內(nèi)外越來越多的研究表明，維生素D與2型糖尿病之間關系密切；許多基礎研究和動物實驗顯示維生素D在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著改善胰島素抵抗、保護胰島細胞以及調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用。維生素D主要可通過以下3種方式來調(diào)控胰島功能：抑制胰島β細胞凋亡、促進胰島β細胞分泌和削弱胰島α細胞分泌。本篇文章就近年來維生素D與胰島β細胞功能的相關性研究方面作一綜述。

[關鍵詞] 維生素D；維生素D受體；2型糖尿??；胰島細胞功能

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）12-0157-04

Advanced on the relationship between vitamin D and islets function

ZHONG Lidi1 CHI Lianxiang2 NIE Lei3 NIE Bensui4 WAN Jiejun5

1.Guangdong Medical College in Guangdong Province， Zhanjiang 524023， China； 2.Department of Endocrinology， Baoan People's Hospital of Shenzhen City in Guangdong Province， Shenzhen 518101， China；3.Department of Endocrinology， Nanshan District People's Hospital of Shenzhen City in Guangdong Province， Shenzhen 518000， China； 4.Department of General Surgery， Bao'an People's Hospital of Shenzhen City in Guang dong Province， Shenzhen 518101， China； 5.Department of Endocrinology， Taiping People's Hospital of Dongguan City in Guangdong Province， Dongguan 523900， China

[Abstract] Vitamin D is classic metabolism regulator of the calcium and phosphorus. Type 2 diabetes is main characterized by insulin resistance and beta cell function impairment， which causes insulin secretion defects and synthesis abnormality. In recent years， studies found close relationship between vitamin D and type 2 diabetes； Many basic researches and animal experiments show that vitamin D can improve insulin resistance， protect islet beta cells and have immune regulation effects in the development of type 2 diabetes Diseases. Vitamin D can regulate and control islet function by inhibiting islet beta cell apoptosis， promoting the secretion of pancreatic beta cells and weakening the secretion of islet alpha cell. This paper reviewed the research progress in recent years on the correlation between vitamin D and islets function.

[Key words] Vitamin D； Vitamin D receptor； Diabetes； Islets function

調(diào)節(jié)人體內(nèi)的鈣磷代謝過程、促進細胞的生長和分化是維生素D傳統(tǒng)的主要作用。近幾十年來人們探索、研究發(fā)現(xiàn)維生素D還參與體內(nèi)糖脂代謝、炎癥反應及免疫調(diào)節(jié)功能等許多生物過程。維生素D與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合，是在人體內(nèi)發(fā)揮作用的主要機制。因為機體內(nèi)幾乎每個細胞和組織包括大腦、心臟、胰腺、皮膚、脂肪組織等均含有VDR，所以，許多疾病的發(fā)生發(fā)展與維生素D相關。近年來，諸多臨床研究及流行病學證據(jù)發(fā)現(xiàn)，維生素D與糖代謝異常疾病的發(fā)生、發(fā)展相關。更有研究表明，維生素D是糖尿病的保護因子，且對維持正常的糖代謝水平和正常的胰島素分泌、合成必不可缺。維生素D在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，主要通過促進胰島素合成與分泌、增加對胰島素的敏感性、抑制體內(nèi)炎癥反應及維生素D相關基因多態(tài)性等作用機制。

1 維生素D的概述

維生素D是人體內(nèi)必不可缺的脂溶性維生素，人體自身不能合成，可以從食物中獲得，如在含脂肪較多的海魚、魚卵、肝臟、蛋黃、魚肝油及奶油等中，維生素D的含量相對比較豐富；還可由維生素D的前體-7-脫氫膽固醇在人體皮膚經(jīng)日光紫外線照射后轉(zhuǎn)化獲得。我們目前研究所知的維生素D共有5種，但其中以維生素D2（麥角骨化醇）與維生素D3（膽鈣化醛）與人體健康關系最密切、最為重要，都是維生素D原經(jīng)紫外線照射后的衍生物。維生素D2在自然界的存量相對較少，是由植物中的麥角固醇經(jīng)外界紫外線照射后產(chǎn)生；而維生素D3存量較豐富，是由人體表皮和真皮層中含有的7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中紫外線照射轉(zhuǎn)化而成[1]。人類對這兩種維生素D的利用及對人體的作用及機制基本一致，但是，維生素D3的生理活性要強于維生素D2許多。然而，無論是從食物中攝入所得的還是從皮膚中合成的維生素D若要成為有生物活性的1，25-雙羥基維生素D[1，25（OH）2D，包括1，25（OH）2D2、1，25（OH）2D3]，都需經(jīng)兩次連續(xù)的羥化過程，其中1，25（OH）2D3的生物活性最強。第一步，在肝臟中，在25位的側(cè)鏈端經(jīng)25-羥化酶系的作用下發(fā)生羥化反應，轉(zhuǎn)化成骨化二醇[25（OH）2D，包括25（OH）2D2、25（OH）2D3]，是血液循環(huán)中的主要存在形式，其濃度最高，是1，25（OH）2D的1 000倍，其半衰期最長（2周左右，最長可達25 d），較1，25（OH）2D（僅為7 h左右）更為穩(wěn)定，故被認為是評價體內(nèi)維生素D營養(yǎng)狀況最為有效的指標。第二步，在腎臟，25（OH）2D經(jīng)近端腎小管上皮細胞的線粒體1α羥化酶系（包括細胞色素P450氧化酶、鐵硫蛋白等）的催化轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)變成1，25-雙羥基維生素D[1，25（OH）2D]，又稱作骨化三醇，在體內(nèi)具有較強生理作用，通過與靶組織的維生素D受體（VDR）的結(jié)合在體內(nèi)發(fā)揮生理作用，與1，25（OH）2D相比，25（OH）2D與VDR的親和力僅為1，25（OH）2D的1/100。目前通常將25（OH）2D≥30 ng/mL、20～<30 ng/mL、<20 ng/mL（50 nmol/L）分別定義為VD充足、不足和缺乏[2]；而目前推薦正常血清25（OH）2D3水平是（30～60）ng/mL，>150 ng/mL時則可出現(xiàn)維生素D中毒癥狀[3]。

2 維生素D影響胰島功能的可能機制

1，25（OH）2D是維生素D在體內(nèi)具有生物學活性的基本形式，主要通過與核受體-維生素D受體 （Vitamin D receptor，VDR）結(jié)合而發(fā)揮作用。胰島β細胞功能缺陷及胰島素抵抗是2型糖尿病的兩大主要發(fā)病機制；維生素D不僅可能改善胰島β細胞分泌及合成胰島素功能，還能抑制胰島β細胞的凋亡過程，甚至還能通過調(diào)節(jié)胰島α細胞的功能影響糖代謝。

2.1 維生素D與胰島細胞

VDR存在于胰島β細胞內(nèi)，維生素D可通過上調(diào)或下調(diào)β細胞內(nèi)的VDR數(shù)量和維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白（DBP）水平，從而促進胰島β細胞合成與分泌胰島素[4]。目前的有些體內(nèi)、外研究提示，維生素D缺乏會削弱糖負荷后引起的胰島素釋放；若給予補充維生素D，則可恢復原來正常的胰島素分泌[5]。一項用隨機、雙盲、安慰劑對照方法進行的試驗[6]，給予2型糖尿病組人群每日補充每片含1，25（OH）2D3 0.25 μg的骨化三醇片2片，12周后實驗結(jié)果顯示試驗組的空腹血糖水平明顯低于實驗對照組，且對其進行穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）評價胰島素釋放指數(shù)結(jié)果也高于對照組。25（OH）2D3維持在高水平的狀態(tài)是胰島β細胞功能良好的獨立預測指標[7]。一項在2型糖尿病模型ob/ob大鼠研究發(fā)現(xiàn)[8]，維生素D缺乏的狀態(tài)下會導致胰島素的分泌受到抑制，而補充維生素D后胰島素分泌水平逐漸恢復，血糖水平也會隨之下降。炎癥因子會誘導胰島β細胞凋亡因子Fas/FasL蛋白在分子水平上的表達，從而誘導細胞的凋亡過程。有研究顯示[9]，維生素D不僅能對抗炎癥細胞因子在mRNA和蛋白質(zhì)水平上誘導Fas/FasL的表達，還能提高體內(nèi)胰腺組織中蛋白A20的水平，其作用為一種炎癥反應內(nèi)源性調(diào)控及組織細胞保護性蛋白[10]。此外，維生素D還可激活β細胞上引起鈣離子內(nèi)流的L型鈣離子通道，從而激活小島細胞，促進β細胞胰島素的分泌[11]。不僅在胰島β細胞中，維生素D依賴型鈣結(jié)合蛋白（DBP）也存在于胰島α細胞、PP細胞和D細胞，其中含量最多的是α細胞[12]，其作用原理是通過DBP調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外鈣離子的濃度，從而影響胰腺內(nèi)各種細胞的內(nèi)分泌代謝過程。當維生素D缺乏時，胰島內(nèi)DBP的含量反饋性增加，但增加的DBP對胰島β細胞的影響甚微，卻導致α細胞分泌胰高血糖素增多，影響體內(nèi)血糖水平。還有一項研究發(fā)現(xiàn)[13]，對維生素D缺乏的小鼠的離體胰島給予10 mmol/L的精氨酸或低血糖（使血糖控制在低于1.7 mmol/L）的刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其胰高血糖素的釋放量明顯高于維生素D正常組水平，而補充1，25（OH）2D3后可使胰高血糖素恢復至正常水平；可見，體內(nèi)維生素D缺乏時，不僅僅會通過削弱胰島β細胞功能，使胰島素的分泌受抑制，導致胰島α細胞過度分泌胰高血糖素，升高血糖。在免疫調(diào)節(jié)方面，維生素D還可發(fā)揮作用，使Th1/Th2細胞因子之間發(fā)生轉(zhuǎn)換，升高IL-4、IL-10因子水平，降低IFN-γ、IL-2、IL-12因子水平[14]，從而抑制細胞免疫，降低細胞毒性T細胞破壞胰島β細胞的作用；抑制性T細胞又稱調(diào)節(jié)性T細胞（Thr），可對胰島素相關抗原的免疫反應產(chǎn)生抑制，誘導免疫耐受。此外還發(fā)現(xiàn)胰島β細胞內(nèi)1-α強化酶的表達在自分泌調(diào)節(jié)水平上支持維生素D改善β細胞功能的假說。

2.2 維生素D與胰島素抵抗

維生素D可通過多個方面來直接影響胰島素的敏感性。骨骼肌細胞表面上存在的微囊蛋白1（caveolon-1），1，25（OH）2D3通過其發(fā)揮快速作用；維生素D缺乏時會導致caveolon-1的表達下調(diào)，從而導致糖調(diào)節(jié)受損及胰島素抵抗（IR）。另外，維生素D可通過對過氧化物酶體增殖物激活受體δ（PPAR δ）以及胰島素受體基因表達的調(diào)節(jié)來影響胰島素的敏感性。胰島素的信號轉(zhuǎn)導過程會受胰島素作用的靶點如骨骼肌、脂肪組織等細胞內(nèi)鈣離子濃度的變化的影響，維生素D通過影響鈣的代謝從而間接影響胰島素敏感性，引起外周組織胰島素抵抗。炎癥因子也會影響胰島素敏感性，維生素D的水平狀態(tài)可影響炎癥因子的表達，從而間接影響胰島素敏感性。維生素D與胰島素抵抗存在正相關關系已在一系列研究中得到證實。國外Lee等[15]研究顯示，1，25（OH）2D3可以直接對過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPAR-γ）的表達產(chǎn)生抑制作用，并且抑制3T3-L1前脂肪細胞分化變成脂肪細胞，從而發(fā)揮抗脂肪形成的作用，并且減少對外周組織胰島素抵抗的作用。Chiu等[16]對126例正常糖耐量人群組進行多因素回歸分析研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）2D3的水平與胰島素敏感性呈正相關，這說明維生素D缺乏的個體存在著更高的胰島素抵抗水平以及患2型糖尿病疾病的風險較高。雖然國外一些臨床研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與維生素D缺乏相關密切，維生素D缺乏個體更容易獲得代謝綜合征或糖代謝疾病，而與國內(nèi)的一些報道結(jié)果則有不同。國內(nèi)一組數(shù)據(jù)研究[17]在中國人群中未看到維生素D缺乏與胰島素抵抗相關，通過實驗證實存在胰島素抵抗的2型糖尿病個體，提高25（OH）2D3和1，25（OH）2D3水平并不能對其胰島素抵抗情況有所改善；該研究推測，產(chǎn)生IR的危險因素之一是1，25（OH）2D3水平低下，補充其不足有可能會改善IR的情況，而在1，25（OH）2D3水平正常的狀態(tài)下，繼續(xù)提高其水平并不能改善IR情況。張增利等[18]的研究也未發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏的人群中存在胰島素抵抗，二者無相關性。

維生素D與胰島素抵抗無論是通過直接刺激胰島素受體來增強胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運反應，還是通過間接調(diào)節(jié)細胞外鈣濃度水平以確保鈣內(nèi)流和充足的細胞內(nèi)溶質(zhì)鈣，都可能有益于胰島素功能[19]。

2.3 維生素D受體（VDR）基因多態(tài)性與胰島功能

作為核受體超家族的成員之一，VDR是受配體活化轉(zhuǎn)錄因子，廣泛分布于體內(nèi)各種細胞中，在體內(nèi)與1，25（OH）2D3特異性結(jié)合后，形成異二聚體（與維甲酸X受體），作用于DNA結(jié)合區(qū)上的維生素 D順式反應元件，從而啟動基因轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達。2型糖尿病是一種多基因遺傳病，它的發(fā)病是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果。由于人類進化過程和人類遺傳行為諸多差異的存在，不同人群的VDR基因存在著多態(tài)性。有研究表明，VDR基因多態(tài)性的特點影響著2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。國內(nèi)外關于VDR基因多態(tài)性與2型糖尿病及胰島功能的研究并不多，且研究結(jié)果也不完全一致；他們研究的VDR基因主要是Fork I、Taq I、BsmI和Apa I位點基因[20-25]；這些研究產(chǎn)生的結(jié)果各異的原因可能是由于不同人群的基因存在差異性導致維生素D與VDR的結(jié)合率或維生素D生物效應的發(fā)揮差異性造成。在動物實驗方面，通過對VDR基因變異的小鼠（MVDR）與野生性小鼠（WT）進行對照研究，Zeitz等[26]發(fā)現(xiàn)，MVDR小鼠在糖負荷后血糖水平明顯升高，與WT小鼠相比，其血漿的最高胰島素水平降低了60%。利用基因打靶技術，使得鼠胰島β細胞上VDR產(chǎn)生突變，我們發(fā)現(xiàn)VDR突變后的鼠口服及皮下注射葡萄糖后糖耐量降低，且胰島素分泌能力減弱[27]。

綜上所述，維生素D在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，從胰島素抵抗到胰島β細胞功能障礙（包括胰島素合成和分泌過程）的整個糖尿病疾病的發(fā)生發(fā)展的過程中都起著重要的影響。在調(diào)控胰島細胞功能方面，維生素D不僅能抑制β細胞凋亡，通過調(diào)節(jié)基因表達、調(diào)節(jié)細胞傳導信號、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)作用促進β細胞分泌，改善β細胞胰島素抵抗，還能調(diào)節(jié)胰島α細胞分泌功能。但VD對胰島功能調(diào)控分子機制及保護β細胞功能的機制尚未完全明了，仍需更多、更進一步研究去探明。

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（收稿日期：2015-03-09）