KCTD10基因表達(dá)及其臨床意義的研究進(jìn)展

鄧先武 朱曉蘭 鄔文敏 胡柯 黃民江

【摘要】 人類KCTD10基因最早是從大鼠中被克隆出來(lái)且被鑒定為PDIP1家族中的一員，包括KCTD10在內(nèi)的PDIP1家族可能在諸如發(fā)育、凋亡和人類疾病中起到重要的作用。KCTD10一方面在胃腸道間質(zhì)瘤、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、上皮型腦膜瘤、肺癌和乳腺癌中表達(dá)異常，另一方面與心血管系統(tǒng)發(fā)育及心血管疾病有關(guān)聯(lián)，但其具體機(jī)制尚不明確。本文綜合目前的研究進(jìn)展，旨在闡述KCTD10與腫瘤的關(guān)系、其調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制及其心血管疾病中表達(dá)的意義，以期為為惡性腫瘤的分子診斷、靶向治療及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究提供新的方向和手段。

【關(guān)鍵詞】 KCTD10; 基因表達(dá); 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.27.080 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）27-0-03

Review of KCTD10 Gene Expression and Its Clinical Significance/DENG Xianwu，ZHU Xiaolan，WU Wenmin，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（27）：-188

【Abstract】 Human KCTD10 gene is first cloned from rats and identified as a member of the PDIP1 family.PDIP1 family including KCTD10 may play an important role in development，apoptosis and human diseases.KCTD10 is abnormal in gastrointestinal stromal tumors，hepatocellular carcinoma，glioma，epithelial meningioma，lung cancer and breast cancer and is related to cardiovascular system development and cardiovascular disease，but its specific mechanism is still unclear.In this paper，the relationship between KCTD10 and cancer，its molecular mechanism of regulating tumorigenesis and the significance of its expression in cardiovascular diseases are reviewed to provide new directions and means for molecular diagnosis，targeted therapy of malignant tumors and research on the mechanism of occurrence and development of cardiovascular diseases.

【Key words】 KCTD10; Gene expression; Research progress

First-authors address：Medical College，Hunan University of Medicine，Huaihua 418000，China

KCTD10是鉀離子通道四聚體蛋白，屬于PDIP1基因家族，能被腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素6（IL-6）所誘導(dǎo)，可能參與了DNA復(fù)制、修復(fù)及細(xì)胞周期調(diào)控過(guò)程等生理活動(dòng)[1]，但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)KCTD10功能研究及其與疾病相關(guān)的研究并不多。因此本文對(duì)KCTD10基因表達(dá)及其臨床意義進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展及治療研究提供一定的研究思路。

1 KCTD10基因概述

KCTD10是在2005年被首先克隆出來(lái)的鉀離子通道四聚體蛋白，人類基因定位于染色體的12q24.11區(qū)域，全長(zhǎng)28.8 kb，有7個(gè)外顯子，屬于PDIP1基因家族，其cDNA全長(zhǎng)3 957 bp，開(kāi)放閱讀框?yàn)?42 bp，一共編碼了313個(gè)氨基酸，編碼的蛋白質(zhì)大小約為34.4 kD[2-3]。KCTD10基因的氨基酸序列與其他家族成員相似，其與PDIP1的一致性為65.1%，與TNFAIP1的一致性為66.7%。KCTD10的N端包含一個(gè)BTB/POZ域和鉀通道結(jié)構(gòu)域（相對(duì)BTB/POZ域）。BTB結(jié)構(gòu)域在PDIP1家族蛋白中高度保守，可能介導(dǎo)KCTD10與其他蛋白的相互作用及細(xì)胞骨架調(diào)控染色質(zhì)重塑等過(guò)程。C端則有增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）在其糖基結(jié)合部位，PCNA通過(guò)其與KCTD10發(fā)生相互作用，其還能與DNA聚合酶δ的小亞基P50相互作用，且在PCNA的作用下進(jìn)一步激活DNA聚合酶δ的活性，從而發(fā)揮其在DNA復(fù)制、修復(fù)、周期調(diào)控等方面的作用[4-5]。KCTD10受腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）共同誘導(dǎo)。啟動(dòng)子研究發(fā)現(xiàn)，KCTD10啟動(dòng)子能被Sp1和AP-2特異地結(jié)合，其中Sp1能激活KCTD10啟動(dòng)子活性，而AP-2則會(huì)抑制KCTD10基因的表達(dá)，其中AP-2結(jié)合位點(diǎn)的突變使KCTD10啟動(dòng)子活性增加88.1%，AP-2a沉默使內(nèi)源性KCTD10的表達(dá)增加2.3倍，而AP-2a過(guò)度表達(dá)會(huì)減少內(nèi)源性KCTD10的表達(dá)，AP-2a對(duì)KCTD10轉(zhuǎn)錄的抑制作用是通過(guò)抑制Sp1活性實(shí)現(xiàn)的[6]。KCTD10基因序列保守，在許多物種中都保持高的同源性，如黑猩猩、獼猴大鼠、小鼠、斑馬魚等，其中小鼠和人類KCTD10具有相同的組織結(jié)構(gòu)和相似長(zhǎng)度的外顯子[2]。

2 KCTD10基因表達(dá)及其臨床意義

2.1 KCTD10與胃腸道間質(zhì)瘤、肝癌

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是起源于胃腸道的間葉源性腫瘤，是一種具有惡性傾向的侵蝕性腫瘤，主要依靠病理組織學(xué)及免疫組織化學(xué)來(lái)進(jìn)行診斷。對(duì)于胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者的危險(xiǎn)分層治療、預(yù)后需要生物標(biāo)志物的輔助。Kubota等[7]發(fā)現(xiàn)GIST特異性轉(zhuǎn)錄因子ETV1可能沒(méi)有預(yù)后潛力，而其下游基因KCTD10與GIST的良好預(yù)后相關(guān)，敲減KCTD10會(huì)增加GIST細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲，由此推測(cè)KCTD10可能作為一種腫瘤抑制蛋白在GIST發(fā)生發(fā)展中起到一定作用，KCTD10可作為GIST的新型生物診斷及預(yù)后標(biāo)志物，但其具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

在上述研究基礎(chǔ)上，馬濤等[8-9]發(fā)現(xiàn)KCTD10在人肝細(xì)胞癌MHCC97H細(xì)胞中高表達(dá)，而敲低KCTD10后則顯著增強(qiáng)MHCC97H細(xì)胞腫瘤球形成和平皿集落形成能力，表明在人肝癌細(xì)胞系中抑制KCTD10蛋白能夠增加肝癌細(xì)胞的自我更新和遷移能力，且增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的體內(nèi)移植瘤的致瘤性，KCTD10可能通過(guò)調(diào)控Notch信號(hào)通路影響肝癌肝細(xì)胞特性。

2.2 KCTD10與神經(jīng)膠質(zhì)瘤

孫吉康等[10]利用自己制備的特異性KCTD10抗體對(duì)小鼠的胚胎進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)KCTD10在小鼠胚胎背根神經(jīng)節(jié)以及神經(jīng)管神經(jīng)上皮中有明顯的表達(dá)。他們推測(cè)KCTD10可能在小鼠的神經(jīng)管神經(jīng)上皮和背根神經(jīng)節(jié)發(fā)育中發(fā)揮作用，并且可能參與小鼠的背根神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)管神經(jīng)上皮的發(fā)育及神經(jīng)元DNA修復(fù)。在此研究基礎(chǔ)上，張敏等[11-12]進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)KCTD10在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤標(biāo)本中表達(dá)水明顯比正常腦組織的表達(dá)水平高，提示KCTD10在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了某種重要作用，并發(fā)現(xiàn)干擾KCTD10后，細(xì)胞的侵襲與遷移能力下降，可能是通過(guò)對(duì)HIF1A、VEGF、MMP2、MMP9 這些因子的調(diào)控作用進(jìn)而影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤的遷移及侵襲能力。

2.3 KCTD10與上皮型腦膜瘤

在有關(guān)對(duì)腦膜瘤的增殖分化以及相關(guān)機(jī)制的研究中，發(fā)現(xiàn)腦膜瘤惡變和侵襲過(guò)程與PCNA、survivin蛋白、VEGF、P53、尿激酶型纖維酶原激活物密切相關(guān)[13-15]。KCTD10能夠被VEGF誘導(dǎo)，隨著誘導(dǎo)的時(shí)間和濃度的增加表達(dá)增強(qiáng)，KCTD10可能是VEGF下游的靶基因之一[16]。在這些研究的基礎(chǔ)上，黃亮等[17]初步探究了KCTD10與上皮腦膜瘤之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)KCTD10在上皮型腦膜瘤中高表達(dá)，而在正常的腦膜組織中無(wú)表達(dá)，KCTD10可能是通過(guò)PCNA介導(dǎo)的信號(hào)通路在上皮型腦膜瘤的發(fā)生中起作用，這為腦膜瘤的診斷和治療提供新的線索。

2.4 KCTD10與肺癌

任凱群[18]在探究KCTD10基因在大鼠各個(gè)組織中的表達(dá)分布情況發(fā)現(xiàn)KCTD10主要在肺里面表達(dá)，其次是心臟和睪丸，在腦、肝、脾、腎和骨骼肌等組織中使用Northern Blot檢測(cè)沒(méi)有表達(dá)，RT-PCR檢測(cè)有少量表達(dá)。Wang等[19-20]在人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞中觀察，KCTD10的敲低可以降低增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，并且細(xì)胞增殖也受到抑制。由此推測(cè)，KCTD10在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起了一定作用，但其具體機(jī)制還需要深入研究。

2.5 KCTD10與乳腺癌

Rac1活性失調(diào)常在包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥中觀察到，并被認(rèn)為是惡性腫瘤的關(guān)鍵[21]。同時(shí)Rac1的高表達(dá)或高活性與癌癥的高侵襲性和預(yù)后不良相關(guān)[22]。Murakami等[23]證明了泛素E3連接酶復(fù)合物Cullin-3（CUL3）/KCTD10對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子（EGF）誘導(dǎo)的人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）依賴的Rac1在HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中的激活至關(guān)重要，他們發(fā)現(xiàn)這種新的分子軸（CUL3/KCTD10/RhoB）對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的Rac1活性具有正向調(diào)控作用?；谶@些研究KCTD10可能為HER2陽(yáng)性乳腺癌和Rac1陽(yáng)性乳腺癌的治療提供了一個(gè)新的選擇。

2.6 KCTD10與心血管系統(tǒng)發(fā)育及疾病

Hu等[24]通過(guò)研究斑馬魚KCTD10 mRNA在胚胎發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)KCTD10是母體基因，KCTD10的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心包水腫和心臟形成缺陷。朱哲[25]也發(fā)現(xiàn)在斑馬魚中KCTD10能影響心房和心室間隔的形成。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎期中敲除KCTD10時(shí)，血管生成減少，甚至直接導(dǎo)致胚胎死亡，可能與KCTD10抑制tbx5a，RhoA和PCNA調(diào)控，被VEGF反饋調(diào)控，調(diào)控Notch信號(hào)通路等有關(guān)，推測(cè)KCTD10在心臟、血管的形成中發(fā)揮著重要作用，并與心臟疾病的發(fā)生相關(guān)，但其具體機(jī)制尚不明確[26]。同時(shí)，有研究顯示幾項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究也確定了KCTD10是高密度脂蛋白膽固醇濃度相關(guān)的新位點(diǎn)[2，27-28]。Junyent等[29]研究中發(fā)現(xiàn)，KCTD10的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）能夠影響高密度脂蛋白膽固醇的濃度，尤其在攝入高水平碳水化合物的主體中作用明顯，而影響機(jī)體脂質(zhì)代謝，KCTD10、MVK和MMAB基因的遺傳變異可以通過(guò)食物中的碳水化合物調(diào)節(jié)血漿高密度脂蛋白膽固醇濃度，并且他們認(rèn)為生活方式的改變會(huì)通過(guò)基因-飲食相互作用從而降低與特定KCTD10、MVK和MMAB基因變異導(dǎo)致相關(guān)的冠心病風(fēng)險(xiǎn)。Chen等[30]研究也表明KCTD10與肥胖、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。由此可見(jiàn)，人類KCTD10可能對(duì)心血管疾病有一定的

影響。

人類KCTD10作為PDIP1家族一員可能在細(xì)胞發(fā)育、凋亡和人類疾病中起到重要的作用。隨著人類KCTD10在腫瘤疾病研究中的深入，其與腫瘤預(yù)后及生物學(xué)行為相關(guān)已得到肯定，使其成為臨床診斷腫瘤的新型生物標(biāo)志物和腫瘤藥物治療的新靶點(diǎn)成為可能。同時(shí)，人類KCTD10在心臟與血管發(fā)育、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及凋亡中的作用已有初步的研究證實(shí)，但具體分子機(jī)制及其與心血管疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)研究仍需大量深入的基礎(chǔ)研究，以便為臨床診療提供新的思路依據(jù)。

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（收稿日期：2019-04-24） （本文編輯：張亮亮）