二甲基砷酸毒理學(xué)的研究進展

王智閱

[摘 ?要]二甲基砷酸是砷在哺乳動物體內(nèi)的主要的甲基化代謝產(chǎn)物，其本身也廣泛應(yīng)用于工農(nóng)生產(chǎn)。近十年來，一些學(xué)者指出無機砷的甲基化代謝產(chǎn)物在砷致腫瘤作用發(fā)生過程中起著十分重要的作用。無機砷在動物體內(nèi)發(fā)生甲基化之后，毒性發(fā)生了改變，本文就二甲基砷酸致細(xì)胞增殖與凋亡、染色體改變、DNA損傷，基因表達等方面的研究現(xiàn)狀做一綜述。

[關(guān)鍵詞]二甲基砷酸;細(xì)胞增殖與凋亡;染色體改變;DNA損傷;基因表達

中圖分類號：R994.6 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1009-914X（2016）22-0092-01

砷中毒已成為世界性的公共衛(wèi)生問題，傳統(tǒng)的觀念上認(rèn)為砷的甲基化過程是一個解毒促排泄過程，因而對有機砷毒性和致癌性的研究較少，最近有研究表明無機砷的甲基化并非是一個解毒過程，目前，對砷研究主要集中在細(xì)胞水平和分子水平，砷毒性的研究已經(jīng)取得了很大進展，本文就砷甲基化代謝產(chǎn)物致細(xì)胞增殖與凋亡、染色體改變、DNA損傷，基因表達等方面的研究現(xiàn)狀做一綜述，為進一步研究砷作用機制提供依據(jù)。

1 砷及砷的甲基化

砷是類金屬元素，存在于水、土壤和空氣中。砷可表現(xiàn)出多種價態(tài)，最常見的是-3、+3和+5價。單質(zhì)元素砷毒性很低，化合物均有毒性[1]。無機砷進入動物體會甲基化反應(yīng)，其中二甲基砷酸是哺乳動物代謝砷的一種主要產(chǎn)物[2]。二甲基砷酸可致細(xì)胞凋亡，染色體畸變，從而認(rèn)為二甲基砷酸具有毒性和致癌性[3]。

2 二甲基砷酸對增殖和凋亡的影響

有研究表明，二甲基砷酸能夠抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。陳文軍[4]，張海亭[5]等人通過MTT、.流式胞儀等方法檢測二甲基砷酸染毒人成纖維細(xì)胞后，低濃度對人成纖維細(xì)胞有明顯的增殖作用，而高濃度時產(chǎn)生明顯的毒性作用。

3 二甲基砷酸對細(xì)胞染色體的影響

二甲基砷酸處理中國倉鼠V79細(xì)胞和人淋巴細(xì)胞，結(jié)果觀察到具有四倍體的細(xì)胞明顯增多，進一步的研究表明二甲基砷酸比亞砷酸鹽更易于誘發(fā)有絲分裂停滯和四倍體[6]。

4 二甲基砷酸對細(xì)胞DNA的影響

許多研究表明砷及其化合物可損傷細(xì)胞DNA，引起細(xì)胞DNA斷裂，DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)。Brown等在用二甲基砷酸喂養(yǎng)大鼠的肺中發(fā)琉了特異性DNA單鏈斷裂;;Mouron等研究表明，二甲基砷酸能促進人纖維原細(xì)胞DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)的形成，并使姊妹染色體交換（SCE）頻率顯著增加。Yamanaka等報道得出二甲基砷酸能導(dǎo)致人肺泡細(xì)胞DNA單鏈斷裂和 DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，同時還發(fā)現(xiàn)，二甲基砷酸可誘導(dǎo)大鼠和小鼠的DNA損傷主要是由二甲基砷酸代謝過程中產(chǎn)生的活性氧和二甲基砷酸過氧自由基引起的[7]。

5 二甲基砷酸對細(xì)胞內(nèi)基因和蛋白的影響

目前，包括基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等各種組學(xué)技術(shù)在揭示細(xì)胞生理活動規(guī)律和生物代謝機理的研究中起著越來越重要的作用。環(huán)境基因組學(xué)是在人類基因組基礎(chǔ)上發(fā)展的功能基因組內(nèi)容之一，是近期發(fā)展起來的新型邊緣學(xué)科，是基因組學(xué)技術(shù)和成果在環(huán)境污染保護與控制和生態(tài)風(fēng)險評價中的應(yīng)用，在短短的幾年時間內(nèi)已滲透到環(huán)境科學(xué)研究的各個研究領(lǐng)域并發(fā)揮著日益重要的作用。環(huán)境基因組學(xué)不僅包含環(huán)境毒理基因組學(xué)的研究，還應(yīng)包括在基因組水平上，篩選鑒定降解污染物的功能基因，利用DNA芯片等基因組技術(shù)檢測環(huán)境污染和有害基因漂移以及生物修復(fù)與環(huán)境污染預(yù)警健康風(fēng)險評價方面的研究。研究發(fā)現(xiàn)，二甲基砷酸能夠引起細(xì)胞基因的改變，Eunju Kim等人的結(jié)果表明二甲基砷酸在皮膚里可能通過調(diào)節(jié)Bcl-2， Bad，和 caspase-12的表達誘導(dǎo)皮膚細(xì)胞凋亡[8]。

綜所述上，砷的甲基化過程并不是解毒過程，二甲基砷酸致細(xì)胞凋亡、染色體改變、DNA損傷，具有細(xì)胞毒性和遺傳毒性，其具體機制有待進一步探究。

參考文獻：

[1] 李慧.砷的毒性與生物學(xué)功能[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué).2000，27 （1）：39-40

[2] Tompson DJ.A chemical hypothesis for arsenic metllylaton in mammals[J].chemBiolInteract，1993，88：675—682.

[3]Yamamoto S， Konishi Y ， Matsuda T.et al.Cancer induction by an organic arsenic compound， dimethylarsinic（cacodylic acid），in F344/DuCrj rats after pretreatment with five carcinogens [J].Cancer Res.1995.55（6）：1271-1276

[4] 陳文軍，李靜，吳順華. 無機砷及其代謝物誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞凋亡的實驗研究[J].實用臨床實用雜志，2013，17（7）：1-4

[5] 張海亭，鄭玉建，吳軍等.無機砷及其代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)體外培養(yǎng)人皮膚成纖維細(xì)胞的增殖作用[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010（12）

[6] 安艷，高增林. 砷甲基化代謝產(chǎn)物的作用機制[J].職業(yè)衛(wèi)生與病傷.職業(yè)衛(wèi)生與病傷.2000，15（3）：176-177

[7] 尹仕偉，徐輝，彭雷.JNK信號通路在二甲基胂酸所致人胚肺成纖維細(xì)胞DNA損傷和凋亡中的作用， 勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)[J].2008（2）：132-136

[8] Eunju Kim，，Minjeong Kim，Kyunghwa Sung，et al. Effect of Topical Dimethylarsinic Acid on the Expression of Apoptosis-Related Proteins in Mouse Skin[J]. Bull Environ ContamToxicol，（2012） 88：672–677.