少量血漿進行人工肝治療慢加急性肝衰竭的探討＊

章莉莎，趙滿芝，許 東

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院感染科，武漢 430030

臨床研究

少量血漿進行人工肝治療慢加急性肝衰竭的探討＊

章莉莎，趙滿芝，許 東△

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院感染科，武漢 430030

目的 觀察應用少量血漿進行人工肝治療慢加急性肝衰竭的療效。方法 回顧性分析45例住院治療的慢加急性肝衰竭患者，分為觀察組（少量血漿PP＋PE組）、對照組1（PE組）、對照組2（PP＋PE組）（PP為血漿吸附，PE為血漿置換），共接受人工肝治療62次。結(jié)果 3組患者治療后與治療前比較，臨床癥狀均有所改善。3組間相比較，在降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、直接膽紅素（DBil）這3個指標上差異有統(tǒng)計學意義，對于總膽紅素（TBil）的改善和降低血氨等方面無明顯差異。在其余肝、腎功能各項指標上3組間差異無統(tǒng)計學意義。與對照組1和對照組2相比，觀察組在改善凝血功能方面效果較差，差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)論 在目前血漿緊張的情況下，可以應用血漿吸附聯(lián)合少量新鮮冰凍血漿進行人工肝治療，能有效降低膽紅素，緩解臨床癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

少量血漿； 人工肝支持系統(tǒng)； 慢加急性肝衰竭

慢加急性肝衰竭（acute－on－chronic liver failure，ACLF）是指在慢性肝炎或肝硬化基礎上出現(xiàn)急性肝臟功能失代償［1］。導致急性發(fā)作的因素包括乙型肝炎病毒活化、飲酒以及其他未知因素。慢加急性肝衰竭的具體發(fā)病機制尚不清楚，治療措施有限且預后不佳。

人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS），簡稱人工肝，其借助體外機械、化學或生物性裝置暫時或部分替代肝臟功能，能改善肝衰竭患者的臨床癥狀，為行肝臟移植等進一步治療爭取時間，從而提高患者的生存率。內(nèi)科治療、人工肝治療和肝移植是治療肝衰竭的主要方法［23］。有效的體外肝臟支持系統(tǒng)對于肝衰竭患者實施肝臟移植之前和之后都極為重要。

我科現(xiàn)階段開展了3種人工肝治療的方法，血漿置換（plasma exchange，PE）、血漿吸附（plasma perfusion，PP）及血漿吸附聯(lián)合血漿置換（PP＋PE）。在血漿資源極其緊張的情況下，我們采取了血漿吸附聯(lián)合少量新鮮冰凍血漿置換的方法來緊急救治慢加急性肝衰竭的患者，取得了較為滿意的效果。筆者進一步比較了該方法與血漿置換和血漿吸附聯(lián)合血漿置換這兩種方法的效果，以期為今后在緊急情況下實施該方法提供有效的依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年8月至2014年3月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院感染科住院治療的慢加急性肝衰竭患者45例，共接受人工肝治療62次，其診斷符合2006年中華肝臟病協(xié)會發(fā)表的《肝衰竭診療指南》中所指出的慢加急性肝衰竭的診斷標準［1］。45例患者中男38例、女7例，年齡19～80歲。其中接受4次人工肝治療的有1例；接受3次人工肝治療的有4例；接受2次人工肝治療的有6例；接受1次人工肝治療的有34例。

從肝衰竭病因分析，45例患者中乙型病毒性肝炎34例，自身免疫性肝炎2例，丙型肝炎4例，酒精性肝病所致的肝衰竭1例，不明原因所致肝硬化基礎上出現(xiàn)的肝衰竭4例。按照治療當天血庫提供的血漿量予以以上3種治療方法，分為觀察組（少量血漿PP＋PE組）16人接受人工肝治療20次、對照組1（PE組）15人接受人工肝治療21次、對照組2（PP＋PE組）14人接受人工肝治療21次。

1.2 治療方法

3組患者均予以內(nèi)科方法治療肝衰竭。人工肝過程中均采用日本旭化成公司PLASAUTOIQ21型血液凈化裝置。對照組1單純血漿置換2 000mL，使用旭化成一次性PE管路及OP－08血漿分離器，并用50mg／L肝素鹽水1 800mL預充管路，達到肝素化。使用16G動靜脈穿刺針進行動靜脈穿刺，建立體外循環(huán)，血泵流速60～90mL／min，血漿泵流速18～27mL／min。術前15min肌內(nèi)注射非那根25mg，輸入新鮮血漿前靜脈注射地塞米松5mg，預防血漿過敏。術前首劑肝素用量5mg，術中根據(jù)患者凝血功能情況酌情追加或停止，以防止管路及分離器因血液凝固堵管。血漿置換至1 000mL和2 000mL時分別靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10mL，以防止低血鈣發(fā)生?？傃獫{置換量2 000mL，治療時間120～150min。

對照組2血漿吸附聯(lián)合血漿置換2 000mL，使用旭化成一次性PP管路、OP－08血漿分離器及BRS350血漿吸附器，2 300mL肝素鹽水預充管路，以達到肝素化。使用16G動靜脈穿刺針進行動靜脈穿刺，建立體外循環(huán)，血泵流速90～110mL／min，血漿泵流速27～33mL／min，血漿吸附至3 800 mL后進行血漿置換2 000mL。治療時間240～270min。

觀察組治療方法同對照組2，但根據(jù)血庫提供血漿情況，置換血漿量為800～1 200mL。治療時間210～240min。各組治療方法總結(jié)如表1。

表1 各組治療方法總結(jié)Table1 Summary of treatment methods of each group

3組患者分別在治療前后立即抽血化驗肝腎功能、血氨、電解質(zhì)、血常規(guī)、凝血常規(guī)等指標。治療全過程監(jiān)測心率、血壓及血氧飽和度變化。觀察治療前后患者精神、食欲、腹脹、尿量等癥狀和體征及有無皮膚瘙癢、口唇麻木、畏寒發(fā)熱、血壓下降、出血等不良反應。

1.3 統(tǒng)計學方法

用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料服從正態(tài)分布者以ˉx±s表示，兩樣本均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，3組間計量資料組間均數(shù)比較采用One－way ANOVA分析，用壽命表法繪制生存曲線，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征分析

比較各組患者在進行人工肝治療前的基本特征，發(fā)現(xiàn)各組患者的一般特征及病情嚴重程度均無明顯差異。各組患者的病情均較為嚴重，按Child分級絕大多數(shù)為C級以上，需要進行人工肝治療以緩解癥狀。見表2。

2.2 臨床癥狀體征改善情況

45例患者每次治療前后均采用慢性肝病問卷（CLDQ）［4］測量患者的癥狀體征及生活質(zhì)量，該問卷包括腹部癥狀、乏力、全身癥狀、活動能力、焦慮、情感職能6個維度共29個問題，主要評價治療前后近1周的總體感覺，每個問題計1～7分，分數(shù)越高表示癥狀越輕。經(jīng)上述問卷調(diào)查得出3組患者人工肝治療后腹部癥狀、乏力及全身癥狀較治療前均有所改善，而活動能力、焦慮、情感智能等改善不明顯。統(tǒng)計結(jié)果如表3所示。

表2 各組患者治療前基本特征分析（）Table2 Analysis of basic characteristics of patients before treatment in each group）

表2 各組患者治療前基本特征分析（）Table2 Analysis of basic characteristics of patients before treatment in each group）

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表3 人工肝治療前后臨床癥狀改善情況（分，）Table3 Improvement of clinical symptoms before and after artificial liver treatment（point，）

表3 人工肝治療前后臨床癥狀改善情況（分，）Table3 Improvement of clinical symptoms before and after artificial liver treatment（point，）

與治療前比較，＊P＜0.05

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2.3 各組人工肝治療前后生化指標變化情況

3組患者人工肝治療前后的肝、腎功能及電解質(zhì)的指標變化如表4所示。而3組間相比較，在降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、直接膽紅素（DBil）這3個指標上有顯著差異，即對照組1在降低轉(zhuǎn)氨酶方面的效果更明顯，但同時對照組2和觀察組可以很好的降低DBil。對于TBil的改善和降低血氨等方面無明顯差異，下降幅度均較明顯。在腎功能各項指標上，3組間無顯著差異，均使BUN和Cr輕微升高。在血清鉀和鈉的濃度上，3組間有顯著差異，且均在一定程度上增加了血清鈉的濃度；而與其他兩組不同，血清鉀的濃度在對照組1中輕度降低，而其他兩組有所升高。具體數(shù)據(jù)如表4所示。

2.4 各組人工肝治療前后凝血功能、血常規(guī)等各項指標變化情況

統(tǒng)計結(jié)果顯示，3種人工肝治療方法對PT、PTA、FIB的改善水平相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01），即應用少量血漿的觀察組改善PT、PTA和FIB不如對照組1和對照組2明顯。而從血常規(guī)各項指標的比較中得出，觀察組可以增加RBC和WBC的水平，相反對照組1和對照組2在人工肝治療前后相比較，以上指標水平有所降低，3組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表5。

表4 人工肝治療前后各項生化指標改善程度）Table4 Improvement of biochemical parameters before and after artificial liver treatment）

表4 人工肝治療前后各項生化指標改善程度）Table4 Improvement of biochemical parameters before and after artificial liver treatment）

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表5 人工肝治療前后凝血功能及血常規(guī)各項指標改善情況（）Table5 Improvement of blood coagulation function and each index in blood routine examination before and after artificial liver treatment（s）

表5 人工肝治療前后凝血功能及血常規(guī)各項指標改善情況（）Table5 Improvement of blood coagulation function and each index in blood routine examination before and after artificial liver treatment（s）

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2.5 治療過程中的不良反應

3組患者在治療過程中的不良反應見表6。每組都有血漿過敏、低血壓、低血糖及置管處滲血等不良反應的發(fā)生，但經(jīng)過積極處理，都能夠緩解，無需中斷治療。值得關注的是觀察組血漿過敏的發(fā)生概率比對照組1和對照組2發(fā)生概率低。

表6 人工肝治療過程中不良反應Table6 Adverse effects during the process of artificial liver treatment

2.6 轉(zhuǎn)歸

登記隨訪所有患者2月內(nèi)的轉(zhuǎn)歸情況，并制成生存曲線如圖1所示，3組間死亡率相比較，P＝0.174，差異無統(tǒng)計學意義。

圖1 生存曲線Fig.1 The survival curve of each group

3 討論

慢加急性肝衰竭并發(fā)癥多，治療困難、病死率高，是臨床上常見但又存在治療困難的疾病。僅依靠內(nèi)科藥物難以達到較好的治療效果，肝移植是目前有效的手段，但是由于肝源的匱乏和經(jīng)濟原因，導致很多患者不能得到及時的治療。而人工肝支持系統(tǒng)能暫時代償肝臟部分功能，使肝細胞得以再生，逐漸恢復肝臟功能或等待機會進行肝移植，是目前治療慢加急性肝衰竭的重要手段之一，在世界各國均廣泛應用［4］。

國內(nèi)開展的人工肝治療方式有血液透析、血液濾過、血液灌流、血漿置換，血漿吸附等。血漿置換的機制是采用聚乙烯膜制成中空纖維透析裝置，分離出患者血漿，清除體內(nèi)各種代謝產(chǎn)物、內(nèi)毒素及各種有害的細胞因子和炎性介質(zhì)，同時輸入等量新鮮冰凍血漿，補充了肝衰竭患者體內(nèi)缺乏的白蛋白、調(diào)理素、凝血因子等，替代了肝臟的部分功能，為肝細胞再生創(chuàng)造了一個較好的內(nèi)環(huán)境［56］。血漿吸附是血漿分離和離子吸附，其優(yōu)勢是具有良好的安全性和穩(wěn)定性，不需要補充血漿和白蛋白，不會影響中心靜脈壓和血小板［7］。從以往的結(jié)果及本研究所得到的結(jié)果均顯示血漿置換和吸附可以顯著降低血清總膽紅素，通過補充新鮮冰凍血漿明顯改善患者的凝血功能［8］。

盡管人工肝支持系統(tǒng)已在臨床廣泛應用并被證明是治療肝衰竭確實有效的方法［9］，但仍然存在一定的局限性。由于近幾年血源緊張，在血漿緊缺的地區(qū)，大大限制了血漿置換的應用。血漿吸附雖然能吸附血漿中大、中、小分子毒素，但同時也能吸附一些有益物質(zhì)，因此，我們通過探索應用少量新鮮冰凍血漿將兩種方法聯(lián)合起來，取長補短，達到最優(yōu)化的效果，以應對血漿供應不足的局面。從研究結(jié)果來看，在降低總膽紅素方面，觀察組和對照組1、2之間各項指標相比較，總膽紅素在治療后能下降大約40%，且3者之間差異無統(tǒng)計學意義，血氨在治療后能下降10%～20%，3組之間差異無統(tǒng)計學意義，說明3種人工肝治療方法均能有效降低膽紅素及血氨，達到治療的目的。但值得注意的是，在改善凝血功能方面觀察組較對照組差。因此，在進行少量血漿置換時我們可以通過優(yōu)選凝血功能正常的患者來解決這一問題。在不良反應方面［10］，觀察組發(fā)生血漿過敏反應的概率要低于對照組，安全性良好。

以往的研究［1113］指出，人工肝治療可以在一定程度上降低慢加急性肝衰竭患者的死亡率。在生存率方面，隨訪60d的結(jié)果提示，3組患者在生存率方面差異無統(tǒng)計學意義，即均有較好的療效。

綜上所述，因目前血漿供應較為緊張，影響到人工肝的治療。為解決血漿供給不足，我們可以通過選擇凝血功能相對較好的患者應用血漿吸附聯(lián)合少量新鮮冰凍血漿置換進行人工肝治療重型肝炎，能有效降低膽紅素，緩解臨床癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生。實踐證明，這一方法在臨床上是可行的。

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（2014－10－15 收稿）

Extracorporeal Liver Support with Less Fresh Frozen Plasma for Treatment of Acute－on－chronic Liver Failure

Zhang Lisha，Zhao Manzhi，Xu Dong△
Department of Infectious Disease，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Objective To observe the efficacy of extracorporeal liver support by using less fresh frozen plasma in the treatment of acute－on－chronic liver failure.Methods A total of 45patients with acute－on－chronic liver failure were divided into observation group［plasma perfusion（PP）with a small amount of plasma＋plasma exchange（PE）］，control group 1（PE），control group 2（PP＋PE）in terms of the amount of plasma used on the day of treatment.All the patients received artificial liver treatnts 62times totally.Results The clinical symptoms were improved in the three groups after treatments.There were significant differences in the decrease of alanine transaminase（ALT），aspartate transaminase（AST）and direct bilirubin（DBil）rather than the decrease of total bilirubin（TBil）and blood ammonia among the groups.No significant difference was noted in the liver and kidney function among the three groups.The improvement of the coagulation function was poor in the observation group when compared with the control group 1and control group 2and there were significant differences.Conclusion During the short supply of the plasma，plasma perfusion combined with small amount of plasma can be considered to be used in artificial liver treatments，which can effectively decrease the level of TBil，relieve symptoms and decrease the occurrence of complications.

less fresh frozen plasma； artificial liver support system； acute－on－chronic liver failure

R575.3

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.01.017

＊湖北省自然科學基金資助項目（No.2013CFB077）

章莉莎，女，1977年生，主管護師，E－mail:zhanglisha0520＠sina.com

△通訊作者，Corresponding author，E－mail:xdong＠tjh.tjmu.edu.cn