地高辛通過上調(diào)RGS2表達(dá)以減緩AngⅡ誘導(dǎo)小鼠高血壓性心肌肥厚發(fā)生發(fā)展的研究＊

廖耀行，董念國，魏戰(zhàn)杰，李華東，張 沛，劉金平△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管外科，武漢 430022

2澳門鏡湖醫(yī)院普外科，中國澳門 999078

地高辛通過上調(diào)RGS2表達(dá)以減緩AngⅡ誘導(dǎo)小鼠高血壓性心肌肥厚發(fā)生發(fā)展的研究＊

廖耀行1，2，董念國1，魏戰(zhàn)杰1，李華東1，張 沛1，劉金平1△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管外科，武漢 430022

2澳門鏡湖醫(yī)院普外科，中國澳門 999078

目的 通過觀察地高辛（Digoxin）干預(yù)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的Apo小鼠高血壓性心肌肥厚模型后，對(duì)G蛋白調(diào)節(jié)因子2（regulator of G protein signaling 2，RGS2）的影響，探討地高辛治療高血壓性心肌肥厚的作用與可能的機(jī)制。方法 30只雄性Apo小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、AngⅡ模型組和AngⅡ＋Digoxin治療組。所有小鼠從術(shù)前1d至術(shù)后處死前均接受0.5%二甲基亞砜或地高辛溶液腹腔注射治療，并且在術(shù)后28d獲取心臟組織，通過組織學(xué)檢查、蘇木精－伊紅（HE）染色切片分析技術(shù)評(píng)定心肌組織形態(tài)學(xué)變化、RGS2的mRNA及蛋白表達(dá)水平來評(píng)價(jià)地高辛的作用。結(jié)果 與AngⅡ模型組相比，AngⅡ＋Digoxin組全心重量、左心室壁厚度、心肌細(xì)胞直徑均明顯減少（P＜0.05或P＜0.01），RGS2mRNA變化不明顯，而蛋白表達(dá)增高（P＜0.01），心肌肥厚明顯減輕。同時(shí)檢測小鼠在術(shù)前3d，手術(shù)當(dāng)天，術(shù)后3、7、14、28d的血壓，發(fā)現(xiàn)AngⅡ＋Digoxin組與AngⅡ模型組比較，術(shù)后7d和14d血壓下降（均P＜0.05），術(shù)后28d則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 地高辛可能通過上調(diào)Apo小鼠高血壓心肌肥厚模型RGS2的表達(dá)，有效減輕心肌肥厚，這說明地高辛可能在抑制心肌細(xì)胞肥大中起重要作用。

地高辛； G蛋白調(diào)節(jié)因子2； 血管緊張素Ⅱ； 心肌肥厚

心肌肥厚除了作為心臟后負(fù)荷增加的初期適應(yīng)性生理反應(yīng)，也是諸多心血管疾病（如高血壓病、心臟瓣膜病、心肌病等）的共同病理生理過程。近期有研究發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)通路與高血壓和心臟疾病有密切關(guān)系［1］，G蛋白調(diào)節(jié)因子2（RGS2）是GPCR內(nèi)源性的調(diào)節(jié)者，是Gq家族中具有相對(duì)選擇性的GTP酶激活蛋白［2］，介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）等縮血管因子相關(guān)的信號(hào)通路。在RGS2表達(dá)下調(diào)時(shí)，可以刺激苯腎上腺素（phenylephrine）和內(nèi)皮素（endothelin）的分泌，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的PLC－β通路激活，從而增強(qiáng)促心肌肥大作用［3］，導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生。而最近的研究亦證實(shí)RGS2能負(fù)向調(diào)節(jié)由β腎上腺素受體介導(dǎo)的心肌肥厚，表明RGS2在高血壓誘導(dǎo)的心肌肥厚中起保護(hù)作用［4］。另一項(xiàng)最新的研究指出，洋地黃類藥物在血管平滑肌細(xì)胞中可通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制減慢RGS2蛋白的降解，增加RGS2蛋白表達(dá)水平［5］，從而有利于減輕心肌肥厚。然而，在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓性心肌肥厚模型中，洋地黃類的作用并未得到研究證實(shí)。因此我們構(gòu)建AngⅡ誘導(dǎo)小鼠高血壓性心肌肥厚模型，并通過地高辛干預(yù)對(duì)二者可能存在的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究。

1 材料與方法

1.1 主要材料

地高辛（Digoxin）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、二甲基亞砜（DMSO）均購自美國Sigma－Aldrich公司；RGS2（10678－1－AP）、RGS 4（14530－1－AP）抗體均購自美國PTG公司；內(nèi)參β－actin抗體（SC－1616R）購自美國SANTA公司；Trizol Reagent購自上海Invitrogen生物工程公司；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒購自Thromo公司；微量滲透泵（ALZET Osmotic Pumps，Model－2004）購自美國Durect公司；小鼠智能無創(chuàng)血壓計(jì)（型號(hào)Softron BP－2010A），倒置顯微鏡（型號(hào)CKX31，OLYMPUS公司）。

1.2 動(dòng)物模型建立及分組

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟及方法

1.3.1 地高辛的配制及各組給藥方式 治療用地高辛溶液于每天腹腔注射前避光配制，按每只小鼠1.6mg／（kg·d）的劑量溶于0.5%DMSO配制為混合液。AngⅡ＋Digoxin治療組于術(shù)前1d開始給予地高辛－0.5%DMSO混合溶液腹腔注射，對(duì)照組、AngⅡ模型組每天給予等體積0.5%DMSO溶液腹腔注射，處死時(shí)間均為術(shù)后第28天。

1.3.2 尾夾法測定小鼠血壓 采用Softron BP－2010 A小鼠無創(chuàng)血壓測定儀測定各組小鼠術(shù)前3d血壓，手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后3、7、14、28d血壓，測定前在小鼠安靜、清醒狀態(tài)下將傳感器套在小鼠尾部，通過充氣、放氣對(duì)尾動(dòng)脈加壓和釋壓的同時(shí)監(jiān)測血流信號(hào)，得出尾動(dòng)脈血壓值，收縮壓（SBp）、舒張壓（DBp）和平均動(dòng)脈壓（MBp），連續(xù)測量3次，取其平均值。

1.3.3 全心重量指數(shù)測定 小鼠稱取體重，用2%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉后處死，開胸后迅速取出小鼠心臟，小心游離心旁組織，注意避免用鑷子觸碰心臟，避免破壞組織結(jié)構(gòu)，用4℃冷生理鹽水沖洗血液后，用吸水紙吸干水分，稱取全心重量，然后截取部分用多聚甲醛固定，余放入液氮保存作檢測之用。收集數(shù)據(jù)計(jì)算平均全心重量及全心重量指數(shù)，判斷心臟肥厚的程度。

1.3.4 心臟形態(tài)學(xué)檢測 將4%多聚甲醛固定的心臟組織制成石蠟切片，取左心室橫截面心肌環(huán)，常規(guī)蘇木精－伊紅（HE）染色后拍照，利用Image－pro plus5.0圖像分析軟件測量左心室壁厚度，并計(jì)算左室壁平均厚度，然后在顯微鏡下放大400倍后再拍照，每張切片隨機(jī)選取20個(gè)視野，每個(gè)視野選20個(gè)心肌細(xì)胞，用Image－pro plus5.0軟件測量每個(gè)心肌細(xì)胞的直徑，并計(jì)算其平均值。

1.3.5 RGS2、RGS4蛋白表達(dá) 取心臟組織約10 mg，組織塊用冷TBS洗滌2～3次，清除血液，剪成小塊置于勻漿器。加入10倍組織體積RIPA裂解液試劑冰上徹底勻漿。將勻漿液轉(zhuǎn)移至1.5mL EP離心管中，振蕩。冰浴30min，期間不斷反復(fù)吹打，確保組織細(xì)胞完全裂解。12 000g離心5min，收集上清，即為總蛋白溶液。采用Bradford方法測定，測完蛋白含量后，計(jì)算含40μg蛋白的溶液體積即為點(diǎn)樣量，在10%分離膠中進(jìn)行電泳，電泳結(jié)束后將凝膠中的蛋白轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上進(jìn)行濕轉(zhuǎn)，5%的脫脂奶粉室溫封閉1h。加入按照1∶1 000稀釋倍數(shù)的兔抗鼠多克隆抗體β－actin及1∶500稀釋倍數(shù)的兔抗鼠多克隆抗體RGS2、RGS4孵育過夜，TBST緩沖液洗膜3次，每次5min，加入按照1∶3 000比例稀釋的HRP標(biāo)記山羊抗兔抗體，室溫孵育30min后，用TBST緩沖液洗膜3次，每次5 min，將A和B兩種試劑在離心管中等體積混合，將膜蛋白面朝上與此混合液充分接觸，放入暗匣中曝光，最后用顯影、定影試劑進(jìn)行顯影和定影。用Image圖像處理軟件分析各目的蛋白和內(nèi)參電泳條帶的灰度值，將RGS2、RGS4目的條帶灰度值與同一樣本內(nèi)參的灰度值相比得出RGS2、RGS4的相對(duì)表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，各組之間的差異采用One－way ANOVA分析，各組計(jì)量資料以表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心臟重量及鏡下形態(tài)觀察

術(shù)后28d，解剖小鼠，取出心臟稱重并對(duì)部份心臟組織進(jìn)行甲醛固定，行HE染色，切片分別在低倍鏡測量各組左心室壁厚度，高倍鏡測量各組心肌細(xì)胞直徑。一部分心臟組織放入液氮保存，用于分子生物學(xué)檢測。

表1結(jié)果顯示，各組間小鼠體重未見明顯差異（P＞0.05）；在全心重量上，AngⅡ＋Digoxin治療組較AngⅡ模型組減輕（P＜0.01），且更接近對(duì)照組；在左室壁厚度及左室心肌細(xì)胞直徑上，AngⅡ＋Digoxin治療組較AngⅡ模型組有所減?。≒＜0.05或P＜0.01）。

表1 各組小鼠測量結(jié)果比較（s）Table1 Comparison of the measurement results of mice in different groups（s）

表1 各組小鼠測量結(jié)果比較（s）Table1 Comparison of the measurement results of mice in different groups（s）

與AngⅡ模型組比較，＊P＜0.05＊＊P＜0.01

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在體外標(biāo)本肉眼觀可見AngⅡ模型組小鼠心臟體積明顯增大，且質(zhì)地較AngⅡ＋Digoxin治療組小鼠心臟堅(jiān)硬。低倍鏡中可見心臟心室橫切面中AngⅡ＋Digoxin治療組比AngⅡ模型組的室間隔增厚有明顯減輕，而在高倍鏡下，心肌細(xì)胞水平可見AngⅡ模型組心肌細(xì)胞肥大明顯，AngⅡ＋Digoxin治療組可見心肌細(xì)胞肥大明顯減輕。見圖1。

圖1 AngⅡ模型組與AngⅡ＋Digoxin治療組心臟標(biāo)本及組織學(xué)表現(xiàn)Fig.1 Gross and histological examination of the hearts in AngⅡmodel group and AngⅡ＋Digoxin treatment group

2.2 RGS2和RGS4蛋白表達(dá)

由圖2可見，Western blot法檢測小鼠心臟組織中RGS2與RGS4的蛋白表達(dá)以及各組間相對(duì)比值的比較。對(duì)照組與AngⅡ模型組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，地高辛治療后小鼠心臟組織RGS2的蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，與AngⅡ模型組及對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而檢測各組間心臟組織中的RGS4水平基本不變（均P＞0.05），說明RGS4不受地高辛藥物干預(yù)的影響。此結(jié)果證明地高辛能有效提高RGS2蛋白的表達(dá)。

圖2 小鼠心臟RGS2和RGS4蛋白表達(dá)Fig.2 Protein expressions of RGS2and RGS4in the hearts of mice

2.3 血壓監(jiān)測

在血壓－收縮壓方面，AngⅡ模型組和AngⅡ＋Digoxin治療組在術(shù)后3d開始升高，在術(shù)后7、14、28d血壓升高明顯，兩組在術(shù)后7、14d血壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但到術(shù)后28d，兩組血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

在血壓－平均動(dòng)脈壓方面，AngⅡ模型組和AngⅡ＋Digoxin治療組在術(shù)后7、28d差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而術(shù)后14d兩組間平均動(dòng)脈壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 各組小鼠血壓－收縮壓測量結(jié)果（，mmHg）Table2 The measurement results of systolic blood pressure in the three groups（s，mmHg）

表2 各組小鼠血壓－收縮壓測量結(jié)果（，mmHg）Table2 The measurement results of systolic blood pressure in the three groups（s，mmHg）

與AngⅡ模型組比較，＊P＜0.05

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表3 各組小鼠血壓－平均動(dòng)脈壓測試結(jié)果（，mmHg）Table3 The measurement results of the mean arterial blood pressure in the three groups（s，mmHg）

表3 各組小鼠血壓－平均動(dòng)脈壓測試結(jié)果（，mmHg）Table3 The measurement results of the mean arterial blood pressure in the three groups（s，mmHg）

與AngⅡ模型組比較，＊P＜0.05

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3 討論

本實(shí)驗(yàn)中，AngⅡ＋Digoxin治療組中RGS2蛋白表達(dá)較對(duì)照組與AngⅡ模型組明顯升高，而各組間RGS4的表達(dá)未見明顯差異，這表明地高辛能有效增加RGS2蛋白在心肌組織中的表達(dá)。通過全心重量、左心室壁厚度、心肌細(xì)胞直徑的比較，我們發(fā)現(xiàn)AngⅡ＋Digoxin治療組比AngⅡ模型組有明顯的減少（P＜0.05或P＜0.01）。AngⅡ模型組、AngⅡ＋Digoxin治療組中血壓在術(shù)后3d開始升高，到術(shù)后7d時(shí)明顯比對(duì)照組增高，尤其是AngⅡ模型組平均達(dá)到140mmHg以上，而AngⅡ＋Digoxin治療組中血壓亦達(dá)到135mmHg左右，但升高幅度比AngⅡ模型組相對(duì)要小，這提示注射地高辛后，可能減緩AngⅡ刺激血管平滑肌細(xì)胞作用。而AngⅡ＋Digoxin治療組與AngⅡ模型組血壓在術(shù)后7、14d差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。雖然在術(shù)后7、14、28d中，AngⅡ＋Digoxin治療組比AngⅡ模型組平均血壓有5～10mmHg下降，這提示地高辛有一定的降壓作用，但與對(duì)照組比較，則降血壓效果不明顯。

本實(shí)驗(yàn)采用AngⅡ誘導(dǎo)ApoE－／－小鼠心肌肥厚的發(fā)生，其致病機(jī)制為ApoE－／－小鼠多伴發(fā)有主動(dòng)脈管壁粥樣硬化病變，使后負(fù)荷增加［6］；而AngⅡ作用于血管平滑肌細(xì)胞中的AT1，導(dǎo)致血壓升高，增加心臟后負(fù)荷［7］，令心臟做功增加，引起心肌肥厚；另外，AngⅡ亦可作用于心肌細(xì)胞，刺激其肌蛋白合成，引起心肌細(xì)胞肥大，同時(shí)刺激心肌成纖維細(xì)胞的增殖、基質(zhì)膠原蛋白合成和沉積，誘導(dǎo)心肌纖維化［7］，而導(dǎo)致左室心肌肥厚。

RGS2在高血壓及心力衰竭中扮演重要角色，在RGS2基因敲除小鼠中，兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌肥厚作用明顯加強(qiáng)、并減弱對(duì)壓力負(fù)荷的耐受而導(dǎo)致心功能不全，與對(duì)照組比較小鼠壓力負(fù)荷耐受減弱后，心臟舒張末內(nèi)徑擴(kuò)張明顯，射血分?jǐn)?shù)同時(shí)降低［8］，這提示RGS2在壓力負(fù)荷所引致的心臟肥大中起關(guān)鍵作用；RGS2－／－小鼠同時(shí)伴有高血壓、阻力血管的持續(xù)收縮，其機(jī)制與增加Ca2＋內(nèi)流，損害NO途徑及增加交感系統(tǒng)張力有關(guān)［9］。過量表達(dá)的RGS2抑制Gαq／11蛋白介導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大［10］，而內(nèi)源性的RGS2可以抑制血管緊張素介導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、膠原合成及細(xì)胞增殖［1112］。有研究揭示地高辛可以通過一種后轉(zhuǎn)錄機(jī)制減緩蛋白質(zhì)的降解，從而增加心臟和腎臟中RGS2蛋白水平，這證實(shí)地高辛可以起到對(duì)抗高血壓以及心肌肥厚的作用［5］。我們通過研究發(fā)現(xiàn)，在AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠高血壓性心肌肥厚模型中，地高辛干預(yù)對(duì)RGS4的表達(dá)無明顯影響，卻顯著提升了RGS2表達(dá)，明顯減緩心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過程。

鑒于造模成本，很多研究中多采用兩腎一夾腎血管高血壓性或主動(dòng)脈縮窄性心肌肥厚模型。相對(duì)于上述創(chuàng)傷操作，皮下AngⅡ微量滲透泵誘導(dǎo)高血壓性心肌肥厚模型更符合該疾病的人體病理生理過程。雖然洋地黃類藥物目前并不推薦用于肥厚性心肌病，然而作為為數(shù)不多的RGS2蛋白正向調(diào)節(jié)劑，在高血壓誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中仍是值得探究的。

目前地高辛作為典型的洋地黃類藥物廣泛地應(yīng)用在房顫、心功能不全等治療中。因?yàn)槟壳安]有可供臨床應(yīng)用的成品化外源性RGS2蛋白，所以該研究為我們提示了一個(gè)通過藥物抑制心肌肥厚的新思路，同時(shí)為更有效、更傾向于臨床應(yīng)用的洋地黃類衍生物的開發(fā)提供了依據(jù)。

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（2014－04－09 收稿）

Digoxin Alleviates AngⅡ－induced Cardiac Hypertrophy by Increasing the Expression of RGS2

Liao Yaohang1，2，Dong Nianguo1，Wei Zhanjie1et al
1Department of Cardiovascular Surgery，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China
2Department of Greneral Surgery，Kiang Wu Hospital，Macao 999078，China

Objective To examine the effect of digoxin on the expression of regulator of G protein signaling 2（RGS2）in apolipoprotein E－deficient（ApoE－／－）mice with angiotensinⅡ－induced cardiac hypertrophy and further explore the possible mechanism by which digoxin treats hypertensive cardiac hypertrophy.Methods Thirty male ApoE－／－mice were randomly divided into the following 3groups:Control group，AngⅡmodel group，AngⅡ＋Digoxin treatment group.All mice were intraperitoneally treated with 0.5%DMSO or digoxin from the day before operation to the day before sacrifice.Twenty－eight days after the operation，heart samples were harvested.The morphological changes of the cardiac tissues were evaluated by histopathological examination and HE staining，respectively.The protein and mRNA levels of RGS2were determined to reflect the efficacy of digoxin.Results The whole heart weight，the thickness of the left ventricular posterior wall，and the myocyte diameter were significantly decreased in the AngⅡ＋Digoxin treatment group as compared with those in the AngⅡmodel group（P＜0.05for the thickness of the left ventricular posterior wall；P＜0.01for the whole heart weight and the myocyte diameter）.The protein level of RGS2was significantly increased in the AngⅡ＋Digoxin treatment group as compared with that in the AngⅡmodel group（P＜0.01），although the RGS2mRNA level wasn’t significantly differ between the groups.Cardiac hypertrophy was profoundly improved in the AngⅡ＋Digoxin treatment group.Furthermore，by monitoring the blood pressure at 3days before operation，on the day of operation，and at 3，7，14，28days after operation，we found that digoxin delayed the increase of blood pressure at day 7and day 14after operation but not at day 28.Conclusion Digoxin could effectively attenuate cardiac hypertrophy in ApoE－／－mice by upregulating the RGS2expression，suggesting the important role of digoxin in the suppression of cardiac hypertrophy.

digoxin； regulator of G protein signaling 2（RGS2）； angiotensinⅡ； cardiac hypertrophy

R542

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.01.004

＊國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81270322）

廖耀行，男，1987年生，醫(yī)學(xué)碩士，E－mail:jing6161117＠gmail.com

△通訊作者，Corresponding author，E－mail:jinping＠hust.edu.cn