丹參酮ⅡA抗動脈粥樣硬化作用的基礎(chǔ)研究

馬佳會等

摘要：丹參酮ⅡA是中藥丹參中主要有效活性成分，能通過參與對抗血管壁局部反復(fù)的炎癥反應(yīng)、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及糾正血脂代謝紊亂等發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。本文總結(jié)了近年來科研工作者對丹參酮ⅡA抗動脈粥樣硬化作用的基礎(chǔ)研究，為丹參酮ⅡA抗動脈粥樣硬化的臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：丹參酮ⅡA；抗炎；細(xì)胞凋亡；調(diào)脂；綜述

中圖分類號：R285 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）06-0131-03

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、心絞痛及腦栓塞等心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，主要表現(xiàn)為脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜上聚集形成黃色粥樣斑塊，進(jìn)一步導(dǎo)致局部管壁增厚、彈力下降、管腔狹窄，導(dǎo)致心肌供血不足或斑塊發(fā)生糜爛或破裂產(chǎn)生栓子時，將會發(fā)生冠心病、腦栓塞等累及心腦血管系統(tǒng)的疾病，其發(fā)生與局部管壁反復(fù)炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、平滑肌細(xì)胞增生及血脂代謝異常等密切相關(guān)。近年來，隨著國民生活水平的提高，吸煙、血脂異常、肥胖、高血壓和糖尿病等AS的危險因素未得到有效控制，導(dǎo)致AS發(fā)生率逐年攀升。

丹參酮ⅡA是丹參中含量最高的有效活性成分，為二萜醌類化合物，屬脂溶性，可參與機(jī)體多種生物活性反應(yīng)，具有抗炎、抗氧化、抗癌、改善血循環(huán)、改善肝功能、保護(hù)脊髓背角神經(jīng)元、保護(hù)腎小管和抗腎間質(zhì)纖維化的作用。筆者現(xiàn)對近年來對丹參酮ⅡA抗AS作用的基礎(chǔ)研究進(jìn)行整理，為丹參酮ⅡA抗AS的臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗炎作用

1999年，Ross提出AS是由炎癥引起的[1]，血管壁炎癥損害和修復(fù)在多種炎癥因子共同作用下，導(dǎo)致了AS的發(fā)生和發(fā)展。AS發(fā)病是在多種炎癥因子的共同作用下發(fā)生的，而丹參中有多種成分能夠抑制AS形成過程中的炎癥因子，從而發(fā)揮抗AS的作用，其中丹參酮ⅡA是主要的有效成分。

1.1 調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞核因子-κB信號通路

AS的發(fā)生發(fā)展與核因子-κB（NF-κB）信號通路的異常激活存在密切關(guān)系，在AS病灶中的巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞內(nèi)，均發(fā)現(xiàn)有活化NF-κB的存在。王氏等[2]研究表明，丹參酮ⅡA能阻滯NF-κB通路，抑制p65的表達(dá)，減少趨化因子、炎癥因子和黏附分子的分泌。崔氏等[3]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA不僅可抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的ECV304細(xì)胞中NF-κB激活，還可抑制內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子（ICAM）的表達(dá)。

1.2 抑制腫瘤壞死因子-α表達(dá)

TNF-α可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種炎癥因子，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，具有廣泛的生物活性，可作為炎癥指標(biāo)，其表達(dá)量可衡量炎癥的嚴(yán)重程度。聶氏等[4]發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可通過抑制TNF-α進(jìn)而抑制白細(xì)胞介素（IL）-1β的表達(dá)，最終發(fā)揮對AS產(chǎn)生的抑制作用。賈氏等[5]研究表明，丹參酮ⅡA能明顯降低脂多糖誘導(dǎo)的EA.hy926細(xì)胞中Toll樣受體4/NF-κB和TNF-α的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。李氏等[6]研究顯示，丹參酮ⅡA可降低炎癥因子TNF-α的表達(dá)水平，并與血小板數(shù)、血小板聚集功能相關(guān)。

1.3 調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素分泌

IL-1β可誘導(dǎo)主動脈血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增生和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌，VSMC和MCP-1在AS的形成和發(fā)展過程中有著重要作用。張氏等[7]研究表明，丹參酮ⅡA可有效降低AS家兔血清中IL-8的濃度，抑制血管VCAM-1的表達(dá)。郭氏等[8]研究表明，丹參酮ⅡA可以促進(jìn)IL-10分泌，并抑制IL-6的分泌，具有穩(wěn)定動脈硬化斑塊的作用。黎氏等[9]研究顯示，丹參酮ⅡA能有效減少AS斑塊脂質(zhì)的沉積，抑制VCAM-1的表達(dá)，減緩炎癥反應(yīng)的進(jìn)行。

2 調(diào)控細(xì)胞凋亡作用

2.1 誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡

VSMC的增殖和遷移是AS斑塊形成的重要組成部分，VSMC數(shù)量將決定泡沫細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而影響著AS斑塊的發(fā)展。沈氏等[10]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可上調(diào)AS病灶VSMC中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）的表達(dá)，抑制同型半胱氨酸（Hcy）誘導(dǎo)的VSMC增殖。張氏等[11]研究表明，丹參酮ⅡA能阻滯VSMC細(xì)胞周期，抑制VSMC的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可通過影響細(xì)胞微絲結(jié)構(gòu)，縮短VSMC的遷移距離。王氏等[12]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可能通過調(diào)控家兔p27和cyclin E的表達(dá)，抑制Hcy誘導(dǎo)增殖的兔VSMC生長。

2.2 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡

血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）可對氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）起到屏障作用，其功能障礙是導(dǎo)致或加重AS的主要原因之一，因此，抑制VEC的凋亡可有效防治AS。李氏等[13]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能改善AS患者VEC異常分泌狀態(tài)，抑制內(nèi)皮素和血栓素A2（TXA2）的分泌，促進(jìn)前列環(huán)素的生成，進(jìn)而保護(hù)VEC。李氏等[14]研究顯示，丹參酮ⅡA能抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成，進(jìn)而促進(jìn)VEC中一氧化氮（NO）的分泌和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因的表達(dá)，保護(hù)VEC并抑制其凋亡。黃氏等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能下調(diào)Hcy誘導(dǎo)的VEC損傷模型中GRP78基因的表達(dá)，減緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對VEC的應(yīng)激保護(hù)，抑制VEC凋亡。易氏[16]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可上調(diào)B細(xì)胞白血病2（Bcl-2）的基因表達(dá)，下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）的基因表達(dá)，促使AS斑塊中Bax陽性細(xì)胞減少，抑制VEC凋亡。凃氏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA具有促進(jìn)人臍靜脈VEC增殖的作用。

3 調(diào)脂作用

3.1 調(diào)節(jié)膽固醇水平

血漿中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的升高，是促進(jìn)斑塊形成發(fā)展的危險因素；另外，LDL-C的升高能加強(qiáng)血小板的聚集作用，加重血液黏稠度，進(jìn)一步損害VEC；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）能促進(jìn)TC的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，減少TC在外周組織和血管內(nèi)的沉積，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，HDL-C/TC比值越大，患冠心病的可能性越低；相反，比值越小則預(yù)示冠心病的發(fā)生幾率越大。陳氏等[18]研究表明，丹參酮ⅡA能有效地降低TC、TG和LDL-C，升高HDL-C水平，糾正血脂紊亂。王氏等[19]發(fā)現(xiàn)，肺心病患者經(jīng)過丹參酮ⅡA治療14 d后，患者血漿黏度和全血黏度均明顯降低，血脂指標(biāo)中除HDL-C升高外，其余脂蛋白均低于治療前，且無不良反應(yīng)。提示丹參酮ⅡA具有良好的調(diào)脂作用。

3.2 促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)

TC逆向轉(zhuǎn)運(yùn)作為一種自身保護(hù)機(jī)制，通過HDL-C從小顆粒亞類到大顆粒亞類成熟遞變的過程，實(shí)現(xiàn)從巨噬細(xì)胞和VSMC轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)和TC至肝臟代謝轉(zhuǎn)化，并經(jīng)膽汁分泌排出體外。三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的游離TC和磷脂逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外。胡氏等[20]研究表明，丹參酮ⅡA可能通過上調(diào)Ox-LDL誘導(dǎo)的鼠源巨噬細(xì)胞性泡沫細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)，從而促進(jìn)TC的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。盧氏等[21]研究表明，丹參酮ⅡA可能通過誘導(dǎo)過氧化體增殖物激活型受體α、肝臟X受體α和ABCA1的表達(dá)，抑制TC進(jìn)入內(nèi)皮下層形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)TC的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

4 其他

4.1 降低纖維蛋白原

血漿纖維蛋白原（FIB）是體內(nèi)重要的凝血因子，可導(dǎo)致體內(nèi)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)失衡，引起血液黏滯度的增高，繼而使血小板的聚集性和黏附性增強(qiáng)，導(dǎo)致AS。吳氏等[22]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉能降低FIB，阻抗紅細(xì)胞自身間或與血管壁之間的黏附，降低血黏度，抑制血小板凝集，從而發(fā)揮降低血脂的作用。

4.2 抑制血小板生成和血栓素A2釋放

TXA2可使血管痙攣、促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，前列腺素能阻止血液凝固，二者相互拮抗，是血管內(nèi)皮分泌功能的重要檢測指標(biāo)，血漿中血栓素B2（TXB2）和6-酮前列腺素F1α可分別反映TXA2和前列環(huán)素（PGI2）的含量。王氏等[23]研究表明，丹參酮ⅡA可同時抑制血小板、TXA2的合成與釋放，降低血管的痙攣，減少血栓的生成，同時可減少PGI2合成，調(diào)節(jié)TXA2和PGI2比例，預(yù)防微血管的收縮，保護(hù)大鼠VEC。

4.3 舒張血管

NO減少時，血管舒張的反應(yīng)性會下降，eNOS是VEC分泌NO時的關(guān)鍵酶，可以限制NO的合成。李氏等[14]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能促進(jìn)VEC分泌eNOS和NO，減輕血管緊張肽Ⅱ?qū)ρ芷交∈鎻埖囊种谱饔茫档图?xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，達(dá)到保護(hù)VEC和抑制AS發(fā)生發(fā)展的作用。呂氏等[24]研究表明，丹參酮ⅡA能促進(jìn)AS家兔VEC分泌NO，提高血清中NO濃度，降低TG的濃度。

5 小結(jié)

丹參酮ⅡA是丹參主要的有效活性成分，近年來對丹參酮ⅡA抗AS的作用機(jī)制進(jìn)行了更為深入的研究，進(jìn)一步肯定了丹參酮ⅡA抑制AS形成和發(fā)展的作用效果。迄今研究表明，丹參酮ⅡA可通過抗炎、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制血栓形成和舒張血管等作用抑制AS斑塊的形成和發(fā)展。隨著研究的不斷深入，丹參酮ⅡA防治AS的作用機(jī)制將更為明確，使其擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2014-04-11）

（修回日期：2014-06-16；編輯：梅智勝）