丹參酮ⅡA抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

楊杰 李婕 蔣樹(shù)龍

摘要：丹參酮ⅡA具有廣泛的抗腫瘤活性，臨床應(yīng)用前景良好，其可能的作用機(jī)制涉及調(diào)控細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥等多個(gè)環(huán)節(jié)。本文將近年來(lái)丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：丹參酮ⅡA；抗腫瘤；作用機(jī)制；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.07.040

中圖分類號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2015）07-0128-03

Research Progress in the Anti-tumor Mechanism of Action of Tanshinone IIA YANG Jie1， LI Jie1， JIANG Shu-long1.2 （1.Jining First People's Hospital， Jining 272000， China；2.Guanganmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China）

Abstract：Tanshinone ⅡA has a broad anti-tumor activity and good prospects for clinical application. Its possible mechanism of action involves the regulation of cell cycle， inhibition of cell proliferation， induction of apoptosis， inhibition of tumor invasion， metastasis and inhibition of angiogenesis， and reversal of multidrug resistance. This article reviewed the research progress of anti-tumor effect of tanshinone ⅡA in recent years.

Key words：tanshinone ⅡA；anti-tumor；mechanism of action；review

丹參酮ⅡA是從丹參Salvia miltiorrhiza Bge.中提取的重要脂溶性單體成分之一，近年來(lái)研究表明，丹參酮ⅡA具有廣泛的抗腫瘤活性，可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、遷移、誘導(dǎo)凋亡和分化[1]。筆者現(xiàn)從腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、腫瘤多藥耐藥等幾個(gè)方面對(duì)丹參酮ⅡA研究進(jìn)展綜述如下。

1 細(xì)胞增殖與凋亡

丹參酮ⅡA可通過(guò)抗增殖和誘導(dǎo)凋亡抑制惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)肺癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、人乳腺癌細(xì)胞、腎癌細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞有增殖抑制作用，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。

1.1 細(xì)胞周期調(diào)控

丹參酮ⅡA能調(diào)控細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期，從而抑制細(xì)胞增殖。簡(jiǎn)氏等[2]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA呈濃度依賴性抑制非小細(xì)胞肺癌NCI-H520細(xì)胞的生長(zhǎng)，增加S期細(xì)胞比例，并上調(diào)細(xì)胞周期蛋白Cyclin E及抑癌基因p27的表達(dá)；另外，丹參酮ⅡA可能通過(guò)上調(diào)p27抑制細(xì)胞周期素依賴性激酶2表達(dá)，從而阻滯非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞NCI-H520細(xì)胞周期于S期。

基金項(xiàng)目：中國(guó)博士后科學(xué)基金（2014M550132）

通訊作者：蔣樹(shù)龍，E-mail：jnsljiang@163.com

陳氏等[3]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉抑制人胰腺癌BX-PC-3細(xì)胞增殖呈劑量依賴性，阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，并下調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)因子cyclin A和cyclin D2的蛋白表達(dá)。另一項(xiàng)關(guān)于丹參酮ⅡA對(duì)腎癌細(xì)胞的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能夠濃度依賴性顯著抑制腎癌細(xì)胞生長(zhǎng)活力，將腎癌細(xì)胞阻滯在S期，上調(diào)cyclin A、p53及其下游基因p21的表達(dá)，并促使核仁蛋白Nucleophosmin從核仁移位到核漿[4]。

丹參酮ⅡA還可通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素受體抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖活性。趙氏等[5]利用雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌T47D細(xì)胞和ER陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞觀察丹參酮ⅡA對(duì)細(xì)胞增殖活性的影響及其對(duì)雌激素受體亞型調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明，丹參酮ⅡA能抑制T47D細(xì)胞增殖，可被雌激素受體阻斷劑ICI182，780部分拮抗；對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞增殖的抑制作用較其對(duì)T47D細(xì)胞作用更為明顯。丹參酮ⅡA可使T47D細(xì)胞ERα和ERβ mRNA和蛋白表達(dá)明顯增加，并使ERα/ERβ比值有所上升。表明丹參酮ⅡA通過(guò)調(diào)控T47D細(xì)胞ERα/ERβ比值，即發(fā)揮特異性ER亞型活性調(diào)節(jié)作用，可間接影響細(xì)胞的增殖活性。

1.2 影響凋亡相關(guān)基因

細(xì)胞凋亡是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制，其過(guò)程由眾多基因相互協(xié)調(diào)并嚴(yán)格控制，凋亡程序包括接受凋亡信號(hào)、調(diào)控基因間的相互作用、進(jìn)入連續(xù)反應(yīng)過(guò)程等幾個(gè)步驟，許多腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞凋亡障礙有關(guān)。研究表明，丹參酮ⅡA可通過(guò)多種途徑影響凋亡相關(guān)基因表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生程序化死亡，從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。

丹參酮ⅡA可顯著抑制肺腺癌NCI-H460細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制程度與作用時(shí)間和藥物濃度呈正相關(guān)，并明顯誘導(dǎo)其凋亡[6]。通過(guò)與化療藥聯(lián)用，丹參酮ⅡA能夠協(xié)同增強(qiáng)化療藥物的作用強(qiáng)度，丹參酮ⅡA與5-Fu聯(lián)合具有協(xié)同抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡的作用[7]。丹參酮ⅡA與5-Fu均可抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖及阻滯周期于G0/G1期，并能誘導(dǎo)MCF-7的凋亡，同時(shí)，兩藥均可使抗凋亡基因bcl-2表達(dá)下調(diào)及促凋亡基因bax表達(dá)上調(diào)，當(dāng)兩藥合用時(shí)以上作用更明顯。丹參酮ⅡA在乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞株裸鼠模型體內(nèi)也表現(xiàn)出了明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，且作用強(qiáng)于他莫西芬，可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、下調(diào)bcl-2和p53的表達(dá)水平有關(guān)，而與cerbB-2的表達(dá)水平無(wú)關(guān)[8]。

丹參酮ⅡA還可通過(guò)影響信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控凋亡。王氏等[9]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA對(duì)人胰腺癌PANC-1細(xì)胞生長(zhǎng)有顯著抑制作用，并與劑量和作用時(shí)間成正相關(guān)，其誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制可能通過(guò)JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下調(diào)凋亡抑制基因Survivin mRNA表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，在阻斷JNK信號(hào)通路后，丹參酮ⅡA作用人胰腺癌細(xì)胞的Survivin mRNA的表達(dá)上升，凋亡率降低，而JNK信號(hào)通路被激活，Survivin mRNA的表達(dá)明顯下降。

1.3 線粒體膜電位改變

線粒體膜電位是反映線粒體內(nèi)膜通透性的客觀指標(biāo)。研究表明，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中，細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變之前均出現(xiàn)線粒體膜電位的下降。因此，線粒體膜電位下降是細(xì)胞凋亡的早期特征，一旦線粒體膜電位下降，細(xì)胞就會(huì)進(jìn)入不可逆的凋亡過(guò)程。丹參酮ⅡA具有降低線粒體膜電位、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。丹參酮ⅡA作用人胃癌MGC-803細(xì)胞24 h后，MGC-803細(xì)胞出現(xiàn)染色質(zhì)聚集等典型的凋亡形態(tài)學(xué)改變，隨著丹參酮ⅡA劑量的增加，MGC-803細(xì)胞凋亡百分率逐漸增大。丹參酮ⅡA作用后，MGC-803細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)鈣升高、線粒體膜電位降低、促凋亡因子Bad mRNA表達(dá)增加、金屬硫蛋白MT-1A mRNA表達(dá)下調(diào)[10]。戴氏等[11]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA誘導(dǎo)人肺腺癌A549細(xì)胞凋亡作用可能與鈣依賴性通路和MT-1A表達(dá)下調(diào)、線粒體膜電位降低有關(guān)。丹參酮ⅡA作用后，A549細(xì)胞出現(xiàn)染色質(zhì)聚集等典型的凋亡形態(tài)學(xué)改變，細(xì)胞內(nèi)鈣升高、線粒體膜電位降低、Bad mRNA表達(dá)增加、MT-1A mRNA表達(dá)下調(diào)。

2 抑制腫瘤侵襲和遷移

腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，而引起腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因素在于腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的侵襲遷移能力，因此，有效抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。研究表明，丹參酮ⅡA可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞黏附分子表達(dá)抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。李氏等[12]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能抑制人胃癌細(xì)胞株MKN-45細(xì)胞相關(guān)基因蛋白CD44V6，促進(jìn)黏附分子E鈣黏蛋白（E-cadherin）蛋白表達(dá)，直接抑制MKN45細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移活動(dòng)。另一項(xiàng)關(guān)于胃癌的研究具有類似發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可通過(guò)上調(diào)金屬蛋白酶抑制劑-2的表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞間黏附分子1、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9的表達(dá)來(lái)抑制胃癌SGC7901細(xì)胞的遷移和侵襲[13]。此外，丹參酮ⅡA在常氧環(huán)境和低氧環(huán)境下對(duì)侵襲和遷移的作用存在差異，在常氧環(huán)境下，丹參酮ⅡA通過(guò)下調(diào)黏附分子E-cadherin和β1-整合素表達(dá)來(lái)抑制人高轉(zhuǎn)移性巨細(xì)胞肺癌（PG）細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移；但在低氧環(huán)境下，通過(guò)下調(diào)β1-整合素來(lái)抑制PG細(xì)胞的轉(zhuǎn)移同時(shí)上調(diào)E-cadherin表達(dá)增加PG細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力[14]。

3 抑制腫瘤血管生成

基礎(chǔ)和臨床研究已證實(shí)腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移依賴過(guò)度激活的腫瘤血管生成作用，通過(guò)抑制腫瘤血管生成切斷腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移已成為當(dāng)前腫瘤治療的重要策略。研究顯示，丹參酮ⅡA可從不同環(huán)節(jié)阻斷腫瘤血管新生。有研究通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)探討了丹參酮ⅡA抗腸癌血管新生的作用機(jī)制：體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能抑制裸鼠人腸癌皮下移植瘤的生長(zhǎng)和微血管生成；體外實(shí)驗(yàn)顯示，丹參酮ⅡA通過(guò)抑制人腸癌細(xì)胞中COX-2的表達(dá)，阻止細(xì)胞中β-鏈蛋白（β-catenin）的累積，從而阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路，下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，抑制腸癌血管新生[15-16]。任氏等[17]通過(guò)丹參酮ⅡA作用于人肝癌SMMC-7721細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯抑制作用，隨著丹參酮ⅡA作用濃度的增大，血管生成素-2 （Ang-2）及其受體Tie-2表達(dá)呈明顯下調(diào)趨勢(shì)，同時(shí)，丹參酮ⅡA作用組細(xì)胞培養(yǎng)上清液Ang-2和VEGF含量也明顯下降。

4 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥

腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥（MDR）已成為目前腫瘤化療失敗的主要原因之一。MDR由多種因素誘導(dǎo)產(chǎn)生，形成機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜。現(xiàn)有的資料顯示，P-糖蛋白（P-gP）、MDR相關(guān)蛋白（MRP）、肺耐藥相關(guān)蛋白（LRP）等含量、活性增加，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPO）Ⅰ、Ⅱ含量、活性下降，DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞凋亡抑制，細(xì)胞膜能量依賴性內(nèi)運(yùn)系統(tǒng)障礙等與腫瘤多藥耐藥有關(guān)[18]。MDR的逆轉(zhuǎn)是當(dāng)前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，多項(xiàng)研究表明，丹參酮ⅡA可不同程度地有效逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。王氏等[19]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA對(duì)人耐藥非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株（A549/CDDP）有增殖抑制作用，并呈劑量依賴趨勢(shì)，形態(tài)學(xué)觀察細(xì)胞凋亡明顯，Survivin DNA條帶表達(dá)減弱，而bax DNA條帶表達(dá)增強(qiáng)。提示丹參酮ⅡA抑制A549/CDDP增殖和誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制可能與Survivin下調(diào)，bax上調(diào)有關(guān)。何氏等[20]觀察了丹參酮ⅡA對(duì)化療誘導(dǎo)的小鼠S180腫瘤獲得性MDR模型化療敏感性、細(xì)胞凋亡及對(duì)P-gP、LRP、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TOPOⅡ）表達(dá)的影響，結(jié)果丹參酮ⅡA有逆轉(zhuǎn)小鼠S180腫瘤獲得性多藥耐藥的作用，可能與降低P-gP、LRP、TOPOⅡ表達(dá)有關(guān)。

5 小結(jié)

丹參酮ⅡA是丹參提取物中主要有效成分之一，近年來(lái)研究表明，丹參酮ⅡA對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，其可能的作用機(jī)制涉及調(diào)控細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR等多個(gè)環(huán)節(jié)?，F(xiàn)有的研究顯示，丹參酮ⅡA抗腫瘤應(yīng)用前景良好，今后應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際，加強(qiáng)丹參酮ⅡA對(duì)放化療增敏減毒及逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR方面的臨床和基礎(chǔ)研究，使其成為治療腫瘤新的輔助用藥。

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（收稿日期：2014-07-03）

（修回日期：2014-08-10；編輯：梅智勝）