探討大腸癌干細(xì)胞基因Bmi—1表達(dá)與大腸腫瘤組織病理特征的關(guān)系

摘要：Bmi-1基因?yàn)槎嗍峄蚣易宓年P(guān)鍵調(diào)控基因，亦為一種癌基因，對(duì)同源盒基因轉(zhuǎn)錄具有一定的調(diào)節(jié)作用。Bmi-1基因能保證正常干細(xì)胞進(jìn)行自我更新，可促進(jìn)其多向分化，提高白血病干細(xì)胞增值能力，并增強(qiáng)乳腺癌干細(xì)胞增殖能力。目前，諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)大腸癌干細(xì)胞基因Bmi-1在RNA、蛋白的表達(dá)水平與大腸癌浸潤、轉(zhuǎn)移、分化、Duke分期等病理特征息息相關(guān)。基于此，本文主要深入探究大腸癌干細(xì)胞基因Bmi-1表達(dá)與大腸腫瘤組織病理特征的關(guān)系，旨在為臨床大腸癌病理診斷提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：大腸癌；干細(xì)胞；基因；Bmi-1表達(dá)；大腸腫瘤；組織病理

近年來，腫瘤干細(xì)胞理論提示，在腫瘤組織中，極少量細(xì)胞群具有維持干細(xì)胞自我更新與多向分化能力，多呈慢周期狀態(tài)，化療藥物特異性低，與腫瘤侵襲、生長、轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。原癌基因Bmi-1屬于polycomb家族中的調(diào)節(jié)基因，經(jīng)對(duì)抗增殖基因、存活基因等干細(xì)胞相關(guān)基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而分析干細(xì)胞分化方向，并促進(jìn)造血干細(xì)胞進(jìn)行自我更新[1]。而目前臨床上對(duì)大腸癌干細(xì)胞基因Bmi-1表達(dá)與大腸癌臨病理之間的關(guān)系的研究較少，筆者特對(duì)此進(jìn)行深入探討。

1 Bmi-1癌基因結(jié)構(gòu)與功能概述

Bmi-1癌基因?qū)儆诙嗍峄颍≒cG）家族中的重要調(diào)控基因。針對(duì)PcG家族產(chǎn)物而言，多由穩(wěn)定抑制靶基因蛋白質(zhì)構(gòu)成的反式作用因子組成，調(diào)控位點(diǎn)可產(chǎn)生復(fù)合物，介導(dǎo)基因沉默。就Bmi-1基因定位而言，諸多研究學(xué)者將其定位在10號(hào)染色體短臂13區(qū)：①mRNA：3199bp；②DNA：4.9kb；③外顯子：10個(gè)；④氨基酸蛋白質(zhì)：326個(gè)；⑤分子質(zhì)量：36.9kD。Alkema等學(xué)者采用鼠Bmi-1cDNA片斷自人白血病細(xì)胞中將Bmi-1分離，發(fā)現(xiàn)大鼠核苷酸序列與人體具有一致性，高達(dá)86%左右，蛋白質(zhì)氨基酸系列一致性為98%左右[2]。Bmi-1基因存在環(huán)指模序，見于N-末端環(huán)指結(jié)構(gòu)域，可協(xié)同抑癌基因c-Myc，影響腫瘤形成與細(xì)胞增殖。Bmi-1基因經(jīng)由環(huán)指結(jié)構(gòu)及dinG等環(huán)指蛋白構(gòu)成異源二聚體，基于結(jié)合其他成分的基礎(chǔ)上對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄具有抑制作用。

唐卓葳等學(xué)者對(duì)以往臨床研究資料進(jìn)行系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)Bmi-1基因還具有一個(gè)H-T-H-T，即為DNA結(jié)合模序螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋-轉(zhuǎn)角，可抑制起轉(zhuǎn)錄。Bmi-1基因兩個(gè)結(jié)構(gòu)可延長細(xì)胞生存期，抑制p16[3]。

2大腸癌干細(xì)胞基因Bmi-1表達(dá)與大腸腫瘤組織病理特征的關(guān)系

Bmi-1蛋白過度表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期有關(guān)，提示腫瘤具有高度轉(zhuǎn)移能力，表明Bmi-1有望成為乳腺癌轉(zhuǎn)移檢測的分子標(biāo)志物。經(jīng)對(duì)鼻咽癌進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Bmi-1陰性者五年生存率顯著高于Bmi-1陽性者，表達(dá)上調(diào)已成為了鼻咽癌預(yù)后不良的關(guān)鍵指標(biāo)[4]。借助RT-PCR方法對(duì)42例胃癌手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行檢測，結(jié)果提示，Bmi-1基因mRNA 表達(dá)影響著胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、大小、浸潤深度，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Bmi-1mRNA陰性表達(dá)者生存率顯著高于陽性者，表明Bmi-1mRNA 測定對(duì)腫瘤預(yù)后具有提示作用[5]。

Bmi-1基因存在腫瘤抑制基因，且具有兩種負(fù)性調(diào)控因子：一是p16INK4a，二是p19ARF。當(dāng)腫瘤組織中出現(xiàn)高表達(dá)時(shí)，在INK4a-ARF作用下，核蛋白產(chǎn)物易構(gòu)成復(fù)合物，對(duì)相鄰基因沉默具有介導(dǎo)效果。而INK4a編碼p16INK4a蛋白對(duì)細(xì)胞周期素Dl具有抑制作用，調(diào)節(jié)抑癌基因Rb，促使Rb呈低磷酸化狀態(tài)，并結(jié)合E2F，構(gòu)成復(fù)合物，抑制其介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，控制細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。而ARF編碼p19ARF可與Mdm2結(jié)合，抑制抑癌基因p53失活，促使其凋亡。在結(jié)直腸癌中，p16低水平表達(dá)影響著腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并決定著腫瘤大小，提示在結(jié)直腸癌組織中存在p16表達(dá)缺失現(xiàn)象，且伴隨著其程度的逐漸增加，結(jié)直腸癌惡性程度亦呈增高態(tài)勢[6]。

臨床多項(xiàng)研究證實(shí)，Bmi-1在早期腫瘤形成與發(fā)展中具有參與價(jià)值。諸多研究學(xué)者利用裸鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)Bmi-1表達(dá)進(jìn)行抑制可阻滯腫瘤細(xì)胞生長，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)腫瘤的誘導(dǎo)作用。因此，預(yù)測Bmi-1基因表達(dá)失調(diào)可誘導(dǎo)正常上皮組織成為非典型組織，因此在癌旁組織、大腸癌組織與正常組織檢測中，定量Bmi-1 mRNA表達(dá)無顯著變化。

在胃癌標(biāo)本中，Bmi-1存在過度表達(dá)現(xiàn)象，其過度表達(dá)直接關(guān)系著消化道腫瘤惡性分期，并與組織惡性程度密切相關(guān)，充分表明異常Bmi-1 表達(dá)經(jīng)促使組織蛋白修飾失調(diào)而影響惡性轉(zhuǎn)變，故強(qiáng)化Bmi-1早期檢測，依據(jù)其失調(diào)狀況可進(jìn)行惡性程度診斷。目前，臨床上尚未出現(xiàn)特異性腸道腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，而Bmi-1基因表達(dá)不僅存在于多種惡性腫瘤中，同時(shí)屬于一種腫瘤干細(xì)胞自我更新因子影響多種腫瘤形成與發(fā)展，在惡性腫瘤治療中，已成為了一種靶基因。經(jīng)由臨床檢測，基于把握Bmi-1基因蛋白表達(dá)的基礎(chǔ)上可分析有無細(xì)胞調(diào)控機(jī)制，為大腸癌早期診斷及治療提供可靠依據(jù)。同時(shí)，綜合臨床病理分析結(jié)果，掌握Bmi-1對(duì)腫瘤發(fā)生與復(fù)發(fā)的影響，能有效改善大腸癌預(yù)后。

3結(jié)論

大腸癌干細(xì)胞基因Bmi-1蛋白表達(dá)與RNA表達(dá)狀況與大腸癌浸潤、轉(zhuǎn)移、Duke分期、分化等病理特征息息相關(guān)，重視Bmi-1基因表達(dá)水平早期檢測，對(duì)臨床疾病診療具有至關(guān)重要的作用，能改善大腸癌預(yù)后。但能否將Bmi-1表達(dá)作為大腸癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)尚需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床大量樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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