響應(yīng)曲面法研究術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛舒芬太尼和曲馬多的藥效學(xué)相互作用

劉鵬飛，關(guān) 雷

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院麻醉科，北京100038）

響應(yīng)曲面法研究術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛舒芬太尼和曲馬多的藥效學(xué)相互作用

劉鵬飛，關(guān) 雷＊

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院麻醉科，北京100038）

目的 選擇舒芬太尼和曲馬多為研究藥物，采用響應(yīng)曲面分析法探討阿片類一非阿片類鎮(zhèn)痛藥對(duì)術(shù)后傷口疼痛性刺激的藥效學(xué)相互作用。方法 選擇ASAI－II級(jí)、年齡20－60歲手術(shù)患者70例，隨機(jī)設(shè)定舒芬太尼濃度（0－1.8μg／ml，梯度間隔為0.2μg／ml），同時(shí)分別聯(lián)合不同濃度曲馬多（0－6.4mg／ml，梯度間隔為0.8mg／ml）。術(shù)終患者清醒后，以5ml／h持續(xù)泵注不同濃度鎮(zhèn)痛藥，1h后觀察患者靜息下及體動(dòng)下視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）。對(duì)兩種藥物鎮(zhèn)痛效果間的相互作用進(jìn)行響應(yīng)曲面分析，并通過(guò)NONMEM軟件求算響應(yīng)曲面模型參數(shù)。結(jié)果 舒芬太尼與曲馬多相互作用的響應(yīng)曲面分析表明，二者在抑制術(shù)后疼痛刺激具有明顯的協(xié)同作用。結(jié)論 響應(yīng)曲面分析法成功揭示了兩種藥物鎮(zhèn)痛效果間的作用規(guī)律。臨床應(yīng)用濃度范圍內(nèi)，舒芬太尼與曲馬多在抑制術(shù)后疼痛刺激中表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，其中在抑制體動(dòng)下VAS評(píng)分協(xié)同作用更為明顯。

舒芬太尼；曲馬多；響應(yīng)曲面；視覺(jué)模擬評(píng)分；藥物相互作用

（Chin J Lab Diagn，2015，19：1501）

近年來(lái)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛越來(lái)越受到重視，目前舒芬太尼（阿片類鎮(zhèn)痛藥）與曲馬多（非阿片類鎮(zhèn)痛藥）在術(shù)后鎮(zhèn)痛中聯(lián)合應(yīng)用較為普遍，但具體的應(yīng)用方案尚未明確［1］。因而深度探討鎮(zhèn)痛藥物相互作用規(guī)律，揭示量效關(guān)系對(duì)術(shù)后合理、安全、有效的實(shí)施鎮(zhèn)痛有重要指導(dǎo)意義。

相應(yīng)曲面分析法是一種新的回歸方法，其采用多元二次回歸方程來(lái)擬合因素與響應(yīng)值之間函數(shù)關(guān)系。目前越來(lái)越多的應(yīng)用于不同藥物藥效學(xué)研究中［2］。目前已有相關(guān)研究對(duì)麻醉藥丙泊酚、七氟醚及瑞芬太尼之間進(jìn)行響應(yīng)曲面分析［3，4］。而對(duì)于鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛效果間的相互作用，研究較少。因而該研究旨在通過(guò)采用響應(yīng)曲面分析法，研究術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)用濃度范圍內(nèi)舒芬太尼和曲馬多在抑制疼痛傷害刺激時(shí)相互作用的模式及機(jī)制，為臨床圍術(shù)期疼痛管理，多模式鎮(zhèn)痛實(shí)施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入病例標(biāo)準(zhǔn)：全身麻醉下?lián)衿谛虚_(kāi)胸、開(kāi)腹手術(shù)患者，ASA I－II級(jí)，術(shù)前禁食、禁水8h，年齡20－60歲；既往無(wú)長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物攝入史，無(wú)吸毒史，無(wú)酗酒等不良嗜好，無(wú)明顯肝腎功能障礙，無(wú)神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病。所有患者研究前均簽署相關(guān)知情同意書。該研究已通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

所有患者術(shù)前禁食禁水8h，術(shù)前不應(yīng)用任何鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物。入室后建立靜脈通路，局麻下行橈動(dòng)脈置管，頸內(nèi)靜脈置管。常規(guī)予咪達(dá)唑侖，舒芬太尼、丙泊酚、阿曲庫(kù)銨麻醉誘導(dǎo)。術(shù)中BIS監(jiān)測(cè)下行七氟醚吸入聯(lián)合瑞芬太尼持續(xù)靜脈泵注維持麻醉。術(shù)終待患者清醒，拔除氣管導(dǎo)管，開(kāi)始實(shí)施持續(xù)靜脈鎮(zhèn)痛。

采用標(biāo)簽隨機(jī)、平行分組的原則。根據(jù)臨床中常用鎮(zhèn)痛濃度，設(shè)定兩種藥物不同濃度梯度：微量泵舒芬太尼的濃度分別為0μg／ml，0.2μg／ml，0.4 μg／ml，0.6μg／ml，0.8μg／ml，1.0μg／ml，1.2 μg／ml，1.4μg／ml，1.6μg／ml，1.8μg／ml；微量泵中曲馬多濃度分別為0mg／ml，0.8mg／ml，1.6 mg／ml，2.4mg／ml，3.2mg／ml，4.0mg／ml，4.8 mg／ml，5.6mg／ml，6.4mg／ml。在研究過(guò)程中，首先固定舒芬太尼濃度一定，逐漸增加曲馬多濃度，增加為階梯式遞增，遞增幅度為0.8mg／ml，持續(xù)泵注1h后觀察鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)情況。采用WZ－50C6T微量注射泵持續(xù)泵注鎮(zhèn)痛（50ml，5ml／h持續(xù)靜脈泵入，寧夏新源同德醫(yī)療設(shè)備有限公司）。1 h后評(píng)估鎮(zhèn)痛評(píng)分，若存在術(shù)后鎮(zhèn)痛不滿意者，則遞增曲馬多濃度梯度。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者則停用鎮(zhèn)痛泵，并根據(jù)不良反應(yīng)，調(diào)整鎮(zhèn)痛泵舒芬太尼或曲馬多濃度，階梯式遞減為低濃度組，遞減幅度舒芬太尼為0.2μg／ml，曲馬多0.8mg／ml，至患者不良反應(yīng)減輕，鎮(zhèn)痛滿意為止。出現(xiàn)循環(huán)抑制者麻黃堿、阿托品等藥物糾正。

1.3 舒芬太尼和曲馬多藥效學(xué)相互作用的評(píng)估指標(biāo)

患者清醒后開(kāi)始采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)估患者靜息痛及運(yùn)動(dòng)痛（咳嗽、移動(dòng)體位等），VAS疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（0分－10分）0分：無(wú)痛；3分以下：有輕微的疼痛，能忍受；4分－6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分－10分：患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲及睡眠［5］。

1.4 藥效學(xué)模型構(gòu)建

對(duì)舒芬太尼與曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛效果間的相互作用進(jìn)行響應(yīng)曲面分析。在研究中，患者靜息痛評(píng)分3分以上視為鎮(zhèn)痛效果欠佳，用“1”表示，反之為鎮(zhèn)痛效果可，用“0”表示；而患者運(yùn)動(dòng)痛評(píng)分6以上視為鎮(zhèn)痛效果欠佳，反之為鎮(zhèn)痛效果可。選用的藥效學(xué)模型公式為下：

其中P代表曲馬多與舒芬太尼間發(fā)生藥效反應(yīng)的比率，Us是指濃度歸一化后的舒芬太尼的“濃度”，Us＝舒芬太尼濃度／C50.s.VAS，C50.s.VAS是50%患者靜息狀態(tài)下VAS評(píng)分不高于3時(shí)的鎮(zhèn)痛泵中舒芬太尼濃度；以Ut表示濃度歸一化后的曲馬多的“濃度”，Ut＝曲馬多濃度／C50.t.VAS，C50.t.VAS是50%患者靜息狀態(tài)下VAS評(píng)分不高于3時(shí)的鎮(zhèn)痛泵中曲馬多濃度。r代表響應(yīng)曲面的斜率；Q為舒芬太尼和曲馬多的配伍比例，Q＝Us／（Us＋Ut）。I（Q）作為Q函數(shù)的指標(biāo)，能夠定量、定性描述舒芬太尼與曲馬多鎮(zhèn)痛效果上的相互作用［6］。

1.5 計(jì)算響應(yīng)曲面模型參數(shù)

響應(yīng)曲面模型參數(shù)通過(guò)NONMEM軟件（Version V，Level1－1.1，GloboMax LLC，USA）進(jìn)行計(jì)算。主要計(jì)算相關(guān)數(shù)學(xué)模型中5個(gè)參數(shù)，分別為C50.s.VAS，C50.t.VAS，r，Imax和Qmax。

1.6 響應(yīng)曲面分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)

在響應(yīng)曲面模型中，I（Q）值反應(yīng)不同藥物間相互作用的類型。其中I（Q）值為1，說(shuō)明該兩種藥物作用相加；若值＞1，則認(rèn)為兩種藥物作用相互協(xié)同；若＜1提示兩種藥物相互拮抗。在NONMEN軟件中建立兩個(gè)模型，一為不含I（Q）的簡(jiǎn)單模型，另一個(gè)為復(fù)雜模型含I（Q）值。兩模型目標(biāo)函數(shù)之間的差值為Δ－2LL。若Δ－2LL＞3.84，即P＜0.05；Δ－2LL＞6.63，P＜0.01［7］。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象

總共有80例患者符合條件其中有7例患者因蘇醒延遲，配合欠佳未完成該項(xiàng)研究故剔除；另有3例患者因術(shù)中創(chuàng)傷較大，術(shù)后帶氣管導(dǎo)管送入ICU，故共有70例患者完成該項(xiàng)研究。其中38例男性，32例女性，年齡范圍20－60歲。平均為41.8 ±12.1歲，體重指數(shù)BMI 18－30kg／m2，平均為24.5±3.47kg／m2。

2.2 響應(yīng)曲面模型分析舒芬太尼和曲馬多相互作用

響應(yīng)曲面分析后發(fā)現(xiàn)，單純舒芬太尼持續(xù)靜脈鎮(zhèn)痛患者，濃度需達(dá)到1.23μg／ml才能保證患者術(shù)后靜息狀態(tài)下VAS評(píng)分不超過(guò)3分。單獨(dú)使用曲馬多鎮(zhèn)痛患者，泵注濃度達(dá)4.88mg／ml，患者術(shù)后靜息下VAS評(píng)分不高于3分。而單獨(dú)使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛，泵注濃度需達(dá)到1.63μg／ml，患者術(shù)后改變體位、咳嗽等狀態(tài)下VAS評(píng)分不高于6分，單獨(dú)應(yīng)用曲馬多，患者非靜息下VAS評(píng)分不高于6分時(shí)的曲馬多濃度為6.04mg／ml。但單獨(dú)應(yīng)用舒芬太尼或曲馬多時(shí)，使患者運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS評(píng)分不高于6分時(shí)的濃度均明顯高于臨床常用濃度（分別為1.63μg／ml，6.04mg／ml）。見(jiàn)表1。

表1 舒芬太尼和曲馬多響應(yīng)曲面模型參數(shù)

本研究結(jié)果顯示，舒芬太尼和曲馬多在抑制患者術(shù)后靜息痛及運(yùn)動(dòng)痛的藥效上表現(xiàn)出協(xié)同作用，在Q＝0.85時(shí)，抑制患者術(shù)后靜息痛的藥效達(dá)到最大的協(xié)同作用，Imax＝1.81；在Q＝0.87時(shí)，抑制患者術(shù)后運(yùn)動(dòng)痛達(dá)到最大協(xié)同作用，Imax＝2.66。與抑制術(shù)后靜息痛最大協(xié)同相比，舒芬太尼聯(lián)合曲馬多在抑制術(shù)后運(yùn)動(dòng)痛的協(xié)同作用更明顯。

2.3 舒芬太尼與曲馬多藥效學(xué)相互作用的判定

表2是對(duì)藥效模型中藥物相互作用性質(zhì)的判定，舒芬太尼和曲馬多在抑制患者術(shù)后靜息痛及運(yùn)動(dòng)痛的藥效作用上表現(xiàn)為協(xié)同作用（Δ－2LL＞10.83，P＜0.001）。

表2 舒芬太尼與曲馬多藥效學(xué)相互作用的判定

3 討論

胸腹部開(kāi)放手術(shù)局部創(chuàng)傷較大，術(shù)后傷口局部受壓，患者體動(dòng)、咳嗽，呼吸等均加重傷口疼痛刺激，術(shù)后疼痛較為劇烈。術(shù)后鎮(zhèn)痛不足現(xiàn)象普遍存在，疼痛不僅給患者帶來(lái)痛苦，而且嚴(yán)重影響疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。術(shù)后鎮(zhèn)痛越來(lái)越受到重視。近年來(lái)，許多研究提出多模式鎮(zhèn)痛及平衡鎮(zhèn)痛，通過(guò)聯(lián)合不同鎮(zhèn)痛機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方式，減少各種藥物的不良反應(yīng)及用量，達(dá)到安全完善的鎮(zhèn)痛效果［8］。目前阿片類鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼聯(lián)合非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥曲馬多為術(shù)后較常用的靜脈鎮(zhèn)痛模式［9］。對(duì)二者藥效學(xué)相互作用的深入了解將有助于提高術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量。

與其他研究藥物相互作用的分?jǐn)?shù)分析法、概率分析法相比，響應(yīng)曲面分析法是一種研究藥效學(xué)相互作用的新方法。響應(yīng)曲面分析法能夠綜合評(píng)估不同濃度、不同藥物組合時(shí)的相互作用。其可以定性分析相互作用的類型，也可以定量評(píng)估相互作用程度，明確最佳反應(yīng)閾值［10］。該研究即通過(guò)響應(yīng)曲面分析法來(lái)探討阿片類藥物舒芬太尼與非阿片類鎮(zhèn)痛藥曲馬多藥效學(xué)相互作用規(guī)律。

課題中根據(jù)臨床中兩種藥物常用持續(xù)鎮(zhèn)痛濃度為參照設(shè)置不同濃度分組。通過(guò)響應(yīng)曲面分析發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛患者，泵注濃度需達(dá)到1.23μg／ml，才能保證患者術(shù)后靜息狀態(tài)下VAS評(píng)分不高于3分；單獨(dú)使用曲馬多鎮(zhèn)痛患者，泵注濃度達(dá)4.88mg／ml，可使患者術(shù)后靜息下VAS評(píng)分不高于3分。而單獨(dú)使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛，泵注濃度需達(dá)到1.63μg／ml，患者術(shù)后改變體位、咳嗽等狀態(tài)下VAS評(píng)分不高于6分，單獨(dú)應(yīng)用曲馬多，患者非靜息下VAS評(píng)分不高于6分時(shí)的曲馬多濃度為6.04 mg／ml。但單獨(dú)應(yīng)用舒芬太尼或曲馬多時(shí)，使患者運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS評(píng)分不高于6分時(shí)的濃度均明顯高于臨床常用濃度（分別為1.63μg／ml，6.04mg／ml）。另外，研究認(rèn)為舒芬太尼和曲馬多在抑制患者術(shù)后靜息痛及運(yùn)動(dòng)痛的藥效上表現(xiàn)出協(xié)同作用，在Q＝0.85時(shí)，抑制患者術(shù)后靜息痛的藥效達(dá)到最大的協(xié)同作用，Imax＝1.81；在Q＝0.87時(shí)，抑制患者術(shù)后運(yùn)動(dòng)痛達(dá)到最大協(xié)同作用，Imax＝2.66。與抑制術(shù)后靜息痛最大協(xié)同相比，舒芬太尼聯(lián)合曲馬多在抑制術(shù)后運(yùn)動(dòng)痛的協(xié)同作用更明顯。這與既往研究結(jié)果相一致［11］。舒芬太尼是一種強(qiáng)效的阿片類受體激動(dòng)劑，激動(dòng)μ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［12］；而曲馬多除部分選擇性親和阿片類μ受體外，還可抑制神經(jīng)元突觸對(duì)5－羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，調(diào)節(jié)單胺下行性抑制通路，進(jìn)而影響痛覺(jué)傳遞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［13］。因而兩種藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛的作用部位不同，進(jìn)一步證實(shí)兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。

該研究認(rèn)為阿片類鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼與非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥曲馬多在抑制疼痛刺激的藥效學(xué)相互作用上表現(xiàn)出協(xié)同作用，而非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥可降低阿片類鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用濃度，但出現(xiàn)封頂效應(yīng)。雖然該課題觀察到舒芬太尼和曲馬多在抑制疼痛傷害刺激上表現(xiàn)出協(xié)同作用，兩者是否在藥代動(dòng)力學(xué)上同樣存在協(xié)同作用，因未進(jìn)行兩種藥物體內(nèi)血藥濃度監(jiān)測(cè)，有待于進(jìn)一步探討。另外年齡，體重指數(shù)，性別對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生怎樣的影響，仍需更細(xì)化、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯考右杂懻摗?/p>

綜上所述，本研究表明，響應(yīng)曲面分析法能夠有效評(píng)估舒芬太尼與曲馬多在術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛效果上的相互作用。但還應(yīng)考慮兩種藥物的不良反應(yīng)及毒理學(xué)方面［14］。故后續(xù)研究將進(jìn)一步對(duì)舒芬太尼與曲馬多不良反應(yīng)間的相互作用進(jìn)行響應(yīng)曲面分析，以建立藥物最佳鎮(zhèn)痛效果的閾值范圍，尋找鎮(zhèn)痛效果最滿意、不良反應(yīng)最小的聯(lián)合用藥方案，為臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛提供最優(yōu)化的用藥模式。

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A Response surface analysis for pharmacodynamic interaction between sufentanil and tramadol in postoperative analgesia

LIU Peng－fei，GUAN Lei.（Department of Anesthesiology，Beijing Shijitan Hospital of Affiliated Capital Medical University，Beijing100038，China）

Objective To describe the pharmacodynamic interactions between sufentanil and tramadol in postoperative analgesia with response surface analysis.Methods Seventy patients of ASA I－II，aged 20－60years，were scheduled for the study.Each subjects was randomly received a series of different concentrations of sufentanil and tramadol with continuous intravenous analgesia 1h（5ml／h）after operation.The concentration of sufentanil was setted from 0ug／ml to 1.8μg／ml（gradient intervale was 0.2μg／ml），while that of tramadol was from 0mg／ml to 6.4mg／ml（gradient intervale was 0.8mg／ml）.At the end of intravenous infusion，all were received pain assessment with VAS（visual analogue scale）.The pharmacodynamic interactions between sufentanil and tramadol were analyzed by response surface method.NONMEM was used to estimate the parameter values.Results The response surface analysis showed that sufentanil－tramadol interactions were strongly synergistic in Inhibition of postoperative pain stimulus.Conclusion Response surface method can analyze pharmacodynamic interactions between sufentanil and tramadol qualitatively and quantitatively.The interactions are strongly synergistic for blunting responses to postoperative analgesia.

sufentanil；tramadol；visual analogue scale；response surface；drug interaction

R971＋.2

A

2015－03－17）

1007－4287（2015）09－1501－04

北京市自然科學(xué)基金（7122085）資助

＊通訊作者