奧沙利鉑聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌患者的療效分析及對(duì)細(xì)胞因子的影響*

廖德貴王珊周春輝黃世章賴妙玲

奧沙利鉑聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌患者的療效分析及對(duì)細(xì)胞因子的影響*

廖德貴①王珊①周春輝①黃世章①賴妙玲①

目的：探討奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶治療結(jié)腸癌的有效性及對(duì)細(xì)胞因子水平的影響。方法：選取2013年1月-2015年2月于本院收治的晚期結(jié)腸癌患者78例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組39例。對(duì)照組給予亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療，觀察組在進(jìn)行聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上加用奧沙利鉑，8周為1個(gè)療程，2個(gè)療程后比較兩組治療總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率，應(yīng)用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素水平。結(jié)果：觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）水平均高于治療前，白細(xì)胞介素-6（IL-6）血清水平低于治療前，且觀察組IL-6、IL-2及TNF-α水平均優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：奧沙利鉑聯(lián)合化療治療晚期結(jié)腸癌療效明確，并可有效改善患者免疫功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

結(jié)腸癌；TNF-α； IL-2；IL-6；奧沙利鉑

結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病原因尚不十分明確，例如結(jié)腸息肉、慢性炎癥性病變、高脂肪少纖維的飲食習(xí)慣、生存環(huán)境改變和遺傳等多種因素均與其發(fā)病相關(guān)，結(jié)腸癌是結(jié)腸黏膜上皮在上述多種致癌因素的作用下導(dǎo)致發(fā)生的惡性病變[1]。由于結(jié)腸癌發(fā)病隱匿，因此目前早期發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌的幾率并不高，往往患者就診時(shí)多已發(fā)現(xiàn)到了結(jié)腸癌晚期。到了結(jié)腸癌晚期時(shí)，其治療效果一般較差，這是因?yàn)槟[瘤具有擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的能力，而目前放療、手術(shù)都只是局部治療，即使手術(shù)加放療仍然無法有效解決腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的問題[2]。目前，對(duì)于晚期結(jié)腸癌的治療，常常用鉑類藥物進(jìn)行聯(lián)合化療，或配合以局部放療[3-4]。本研究對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合化療治療晚期結(jié)腸癌患者的療效和安全性進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2015年2月于本院腫瘤科住院檢查的晚期結(jié)腸癌患者78例作為研究對(duì)象，年齡42～68歲，平均（48.2±5.4）歲，均經(jīng)病理檢測、腫瘤標(biāo)志物檢查和腸鏡確診，病程0.7～2.3年。所有患者的卡氏（Karnofsky，KPS）評(píng)分≥60分，無化療禁忌，肝腎功能和血常規(guī)正常，預(yù)計(jì)生存期>3.5個(gè)月。手術(shù)切除腫瘤，腫瘤組織進(jìn)行病理檢測，檢測出中分化腺癌34例。高分化腺癌23例，黏液腺癌9例和印戒細(xì)胞癌（SRCC）12例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組39例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)所有患者同意并簽署知情同意書，且經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 方法 對(duì)照組用傳統(tǒng)的化療方案進(jìn)行治療：第1～5天靜脈滴注亞葉酸鈣（150 mg/m2，齊魯制藥有限公司）2 h和氟尿嘧啶（500 mg/m2，天津金耀氨基酸有限公司）4 h，連續(xù)治療2個(gè)療程（8周為1個(gè)療程）。在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合用奧沙利鉑進(jìn)行治療，靜脈滴注奧沙利鉑（130 mg/m2，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）4 h。2個(gè)療程后，對(duì)兩組的總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較；收集患者化療前后的外周血各5 mL，離心進(jìn)行血清分離，按ELISA試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）說明書進(jìn)行，檢測治療前后白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2） 和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis fator-α，TNF-α）等血清因子的表達(dá)水平。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO（1981年）指定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估，包括有完全緩解（complete remission，CR）：經(jīng)檢測，各項(xiàng)指標(biāo)均表明病灶消失；部分緩解（partial remission，PR）：病灶縮小，幅度≥50%，各種癥狀、體征多數(shù)緩解；穩(wěn)定（stable disease，NC）：病灶縮小幅度位于25%～50%，癥狀、體征出現(xiàn)部分改善；進(jìn)展（progression disease，PD）：出現(xiàn)新病灶或病灶縮小幅度≤25%，癥狀、體征未見改善甚至惡化[5]?？傆行剩?）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)所得數(shù)據(jù)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，兩變量間的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析進(jìn)行，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總有效率比較 治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.622，P=0.032），見表1。

表1 兩組總有效率比較

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組血小板減少、白細(xì)胞下降、腹瀉及惡心發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

2.3 兩組血清IL-6、IL-2、TNF-α情況比較 治療前，兩組血清IL-6、IL-2和TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-6水平低于治療前，IL-2和TNF-α水平高于治療前，且觀察組IL-6、IL-2及TNF-α水平均優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組血清IL-6、IL-2、TNF-α情況比較（±s） ng/L

表3 兩組血清IL-6、IL-2、TNF-α情況比較（±s） ng/L

IL-2TNF-α

3 討論

奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶為化療的常用藥物，藥物作用機(jī)制主要是影響腫瘤細(xì)胞DNA的合成[6-9]。奧沙利鉑具有腎毒性小，骨髓抑制率低的特點(diǎn)，它可與腫瘤細(xì)胞的DNA進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，進(jìn)而激活一系列的信號(hào)傳導(dǎo)通路，對(duì)DNA的復(fù)制進(jìn)行破壞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的作用[6-7]。而亞葉酸鈣是細(xì)胞周期非特異性的一類藥物，對(duì)大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都具有生長抑制作用，DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈均是其主要作用靶點(diǎn)，兩者結(jié)合而形成復(fù)合物，進(jìn)而與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，最終影響DNA的復(fù)制[8]。5-氟尿嘧啶是一種胸苷酸合成酶抑制劑，是尿嘧啶的衍生物，在細(xì)胞內(nèi)其可轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账?，能抑制脫氧胸苷酸合成酶的功能，從而阻止脫氧核苷酸發(fā)生甲基化而轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑账?，因此達(dá)到影響腫瘤細(xì)胞DNA合成的效果[9]。

本研究在利用亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶對(duì)結(jié)腸癌患者進(jìn)行治療的同時(shí)，聯(lián)合奧沙利鉑一起進(jìn)行化療，結(jié)果表明采用奧沙利鉑聯(lián)合治療的有效率明顯高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合治療可以減少不良反應(yīng)的出現(xiàn)。因此，奧沙利鉑聯(lián)合治療可以改善化療的療效。這與目前的諸多研究結(jié)論相符[10-13]。不過，關(guān)于其是否可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生還需要進(jìn)一步探討。

有研究證明，腫瘤患者自身機(jī)體存在以細(xì)胞免疫為主的抗腫瘤機(jī)制，主要由各種細(xì)胞因子（例如IL-2、IL-6和TNF-α等）組成和進(jìn)行調(diào)節(jié)[14]。因此，如能增加患者體內(nèi)的細(xì)胞因子水平，就能夠改善患者的免疫功能，提高患者的生存質(zhì)量，從而提高晚期癌癥患者的治療有效率。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組血清TNF-α及IL-2水平均明顯升高，IL-6血清水平下降，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這說明，奧沙利鉑聯(lián)合治療能明顯改善腫瘤患者的免疫功能，從而利于患者的治療效果。血清中的IL-6可由活化的單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的促炎細(xì)胞因子，可促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖，與激活c-fos原癌基因的作用伴隨出現(xiàn)[15]。臨床上已經(jīng)廣泛注意到IL-6在惡性腫瘤患者血清中有較高的表達(dá)水平，提示IL-6對(duì)腫瘤生長有調(diào)理作用[16]。重組人IL-6對(duì)人肺巨噬細(xì)胞和人肺腺癌細(xì)胞有促進(jìn)生長作用，且呈濃度依賴性和時(shí)間依賴性[17]。IL-2是一種可溶性的細(xì)胞間信使，對(duì)于T細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞（APC）的增殖、分化均具有促進(jìn)作用，有利于較強(qiáng)的細(xì)胞介導(dǎo)的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)的產(chǎn)生[18]。應(yīng)用全身給予IL-2進(jìn)行免疫治療已經(jīng)在一些癌癥中進(jìn)行，并且取得了一定的臨床療效。而TNF-α是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，其在結(jié)腸癌浸潤過程中的重要作用已有研究證明[19]。目前多項(xiàng)研究均表明，TNF-α表達(dá)于多種實(shí)體瘤細(xì)胞質(zhì)中，例如Volland等[20]利用原位雜交方法對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞存在自分泌TNF-α，而自分泌的TNF-α具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的作用，且能直接促進(jìn)腫瘤浸潤發(fā)生。晚期癌癥患者體內(nèi)的IL-2、TNF-α和IFN-γ等細(xì)胞因子水平明顯低于早期癌癥患者，這說明晚期癌癥患者的細(xì)胞免疫功能下降甚至出現(xiàn)嚴(yán)重障礙，從而降低患者的免疫力和抵抗力。在應(yīng)用化療藥物進(jìn)行治療時(shí)，化療藥物往往會(huì)抑制細(xì)胞因子的表達(dá)水平，降低機(jī)體的免疫功能，從而影響治療效果。因此，在化療的同時(shí)如能提高TNF-α、IL-2等細(xì)胞因子的水平，就可以改善患者的免疫功能，抑制腫瘤血管新生，而利于腫瘤治療療效的提高。而本研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑聯(lián)合治療恰恰能達(dá)到上述效果。

綜上所述，亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶及奧沙利鉑聯(lián)合治療，可以明顯改善晚期結(jié)腸癌治療的療效，并且安全性好、不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)于患者治療后的生活質(zhì)量改善也尤為顯著。因此，此種聯(lián)合治療方案值得進(jìn)一步推廣，使其在結(jié)腸癌的治療中發(fā)揮重要的作用。

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Curative Effect of Oxaliplatin Combined with Chemotherapy in the Treatment of Colon Carcinoma and Its Influence on Cytokines

/LIAO De-gui，WANG Shan，ZHOU Chun-hui，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（33）：004-007

Objective：To investigate the therapeutic efficacy and safety of Oxaliplatin combined with Calcium Folinate and 5-FU in the treatment of colon carcinoma and its influence on the levels of cytokines in serum.Method：A total of 79 patients with advanced stage colon carcinoma in our hospital from January 2013 to February 2015 were selected and randomly divided into the observation group and the control group，each group had 38 cases.The control group was treated by Calcium Folinate and 5-FU，while the observation group was treated by Oxaliplatin on the basis of the control group.The effective rate，incidence of adverse reaction and the serum levels of tumor necrosis and interleukin of the two groups were compared.Result：The total effective rate of the observation group was significantly better than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The difference in the incidence of adverse reactions was not statistically significant（P>0.05）.After treatment，the serum levels of TNF-α and IL-2 of the two groups were higher than those before treatment，the serum level of IL-6 was lower than that before treatment，the serum levels of TNF-α，IL-6 and IL-2 of the observation group were better than those of the control group，the differences were all statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Oxaliplatin combined with chemotherapy in the treatment of colon carcinoma can achieve an clear effect and it can improve patients’ immunologic function.It is worthy of clinical application.

Colon cancer；Tumor necrosis factor-α；Interleukin 2；Interleukin 6；Oxaliplatin

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.33.002

2015-05-20） （本文編輯：王利）

2014年國家自然科學(xué)基金資助（81402025）

①廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 廣東 廣州 510260

廖德貴

First-author’s address：The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China