膿毒血癥與急性心肌梗死中甲狀腺激素水平的差異及激素的預后意義

歐陽松茂 郭林 胡瀅 朱宏泉

臨床上，膿毒血癥和急性心肌梗死患者血清甲狀腺激素水平均有不同程度的異常，多表現(xiàn)為T3、T4的下降，而沒有TSH的反饋性升高，此類不正常的甲狀腺功能改變被稱為正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）或（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）[1]。此癥多并發(fā)于嚴重的急、慢性全身性疾病，而并沒有甲狀腺本身的器質性病變，僅表現(xiàn)為激素功能水平的異常[2]。膿毒血癥與急性心肌梗死，兩病發(fā)病機制存在巨大差異，對機體打擊也不盡相同，而并發(fā)的正常甲狀腺病態(tài)綜合征是否一致？本研究通過回顧性分析膿毒血癥及急性心肌梗死患者血清甲狀腺激素水平，探討兩者之間的區(qū)別及甲狀腺激素水平與患者預后的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月1日-2014年2月28日本院重癥醫(yī)學科收治的確診為膿毒血癥或急性心肌梗死的患者作為研究對象。膿毒血癥診斷標準參照2001年美國危重病醫(yī)學會及美國胸科醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合制定的診斷標準，且血培養(yǎng)病原學結果陽性者納入[3]；急性心肌梗死診斷標準參照中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的急性心肌梗死和治療指南[4]。排除標準：年齡<18歲或>95歲；合并有甲亢、甲減及其他甲狀腺內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；同一患者兩種疾病均可診斷；既往有陳舊性心肌梗死病史；入住ICU時間不足1 d未進行甲狀腺功能指標檢測；長期、連續(xù)、多次入住ICU；妊娠以及過去5年惡性腫瘤病史。據(jù)患者所患疾病分為膿毒血癥組和心肌梗死組，膿毒血癥組共納入74例，男54例，女20例，平均年齡（75.0±15.5）歲；心肌梗死組共納入90例，男77例，女13例，平均年齡（68.9±12.6）歲。根據(jù)患者出科時情況定義疾病轉歸，分為好轉出科、自動出院（放棄治療）及臨床死亡3類，并據(jù)患者不同轉歸，分為好轉組（M組）、自動出院組（Q組）及死亡組（D組）。

1.2 方法 記錄患者年齡、性別、轉歸、入科第2天測得甲狀腺功能五項指標（T3、T4、FT3、FT4、TSH）及降鈣素原（PCT）、入科后24 h內(nèi)急性生理和慢性健康（APACHE-Ⅱ）評分。此外膿毒血癥組需記錄血培養(yǎng)病原學結果，而心肌梗死組需記錄肌鈣蛋白Ⅰ值、梗死范圍及是否行急診冠脈內(nèi)介入（PCI）治療。

1.3 評價標準 甲狀腺各功能指標均采用免疫法 測， 臨 床 正 常 值 范 圍：T3（1.30~3.10 nmol/L）、T4（66.00~181.00 nmol/L）、TSH（0.27~4.20 mIU/L）、FT3（3.10~6.80 pmol/L）、FT4（12.00~22.00 pmol/L）、PCT（0~0.05 ng/mL）。所納入的病例中，甲狀腺激素水平提示均并發(fā)正常甲狀腺病態(tài)綜合征，甲狀腺激素水平較正常低值存在不同程度的降低，尤其是T3，TSH未見反饋性升高，位于正常范圍內(nèi)。

1.4 統(tǒng)計學處理 統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包完成，計量資料以（s）表示，比較采用t檢驗或單因素方差分析，滿足方差齊性的兩兩比較采用SNK法，如方差不齊則用Tambane’s T2檢驗；因APACHE-Ⅱ評分、肌鈣蛋白Ⅰ均非正態(tài)分布，以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗比較組間差異，甲狀腺激素水平與APACHE-Ⅱ評分之間相關性采用Spearman秩相關檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 膿毒血癥組血培養(yǎng)結果提示：鮑曼不動桿菌24例，大腸埃希菌9例，屎腸球菌7例，肺炎克雷伯桿菌6例，頭狀葡萄球菌5例，溶血葡萄球菌4例，嗜麥芽窄食單胞菌2例，液化沙雷菌2例，表皮葡萄球菌2例，人葡萄球菌人亞種1例，白色念珠菌1例，熱帶假絲酵母菌1例，無乳鏈球菌1例，洋蔥伯克霍爾德菌1例，還有8例為多重病原菌感染，鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌2例，鮑曼不動桿菌、鶉雞腸球菌1例，鮑曼不動桿菌、木糖氧化無色桿菌1例，鮑曼不動桿菌、屎腸球菌1例，鮑曼不動桿菌、血性葡萄球菌1例，頭狀葡萄球菌、近平滑念珠菌1例以及鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、木糖氧化無色桿菌1例。心肌梗死組肌鈣蛋白Ⅰ中位數(shù)為7.51（1.73，28.46）μg/L。其中非ST段抬高型心肌梗死24例，行急診PCI術2例，其余均為ST段抬高型，接受急診PCI術61例，僅5例由于高齡等原因拒絕行急診PCI術。梗死范圍：廣泛前壁20例，前壁及下壁各9例，前間隔9例，后壁3例；兩壁受累28例，三壁受累10例，以及2例廣前、下、高側及右壁均受累。

2.2 兩組甲狀腺激素及PCT水平比較 膿毒血癥組T3、T4、FT3及FT4均低于心肌梗死組，PCT高于心肌梗死組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表1。

2.3 不同轉歸患者甲狀腺激素水平比較 三組TSH及FT4水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；D組T3、T4、FT3水平均低于M組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Q組甲狀腺激素水平均值位于M組及D組之間，但比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；Q組、D組APACHE-Ⅱ評分高于M組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），Q、D兩組APACHE-Ⅱ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表1 兩組甲狀腺激素及PCT水平比較

表2 不同轉歸患者甲狀腺激素水平及APACHE-Ⅱ評分比較

2.4 甲狀腺激素水平與APACHE-Ⅱ評分相關性分析 T3、T4及 FT3與 APACHE-Ⅱ評分存在負相關（P<0.01），APACHE-Ⅱ評分與TSH存在正相關（P<0.05），APACHE-Ⅱ評分與 FT4無相關性（P>0.05），見表3。

表3 APACHE-Ⅱ評分與各甲狀腺激素水平相關性分析

3 討論

ESS或NTIS早在1980年就有大量學者進行研究，經(jīng)典的ESS被稱之為低T3綜合征（Low triiodothyronine syndrome），也有學者綜述發(fā)現(xiàn)ESS還包括低T4綜合征，低T3、T4綜合征，高T3綜合征和高T3、T4綜合征[5]。本研究回顧性收集膿毒血癥及急性心肌梗死患者甲狀腺激素水平發(fā)現(xiàn)，所有確診的患者均存在不同程度的血清甲狀腺激素水平下降的同時都沒有血清TSH水平的反饋性增高，多數(shù)該指標表現(xiàn)為正常，少數(shù)低于正常值下限。

隨著數(shù)十年的不斷研究深入，ESS發(fā)生機制越來越透徹，可發(fā)生在甲狀腺激素生產(chǎn)、轉移、代謝及效應等的各個階段[6-8]。瘦素及炎癥介質等可刺激下丘腦及垂體水平對甲狀腺激素釋放的調控；循環(huán)中甲狀腺結合球蛋白的改變對甲狀腺激素水平的影響；肝、腎及肌肉組織中脫碘酶1、2、3的異常影響甲狀腺激素種類及水平的改變；某些急性及慢性疾病可影響效應細胞對甲狀腺激素的敏感性。

膿毒血癥及急性心肌梗死均可以引起機體下丘腦-垂體-甲狀腺分泌軸改變、脫碘酶異常以及甲狀腺球蛋白水平下降，但本研究中發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥患者甲狀腺激素水平，除TSH外，均顯著低于急性心肌梗死患者。納入本研究的膿毒血癥患者均達到病原學診斷，其區(qū)別于急性心肌梗死患者之處為機體存在嚴重的血流感染。PCT對感染性疾病具有診斷價值[9-10]。膿毒血癥患者感染嚴重程度明顯高于急性心肌梗死患者。膿毒血癥可引起強烈的全身炎癥反應，加重血管內(nèi)皮細胞損傷，造成嚴重微循環(huán)障礙，進一步導致全身各器官臟器損傷[11]。內(nèi)分泌系統(tǒng)中的甲狀腺亦不能完全幸免。是否由于全身嚴重感染后繼發(fā)出現(xiàn)甲狀腺組織器質性損傷，而進一步使甲狀腺激素的生成與分泌減少？近年來，俄羅斯學者Yaglova[2]對內(nèi)毒素中毒動物模型甲狀腺器質性損害的研究進行了大量工作，2009年，他研究發(fā)現(xiàn)，，注射亞致死量的脂多糖制造的Wistar大鼠內(nèi)毒素中毒模型中，甲狀腺的功能活動的下降不依賴于促甲狀腺激素（thyrotropic hormone），而與體內(nèi)產(chǎn)生的IL-2及INF-γ的量呈相關關系。腹腔注射LPS制造膿毒血癥動物模型，1 d后檢測大鼠血清，發(fā)現(xiàn)其中T4及TSH濃度下降明顯，表明已發(fā)展為甲狀腺病變綜合征，并且其甲狀腺外圍區(qū)細胞通過溶酶體自噬增多[12-13]。另一位俄羅斯學者Kalashnikova等[14]研究慢性內(nèi)毒素中毒的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，早期甲狀腺呈現(xiàn)規(guī)則的形態(tài)，隨著內(nèi)毒素中毒的發(fā)展，甲狀腺組織出現(xiàn)巨濾泡型改變，表現(xiàn)為數(shù)量不足的成簇存在的微小濾泡的轉變，以及基質被大量的軟組織替代。這些改變表明濾泡上皮細胞高度及體積的下降，針對外周甲狀腺激素水平增加的情況下，膠體體積分數(shù)增加。

然而，急性心肌梗死患者由于梗死范圍過大，可出現(xiàn)心源性休克，將引起全身血供進行重新分布以保障重要臟器血液灌注，屆時甲狀腺組織血供必受影響而造成甲狀腺組織發(fā)生缺血性改變。嚴重膿毒血癥患者由于全身微循環(huán)滲透性增加，有效循環(huán)血量不足，亦可出現(xiàn)休克而影響甲狀腺組織血液供應。但以上兩種不同病因所引起的全身性休克表現(xiàn)致使的甲狀腺組織血供減少，進而發(fā)生的甲狀腺缺血性改變程度是否有差異尚無研究報道。

本研究中3種不同預后的患者所測得血清甲狀腺激素水平之間存在差異，除TSH及FT4外，余3項指標均表現(xiàn)為D組低于M組，與已有的研究結果一致[15-16]。Yildizdas等[17]在對比細菌性膿毒血癥及膿毒性休克幸存患兒及死亡患兒甲狀腺激素水平時，發(fā)現(xiàn)幸存者血TT3、FT3、TT4、FT4水平要顯著性高于死亡患者。而Ozcan等[18]發(fā)現(xiàn)ESS與經(jīng)皮冠脈介入術后ST段抬高型心肌梗死預后有關。有學者報道，F(xiàn)T3水平的變化對急性心肌梗死患者住院期間心血管事件死亡率具有較好預測價值[19]。在甲狀腺激素水平與APACHE-Ⅱ評分進行相關性分析中發(fā)現(xiàn)，T3、T4及FT3與該評分均存在負相關，提示甲狀腺激素水平與患者預后有關。但是，也有研究報道血中甲狀腺激素水平在膿毒血癥幸存者和死亡患者中是無統(tǒng)計學差異的[20]。

綜上所述，臨床上膿毒血癥及急性心肌梗死患者均易并發(fā)ESS，且膿毒血癥患者血清各甲狀腺激素水平，除TSH外，均較急性心肌梗死患者低，原因是否為重癥感染引起甲狀腺組織出現(xiàn)器質性損傷，尚需進一步證實；甲狀腺激素水平與患者預后存在一定的相關性。

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