99Tcm(CO)3-BPHRGD的制備及其在荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)的生物分布

卿 晶，胡 驥,*，梁積新,羅聯(lián)哲，費(fèi)月英，陽(yáng)國(guó)桂，洪 業(yè)

(1.中國(guó)原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413)

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99Tcm(CO)3-BPHRGD的制備及其在荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)的生物分布

卿 晶1,2，胡 驥1,2,*，梁積新1,羅聯(lián)哲2，費(fèi)月英2，陽(yáng)國(guó)桂2，洪 業(yè)1,2

(1.中國(guó)原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413)

制備了99Tcm(CO)3-BPHRGD，并進(jìn)行了荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)生物學(xué)評(píng)價(jià)。在pH=7、75 ℃條件下反應(yīng)30 min，99Tcm(CO)3-BPHRGD的標(biāo)記率大于80%，純化后標(biāo)記物的放化純度大于98%。體外穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，37 ℃下，標(biāo)記物在生理鹽水、人血清中具有很好的穩(wěn)定性。荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)分布顯示，注射99Tcm(CO)3-BPHRGD后0.5、1、2、4 h，標(biāo)記物的瘤/血比分別為0.70±0.45、0.87±0.05、1.10±0.19、1.68±0.04。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，靶與非靶的放射性攝取比(T/NT)增大，表明該標(biāo)記物在腫瘤細(xì)胞中的清除速度慢于其他組織。通過(guò)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾，改變其體內(nèi)代謝途徑及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，99Tcm(CO)3-BPHRGD非常有希望成為一種新型腫瘤顯像劑。

RGD；99Tcm；黑色素瘤；生物分布

整合素(integrin) αvβ3是一類(lèi)由α亞基和β亞基經(jīng)非共價(jià)鍵連接而形成的異二聚體跨膜糖蛋白黏附分子，在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面及多種惡性腫瘤細(xì)胞表面有高密度表達(dá)，而成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞和絕大多數(shù)正常器官系統(tǒng)則無(wú)表達(dá)或表達(dá)極低[1-3]，這使得整合素αvβ3成為腫瘤診斷與治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。RGD肽是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)序列的一類(lèi)短肽，能與整合素αvβ3受體特異性結(jié)合[4]，因此，放射性核素標(biāo)記的含RGD肽的放射性藥物備受關(guān)注，并應(yīng)用于腫瘤的診斷與治療[5-11]。

近年來(lái)，放射性核素標(biāo)記的RGD多肽化合物已廣泛用于腫瘤的顯像和治療研究，這些放射性核素包括18F、64Cu、125I、111In、68Ga、90Y、177Lu、99Tcm等[12-14]，其中，99Tcm由于其良好的物理性質(zhì)，作為診斷用核素備受人們青睞：它具有合適的半衰期(6.006 h)；發(fā)射140 keV的γ射線(xiàn)，且具有89%的分支比；具有多種價(jià)態(tài)，標(biāo)記靈活；采用99Mo/99Tcm發(fā)生器制備，生產(chǎn)成本低；SPECT顯像成本較低，便于普及。其放射性藥物在臨床核醫(yī)學(xué)診斷中占主導(dǎo)地位，其用量約占臨床診斷用放射性藥物的85%以上。

本文通過(guò)對(duì)目前研究較多的c(RGDyK)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-RGD(BPHRGD)，用[99Tcm(CO)3(H2O)3]+進(jìn)行標(biāo)記，得到99Tcm(CO)3-BPHRGD，并進(jìn)行荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)生物學(xué)評(píng)價(jià)，探討其進(jìn)行腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的整合素αvβ3受體顯像的可行性。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

荷M21人黑色素瘤雄性裸鼠，瘤塊體積0.8～1 cm3，SPF級(jí)，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所提供。

1.2 試劑及儀器

RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海博通公司；高純水器，美國(guó)Millipore公司；1470自動(dòng)伽馬計(jì)數(shù)器，芬蘭Perkin Elmer公司；C-18 Sep-Pak色譜柱，美國(guó)Waters公司；CRC-15R放射性活度計(jì)，美國(guó)Capintec公司；ProStar320 HPLC，美國(guó)Varian公司；Hypersil ODS C18色譜柱，φ4.6 mm×250 mm；GABI型高效液相色譜放射性監(jiān)控儀，德國(guó)Raytest公司。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 質(zhì)量控制方法

采用HPLC法進(jìn)行質(zhì)量控制。溶劑A為0.1%三氟乙酸(TFA)/H2O，溶劑B為0.1%TFA/乙腈，流速1 mL/min，紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)220 nm。梯度洗脫程序?yàn)椋?～1 min，0%溶劑B；1～15 min，0%～90%溶劑B；15～16 min，90%溶劑B；16～18 min，90%～0%溶劑B；18～20 min，0%溶劑B。

2.2 99Tcm(CO)3-BPHRGD的制備

c(RGDyK)及經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后形成的BPHRGD的化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖1，99Tcm(CO)3-BPHRGD的制備路線(xiàn)示于圖2。

1) 6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸的合成[15]

取2.624 0 g (0.02 mol) 6-氨基己酸溶于30 mL水中，再加入6.889 7 g (0.042 mol) 2-氯甲基吡啶鹽酸鹽和3.200 0 g (0.08 mol) NaOH，常溫?cái)嚢? d。反應(yīng)結(jié)束后，首先在堿性條件下用20 mL氯仿萃取3次，再用1 mol/L HCl調(diào)節(jié)水層pH=3，再用20 mL氯仿萃取3次，收集酸性萃取層，旋蒸除去溶劑后，得紅色的油狀物，經(jīng)柱色譜純化后得黃色油狀物，此即為6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸。將所得產(chǎn)品真空干燥。

圖1 c(RGDyK)與BPHRGD的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of c(RGDyK) and BPHRGD

圖2 99Tcm (CO)3-BPHRGD的合成路線(xiàn)Fig.2 Synthesis route of 99Tcm(CO)3-BPHRGD

2) 6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-(2,3,5,6-四氟)苯酯的合成[16]

取0.130 8 g (0.417 5 mmol) 6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸溶于4 mL二氯甲烷，再加入0.160 1 g (0.835 mmol) EDC，常溫下震蕩30 min，加入0.104 0 g (0.626 3 mmol) 2,3,5,6-四氟苯酚，常溫下震蕩6 h。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑后，用乙酸乙酯溶解產(chǎn)物，再用飽和Na2CO3洗乙酸乙酯4次，經(jīng)柱色譜純化后得黃色油狀物，此即為6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-(2,3,5,6-四氟)苯酯。將所得產(chǎn)品進(jìn)行真空干燥。

3) BPHRGD的合成

取5 mg RGD溶于1 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和30 μL (0.24 mmol) 三乙胺中，然后加入10 mg (0.021 7 mmol) 6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-(2,3,5,6-四氟)苯酯，室溫振蕩2 h，將反應(yīng)液置于真空干燥器中，用油泵抽去溶劑，殘留物溶于0.5 mL水中，通過(guò)HPLC分離純化，濃縮后，凍干，冷藏待用。

4) [99Tcm(CO)3(H2O)3]+的制備

在10 mL青霉素瓶中先加入4 mg Na2CO3、5.5 mg NaBH4和15 mg 酒石酸鉀鈉，然后加入0.5 mL去離子水溶解，密封后通入CO氣體15 min，將瓶中空氣排凈。然后用注射器加入1 mL Na99TcmO4洗脫液(1.85×108～1.85×109Bq)，在75 ℃條件下加熱反應(yīng)30 min(圖2)，冷卻至室溫后，用1 mol/L HCl調(diào)pH值為7，用HPLC法分析其放化純度。

5)99Tcm(CO)3-BPHRGD的制備

取3 mL青霉素真空瓶，加入30 μL BPHRGD的溶液(1 mg/mL、pH=7)和0.1 mL新鮮制備的[99Tcm(CO)3(H2O)3]+溶液，75 ℃下反應(yīng)30 min(圖2)，待反應(yīng)溶液冷卻到室溫后，用C18 Sep-Pak反向萃取柱進(jìn)行純化，用HPLC法分析標(biāo)記物的標(biāo)記率和放化純度。

2.3 99Tcm(CO)3-BPHRGD的脂水分配系數(shù)測(cè)定

取20 μL純化后的99Tcm(CO)3-BPHRGD，加入到含500 μL正辛醇和480 μL磷酸鹽緩沖溶液(PBS，pH=7.4，0.05 mol/L)的EP管中，渦旋混勻30 min后在2 000 r/min條件下離心15 min，分別取100 μL有機(jī)相和水相測(cè)量放射性計(jì)數(shù)，計(jì)算標(biāo)記物的脂水分配系數(shù)P(有機(jī)相計(jì)數(shù)/水相計(jì)數(shù))及l(fā)gP。

2.4 99Tcm(CO)3-BPHRGD的體外穩(wěn)定性

將標(biāo)記物分別稀釋于生理鹽水、10%胎牛血清、0.01 mol/L半胱氨酸溶液中，37 ℃下放置24 h，分別于1、2、4、6、24 h取樣，用HPLC法檢測(cè)標(biāo)記物的放化純度。

2.5 99Tcm(CO)3-BPHRGD在荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)的生物分布

取12只荷M21人黑色素瘤裸鼠，隨機(jī)分成4組，每組3只。經(jīng)尾靜脈注射0.1 mL標(biāo)記物 (約0.74 MBq，BPHRGD肽含量<1 μg)，于注射后0.5、1、2、4 h時(shí)斷頸處死，取血、心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、肌肉、腎上腺、腫瘤等主要臟器，稱(chēng)重并測(cè)量其放射性計(jì)數(shù)，經(jīng)衰變校正后，計(jì)算每克組織百分注射劑量率(ID%·g-1)，獲得標(biāo)記物在荷瘤裸鼠體內(nèi)的生物分布。

3 結(jié)果與討論

3.1 6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸的表征

隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)液由無(wú)色變?yōu)榧t褐色。TLC展開(kāi)劑為氯仿/甲醇(體積比=9∶1)，Rf=0.3。此反應(yīng)的副產(chǎn)物較多，純化困難，經(jīng)柱色譜純化后得黃色油狀物1.13 g，產(chǎn)率為18%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3，δ)：8.55～8.53(d，2H，HPy-6，J=4.9 Hz)、7.68～7.64(t，2H，HPy-4，J=7.6 Hz)、7.56～7.54(d，2H，HPy-3，J=7.8 Hz)、7.19～7.15(t，2H，HPy-5，J=6.1 Hz)、3.88(s，4H，HPy-α)、2.62～2.58(t，2H，1-CH2，J=7.3 Hz)、2.33～2.28(t，2H，5-CH2，J=7.4 Hz)、1.64～1.56(m，4H，2-CH2+ 4-CH2)、1.35～1.29(m，2H，3-CH2)。MS (ESI)：m/z[C18H24N3O2]+(M+H)+：314.2。

3.2 6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-(2,3,5,6 -四氟)苯酯的表征

通過(guò)紫外顯色監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，TLC展開(kāi)劑為氯仿/甲醇(體積比為9∶1)，Rf=0.5。經(jīng)柱色譜純化后得黃色油狀物，干燥稱(chēng)重得0.077 g，產(chǎn)率為40%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3，δ)：8.52～8.80(d，2H，HPy-6，J=4.9 Hz)、7.67～7.62(t，2H，HPy-4，J=7.6 Hz)、7.55～7.53(d，2H，HPy-3，J=7.7 Hz)、7.16～7.12(t，2H，HPy-5，J=6.1 Hz)、7.02～6.93(m，1H，ArF4H)、3.84(s，4H，HPy-α)、2.62～2.58(t，2H，1-CH2，J=7.3 Hz)、2.61～2.56(t，2H，5-CH2，J=7.5 Hz)、1.73～1.65(m，2H，4-CH2)、1.64～1.56(m，2H，2-CH2)、1.43～1.35(m，2H，3-CH2)。MS(FAB)：m/z[C24H24F4N3O2]+(M+H)+：462.1。

3.3 BPHRGD的表征

為使RGD反應(yīng)完全，6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-(2,3,5,6-四氟)苯酯應(yīng)適當(dāng)過(guò)量。此偶聯(lián)反應(yīng)迅速，在室溫下振蕩1.5 h即可反應(yīng)完全。由于DMF在HPLC中有較強(qiáng)的吸收峰，在用HPLC純化產(chǎn)物時(shí)有很大的干擾，因此應(yīng)先除去DMF溶劑后再進(jìn)行純化。純化后的BPHRGD的HPLC譜示于圖3。經(jīng)凍干得純度大于99%的白色粉末3.77 mg，產(chǎn)率約為51%。MS(ESI)：m/z[C45H63N12O9]+(M+H)+：915.1。

圖3 純化后的BPHRGD的HPLC譜Fig.3 HPLC spectrum of BPHRGD after purification

3.4 99Tcm(CO)3-BPHRGD制備的影響因素

[99Tcm(CO)3(H2O)3]+制備方法已很成熟，在通入足量CO和保證NaBH4不發(fā)生潮解的情況下可高產(chǎn)率地制得。[99Tcm(CO)3(H2O)3]+及99Tcm(CO)3-BPHRGD的Radio-HPLC譜示于圖4。由圖4a可計(jì)算得，[99Tcm(CO)3(H2O)3]+的放化純度達(dá)99%。制備完成后將pH值調(diào)為中性，常溫下，[99Tcm(CO)3(H2O)3]+可穩(wěn)定放置24 h以上。優(yōu)化標(biāo)記條件后，99Tcm(CO)3-BPHRGD的標(biāo)記率可穩(wěn)定在80%以上(圖4b)，經(jīng)C18 Sep-Pak柱純化后，標(biāo)記物放化純度大于98%(圖4c)。純化后，99Tcm(CO)3-BPHRGD的比活度為3.29×1015Bq/kg(假設(shè)99Tcm(CO)3-BPHRGD和BPHRGD在純化過(guò)程中損失比例相同，比活度=AY/W，其中A為[99Tcm(CO)3(H2O)3]+的總活度，Y為標(biāo)記率，W為BPHRGD的投料質(zhì)量)。

1) 反應(yīng)時(shí)間對(duì)標(biāo)記率的影響

反應(yīng)時(shí)間對(duì)[99Tcm(CO)3(H2O)3]+標(biāo)記BPHRGD的影響示于圖5。由圖5可看出，反應(yīng)時(shí)間在30 min內(nèi)，標(biāo)記率隨反應(yīng)時(shí)間的增加而增大，30 min后，標(biāo)記率基本不再變化，因此將標(biāo)記反應(yīng)時(shí)間定為30 min。

2) pH值對(duì)標(biāo)記率的影響

反應(yīng)介質(zhì)的pH值對(duì)[99Tcm(CO)3(H2O)3]+標(biāo)記BPHRGD的影響示于圖6。由圖6可看出，pH值為7.0時(shí)，標(biāo)記率達(dá)到最高。在酸性條件下，H+可與吡啶環(huán)上的N和叔N原子結(jié)合，從而影響標(biāo)記物的配位，導(dǎo)致標(biāo)記率降低；在堿性條件下，BPHRGD可能發(fā)生了水解，因此標(biāo)記率下降趨勢(shì)顯著。因此標(biāo)記時(shí)，將反應(yīng)溶液的pH值定為7.0。

3) BPHRGD用量對(duì)標(biāo)記率的影響

BPHRGD用量對(duì)標(biāo)記率的影響示于圖7。

a——[99Tcm (CO)3(H2O)3]+；b——未純化99Tcm (CO)3-BPHRGD；c——純化后的99Tcm (CO)3-BPHRGD

由圖7可看出，隨著B(niǎo)PHRGD用量的增加，99Tcm(CO)3-BPHRGD的標(biāo)記率也隨之增大，但BPHRGD用量過(guò)高會(huì)降低標(biāo)記物的比活度，因此不能僅通過(guò)增加BPHRGD用量的方式來(lái)提高標(biāo)記率。在BPHRGD用量為30 μg時(shí)，標(biāo)記率已達(dá)到80%，且當(dāng)用量小于30 μg時(shí)，標(biāo)記率隨用量的增加而急劇增大；當(dāng)BPHRGD用量大于30 μg時(shí)，標(biāo)記率的增大并不顯著。綜合考慮標(biāo)記率及比活度的影響因素后，將BPHRGD的用量定為30 μg。

圖5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)標(biāo)記率的影響Fig.5 Effect of reaction time on labeling yield

圖6 pH值對(duì)標(biāo)記率的影響Fig.6 Effect of pH on labeling yield

圖7 BPHRGD用量對(duì)標(biāo)記率的影響Fig.7 Effect of BPHRGD on labeling yield

3.5 99Tcm(CO)3-BPHRGD的脂水分配系數(shù)

99Tcm(CO)3-BPHRGD的脂水分配系數(shù)P=0.227，lgP=-0.644，說(shuō)明標(biāo)記物的脂溶性較好，這可能是由于BPHRGD增長(zhǎng)了RGD碳鏈的緣故。

3.6 99Tcm(CO)3-BPHRGD的體外穩(wěn)定性

37 ℃下，99Tcm(CO)3-BPHRGD的體外穩(wěn)定性示于圖8。由圖8可見(jiàn)，標(biāo)記物在生理鹽水和胎牛血清中具有較高的體外穩(wěn)定性，放置24 h內(nèi)，其放化純度始終高于95%。其在半胱氨酸溶液中的放化純度略有下降，但始終高于90%，表明99Tcm(CO)3-BPHRGD基本不與巰基發(fā)生配體交換反應(yīng)。由于生物體內(nèi)含有一些游離的巰基化合物，與99Tcm標(biāo)記物在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)絡(luò)合，體外競(jìng)爭(zhēng)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果可間接反映99Tcm標(biāo)記物在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性，由此可推斷99Tcm(CO)3-BPHRGD具有較好的體內(nèi)穩(wěn)定性。

圖8 99Tcm(CO)3-BPHRGD的體外穩(wěn)定性Fig.8 In-vitro stability of 99Tcm(CO)3-BPHRGD

3.7 99Tcm(CO)3-BPHRGD在荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)的生物分布

99Tcm(CO)3-BPHRGD在荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)的生物分布列于表1，瘤與血及瘤與肌肉的靶與非靶放射性攝取比(T/NT)列于表2。

由表1可見(jiàn)，99Tcm(CO)3-BPHRGD在血液中的清除較快，主要通過(guò)肝臟代謝、腎臟排泄。腹部放射性攝取偏高，在肝腎中有較長(zhǎng)的滯留時(shí)間，與文獻(xiàn)[17]結(jié)果基本一致。

由表2可見(jiàn)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，瘤與血的T/NT及瘤與肌肉的T/NT均呈增大的趨勢(shì)，0.5 h時(shí)，瘤與肌肉的T/NT略高于1 h時(shí)的，可能是由于測(cè)量誤差造成的。由瘤與血的T/NT變化規(guī)律可判斷，該標(biāo)記物在腫瘤細(xì)胞中有較高的攝取和較長(zhǎng)的滯留時(shí)間。與文獻(xiàn)[17-18]相比，T/NT偏低，這是由于文獻(xiàn)中RGD為二聚體，二聚體RGD對(duì)整合素αvβ3受體具有更高的親和性。此外，不同腫瘤細(xì)胞系表達(dá)的αvβ3受體數(shù)量不同，對(duì)RGD的親和力也不同，由于所選腫瘤細(xì)胞系的不同，導(dǎo)致T/NT存在一定差異。在進(jìn)一步的研究中，可在其結(jié)構(gòu)中引入親水性基團(tuán)或制備RGD的多聚體等，從而改善藥物在體內(nèi)的代謝途徑，并增強(qiáng)藥物的靶向性，以期研制出適于腫瘤顯像診斷的RGD多肽放射性藥物。

表1 99Tcm(CO)3-BPHRGD在荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)的生物分布Table 1 Biodistribution of 99Tcm(CO)3-BPHRGD in nude mice bearing M21 human melanoma tumor ±s，n=3)

表2 99Tcm(CO)3-BPHRGD在荷M21人黑色素瘤裸鼠體內(nèi)的T/NTTable 2 T/NT of 99Tcm(CO)3-BPHRGD in nude mice bearing M21 human melanoma tumor

4 結(jié)論

本文合成的BPHRGD能很好地進(jìn)行[99Tcm(CO)3(H2O)3]+標(biāo)記，標(biāo)記物99Tcm(CO)3-BPHRGD體外穩(wěn)定性較好，血液清除較快，在腫瘤中有較長(zhǎng)的滯留時(shí)間。本實(shí)驗(yàn)為研究[99Tcm(CO)3(H2O)3]+標(biāo)記RGD顯像藥物提供了新的思路。

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Preparation of99Tcm(CO)3-BPHRGD and Its Biodistribution in Nude Mice Bearing M21 Human Melanoma Tumor

QING Jing1,2, HU Ji1,2, *, LIANG Ji-xin1, LUO Lian-zhe2, FEI Yue-ying2,YANG Guo-gui2, HONG Ye1,2

(1.DepartmentofIsotope,ChinaInstituteofAtomicEnergy,Beijing102413,China;2.AtomHi-TechCo.,Ltd.,Beijing102413,China)

The99Tcm(CO)3-BPHRGD was prepared, and in-vivo biological evaluations in nude mice bearing M21 human melanoma tumor were completed. The labeling yield of99Tcm(CO)3-BPHRGD is more than 80% under optimal conditions (pH=7, reacting at 75 ℃ for 30 min), and the radiochemical purity is more than 98% after purification. The in-vitro stability experiments show that the radiolabeled compound has good stability in normal saline and human serum under 37 ℃. The biodistribution of99Tcm(CO)3-BPHRGD in nude mice bearing M21 human melanoma tumor shows that the ratio of tumor/blood is 0.70±0.45, 0.87±0.05, 1.10±0.19 and 1.68±0.04 at 0.5, 1, 2 and 4 h respectively. The ratio of T/NT increases with time. This indicates that the clearance rate of this radiolebeled compound in tumor is slower than in other tissues. Through the further structural modification to change metabolic pathways and pharmacokinetic properties, it is very promising as a new tumor imaging agent.

RGD;99Tcm; melanoma tumor; biodistribution

2014-03-04;

2014-06-25

卿 晶(1985—)，男，四川內(nèi)江人，博士研究生，放射性同位素技術(shù)專(zhuān)業(yè)

*通信作者：胡 驥，E-mail: ji_hu@ciae.ac.cn

TL817.2

A

1000-6931(2015)07-1170-08

10.7538/yzk.2015.49.07.1170