不對稱α—氨基化串聯(lián)反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

摘要：不對稱α-氨基化串聯(lián)反應(yīng)，可用于合成許多具有生物活性和藥物活性化合物，對其進(jìn)行合成方法的研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。本文總結(jié)了近年來比較經(jīng)典的醛的不對稱α-氨基化串聯(lián)反應(yīng)，通過將不對稱α-氨基化反應(yīng)與其它反應(yīng)串聯(lián)，可高效合成手性β-氨基醇，3，6-二氫噠嗪和去甲他汀類化合物等藥物合成中的關(guān)鍵中間體。

關(guān)鍵詞：α-氨基化反應(yīng)；串聯(lián)反應(yīng)；不對稱催化

不對稱催化C-N鍵形成在有機(jī)合成中備受關(guān)注，應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。其中，在羰基化合物的鄰位直接立體選擇性地引入氨基官能團(tuán)，可以得到許多有價(jià)值的光學(xué)活性化合物，如α-氨基醛，α-氨基酸，β-氨基醇等。而手性胺催化劑通過與底物形成烯胺中間體，可以高效地實(shí)現(xiàn)醛和酮的不對稱α-氨基化反應(yīng)，因而得到了廣泛的應(yīng)用。

串聯(lián)反應(yīng)是指多個(gè)反應(yīng)合并成一步，是近年來有機(jī)合成研究的熱點(diǎn)。串聯(lián)反應(yīng)具有簡化反應(yīng)、簡化繁瑣的分離過程、將不穩(wěn)定或有毒有害的中間體直接進(jìn)行后續(xù)轉(zhuǎn)化的優(yōu)點(diǎn)，因而不僅在催化學(xué)科中開創(chuàng)了一片新的領(lǐng)域，更是對社會環(huán)境有重要的意義。

不對稱α-氨基化反應(yīng)參與的合成應(yīng)用一般需要進(jìn)行多步反應(yīng)，而繁瑣的分離純化過程以及不穩(wěn)定的反應(yīng)產(chǎn)物α-酰肼醛可能會影響最終產(chǎn)物的產(chǎn)率。為了避免這種損失，更方便地得到具有生物活性的化合物，人們將α-氨基化反應(yīng)與其他反應(yīng)串聯(lián)起來，原位合成更復(fù)雜的活性物質(zhì)。目前，不對稱α-氨基化反應(yīng)參與的串聯(lián)反應(yīng)報(bào)道很多。這些串聯(lián)反應(yīng)為合成各種生物活性化合物和手性藥物的關(guān)鍵中間體提供了高效快捷的途徑，具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。本文將主要介紹近年來以醛為底物的α-氨基化串聯(lián)反應(yīng)在手性化合物合成上的應(yīng)用。

1不對稱α-氨基化-羥醛縮合串聯(lián)反應(yīng)

2003年，Barbas等[1]報(bào)道了一鍋法進(jìn)行醛的α-氨基化-羥醛縮合（aldol）反應(yīng)得到含兩個(gè)手性中心的β-氨基醇。這種手性β-氨基醇存在于許多天然產(chǎn)物中，是合成天然產(chǎn)物和手性藥物的重要中間體。通過這種串聯(lián)反應(yīng)，可以直接得到收率85%，高達(dá)99% ee和29：71 dr的β-氨基醇。該小組推測，酮與催化劑脯氨酸結(jié)合后，羧酸基團(tuán)會與氨基醛上的氧形成分子內(nèi)氫鍵，產(chǎn)生平面選擇性。由于氨基化產(chǎn)物消旋化速度要快于羥醛縮合速度，所以aldol反應(yīng)是在酮與消旋的氨基醛中進(jìn)行。這樣就導(dǎo)致 （R）-氨基醛參與反應(yīng)時(shí)，手性面的選擇性會比脯氨酸催化簡單醛的aldol反應(yīng)低。這是第一次觀察到醛上取代基會改變脯氨酸催化aldol反應(yīng)的立體選擇性。

2不對稱α-氨基化-帕瑟里尼串聯(lián)反應(yīng)

2006年，Schmidt等[2]報(bào)道了一種通過醛的不對稱α-氨基化反應(yīng)與帕瑟里尼反應(yīng)的串聯(lián)，直接合成多種去甲他汀類中間體的方法。L/D-脯氨酸催化α-氨基化反應(yīng)后，通過聚苯乙烯-三乙醇胺除去過量的偶氮化物，再清除配體，然后直接與異腈化物，三氟乙酸，吡啶反應(yīng)生成α-羥基-β-氨基的酰胺化合物，最高可得98%的產(chǎn)率，90：10的dr值。得到的產(chǎn)物再進(jìn)一步脫保護(hù)，可以合成去甲他汀衍生物（天冬氨酸蛋白酶抑制劑的關(guān)鍵中間體）。

3不對稱α-氨基化-烷基化串聯(lián)反應(yīng)

二氫噠嗪及其衍生物是天然產(chǎn)物中非常重要的結(jié)構(gòu)單元。例如催產(chǎn)素拮抗劑環(huán)六勝肽L-365，209就包含兩個(gè)對映異構(gòu)的脫氫哌嗪-2-甲酸結(jié)構(gòu)[3]。二氫噠嗪類化合物的合成通常需要使用手性輔助試劑或手性原料[4]，而直接通過不對稱催化途徑的很少。2006年，Ley等[5]報(bào)道了不對稱α-氨基化與N-烷基化串聯(lián)的反應(yīng)用于合成二氫噠嗪：氨基醛與乙烯磷鹽結(jié)合形成葉立德中間體，然后進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化得到手性的3，6-二氫噠嗪。作者以吡咯烷四唑?yàn)榇呋瘎?，二氯甲烷和四氫呋喃為溶劑，可獲得58～89%產(chǎn)率，69～99%ee值。

4不對稱α-氨基化-烯基化串聯(lián)反應(yīng)

手性烯丙胺，如γ-氨基-α， β-不飽和酯，存在于多種天然產(chǎn)物中，可作為合成谷氨酸受體、生物堿、酶抑制劑[6]的關(guān)鍵中間體。光學(xué)純的γ-氨基-α， β-不飽和酯通常是由α-氨基醛的葉立德反應(yīng)制得，然而葉立德反應(yīng)易外消旋化的特點(diǎn)限制了其應(yīng)用。為了獲得更高的對映選擇性，Sudalai等[7]發(fā)展了一種新的合成方法-α-氨基化/霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（HWE）烯基化串聯(lián)反應(yīng)，可得到80～88%的收率，92～99%的ee值。這類原料易得，操作簡單的串聯(lián)反應(yīng)為高效合成γ-氨基-α， β-不飽和酯提供了新途徑。

5不對稱α-氨基化-科里-柴可夫斯基串聯(lián)反應(yīng)

手性羥基吡咯烷類化合物是藥物合成中常用的結(jié)構(gòu)單元[8]。2012年，Sudalai等[9]利用不對稱α-氨基化-科里-柴可夫斯基串聯(lián)反應(yīng)，成功獲得高ee和dr的4-羥基吡咯烷衍生物。該串聯(lián)反應(yīng)中的科里-柴可夫斯基反應(yīng)機(jī)理與經(jīng)典反應(yīng)機(jī)理有所不同：锍葉立德對α-氨基醛親核加成后，電荷轉(zhuǎn)移將發(fā)生在氨基甲酸酯中的氨基和堿性含氧基團(tuán)之間，從而進(jìn)行分子內(nèi)的親核取代形成五元環(huán)。

6結(jié)論

不對稱α-氨基化反應(yīng)作為手性C-N鍵形成的主要反應(yīng)之一，一直在合成生物活性物質(zhì)的關(guān)鍵中間體上發(fā)揮著重要作用。而其發(fā)展到今天，已從單一的催化體系過渡到較復(fù)雜的串聯(lián)反應(yīng)體系，用于發(fā)展更高效，環(huán)境更友好的方法合成各種具有生物活性的天然產(chǎn)物或藥物。本文總結(jié)了近年來不對稱α-氨基化反應(yīng)參與的串聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)秀成果，也證明了此類反應(yīng)在藥物合成中的重要性。

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編輯/孫杰