酒精性肝病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

摘要：在過去的10年里，病毒性肝炎是導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝損害的最大病因，近年來，因酗酒引發(fā)的肝損害呈明顯上升趨勢。本文就近年ALD發(fā)病機(jī)制在遺傳、酒精的直接毒性作用、營養(yǎng)失調(diào)以及細(xì)胞因子分泌調(diào)控紊亂對肝細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的影響等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：酒精性肝??；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

人體在長期飲酒過度的情況下，會(huì)對自身肝臟組織造成巨大的損害，進(jìn)而形成酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）[1]。近年來，國內(nèi)外大量學(xué)者通過對酒精性肝病的研究表明，該病的發(fā)生率與患者飲酒量呈正相關(guān)，但是對于該病發(fā)病機(jī)制的研究領(lǐng)域尚處于初級(jí)階段，加大對于該領(lǐng)域的研究力度，掌握該病的發(fā)病機(jī)制對提高臨床治療效果有著重要的價(jià)值。

1 ALD發(fā)病機(jī)制

1.1研究表明，由多種因素共同作用導(dǎo)致的酒精性肝病（ALD）對人體會(huì)造成巨大的危害，肝臟系統(tǒng)是人體內(nèi)代謝、降解酒精的主要場所。酒精中含有的大量乙醇在肝臟系統(tǒng)進(jìn)行代謝時(shí)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的生化反應(yīng)以及毒性作用，據(jù)國內(nèi)外學(xué)者研究表明，酒精中所含的大量乙醇刺激星狀細(xì)胞活化，使肝臟內(nèi)沉淀大量細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)肝臟纖維化是搞成肝硬化的主要原因[2]。

1.2酒精性肝纖維化與肝星形細(xì)胞（HSC）的激活有著密不可分的聯(lián)系[3]。大量的酒精會(huì)對肝臟進(jìn)行一定刺激，使其處于炎癥狀態(tài)中，在此狀態(tài)的肝臟系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生大量激活HSC的細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟纖維化。酒精對于肝臟的影響具有嚴(yán)重的破壞性，在肝組織中被激活的肝星形細(xì)胞在酒精刺激下可能大量產(chǎn)生促進(jìn)肝臟纖維化的細(xì)胞因子TGF-1，進(jìn)而使肝臟出現(xiàn)酒精性纖維化以及一系列病變。

1.3酒精性肝硬化及其他肝臟病變都與細(xì)胞因子的纖維化有著密切的聯(lián)系，導(dǎo)致酒精性肝病和纖維化細(xì)胞因子主要原因是Kupfer細(xì)胞與內(nèi)毒素 Kupfer細(xì)胞的激活。研究表明，KUPFER細(xì)胞可以分泌包括活性氧族，表皮長生因子在內(nèi)的多種物質(zhì)，促進(jìn)HSC的活化，人體內(nèi)的腸道粘膜將大量酒精吸收后促進(jìn)G-菌的快速生長和成熟，對于腸壁防御系統(tǒng)造成巨大的影響，進(jìn)而損害人體肝臟系統(tǒng)。大量酒精的攝入對肝功能的影響巨大，使存在于人體肝臟的內(nèi)毒素與KUPFER結(jié)合，引起肝臟纖維化及其并發(fā)癥。

1.4氫氧負(fù)離子，氧負(fù)離子的形成與酒精在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)有著直接聯(lián)系。脂質(zhì)過氧化是指氧化能力極強(qiáng)的氫氧負(fù)離子氧負(fù)離子等自由基與不飽和脂肪酸結(jié)合的過程[4]。強(qiáng)烈的過度的脂質(zhì)過氧化對于肝臟組織的傷害巨大，但在一定程度上，脂質(zhì)過氧化也是正常的人體機(jī)制。脂質(zhì)過氧化也是酒精性肝硬化的重要致病源頭，與庫普弗細(xì)胞也有著密不可分的聯(lián)系，自由基與不飽和脂肪酸發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生MDA，由大量研究檢測表明，MDA可以直接并且直觀的反映出氧自由基的水平及脂質(zhì)過氧化的程度[4]。

1.5長期酗酒患者由于過度大量的攝入酒精，人體腸胃系統(tǒng)的各方面免疫力也逐步下降，被大量乙醇刺激產(chǎn)生的內(nèi)毒素在胃腸道胃粘膜上被吸收，從而通過各種途徑進(jìn)入肝臟，影響肝臟的免疫系統(tǒng)，引發(fā)肝臟炎癥，刺激肝纖維化，進(jìn)一步導(dǎo)致酒精性肝病。酗酒患者體內(nèi)普遍存在肝、胃方面的疾病和體內(nèi)部分免疫系統(tǒng)的異常。通過對長期酗酒患者的研究表明，大量酒精處于體內(nèi)不利于循環(huán)T細(xì)胞的生長，對于細(xì)胞的毒性也有部分增強(qiáng)效果。

1.6在對于酒精性肝硬化患者的臨床研究表明，長期大量酗酒患者體內(nèi)的鐵元素超負(fù)荷，從而導(dǎo)致人體血液內(nèi)鐵的含量超標(biāo)，即鐵元素轉(zhuǎn)化為鐵蛋白和肝臟鐵濃度的提高，但在一定程度上，部分或者少量酒精的攝入對于鐵超負(fù)荷的發(fā)生也有影響。長期大量的飲酒也可能使人體各方面機(jī)能處于失衡狀態(tài)。國外學(xué)者研究和實(shí)驗(yàn)的過程中，提出將HEPCIDIN投入到酒精性肝硬化以及由酒精引起的肝臟鐵超負(fù)荷中。鐵超負(fù)荷將和酒精的不斷攝入共同加重肝臟損傷并且引起一系列并發(fā)癥，刺激細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，破壞細(xì)胞器及細(xì)胞生長能力，進(jìn)而引發(fā)肝臟損傷等。

1.7有部分學(xué)者認(rèn)為肝臟系統(tǒng)中細(xì)胞與細(xì)胞間傳遞信息與信號(hào)的介質(zhì)是細(xì)胞因子，并且在損壞肝組織和導(dǎo)致其纖維化反面有著至關(guān)重要的作用。主要用于激活炎癥的細(xì)胞因子在肝組織損害的過程中活躍程度較高。庫普弗細(xì)胞對于肝臟的影響也不容小覷，它在體內(nèi)分泌出一種炎癥介質(zhì)，在細(xì)胞與細(xì)胞之間傳播，導(dǎo)致肝臟內(nèi)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而提高酒精性肝硬化發(fā)病概率的提高，在另一方面也會(huì)引發(fā)其他肝組織病變。

2 易感因素

2.1性別 在多年的臨床研究和觀察表明，男性肝臟對于酒精的敏感程度較女性而言偏低。由于醇脫氫酶對于血液酒精濃度有著直接的影響，女性體內(nèi)的醇脫氫酶相較于男性而言偏低，所以在等量酒精的刺激下，女性血液濃度比男性高。并且雄性激素對于對于KUPFER細(xì)胞也存在一定的影響，會(huì)導(dǎo)致其產(chǎn)生TNF-等細(xì)胞因子，加大酒精對于肝臟的傷害。

2.2營養(yǎng)因素 酒精性肝病由于攝于并且吸收的營養(yǎng)不足，造成維生素、人體必需礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)等重要微量元素的缺失，酒精性肝病患者無法攝入充足的維生素、蛋白質(zhì)等重要微量元素，進(jìn)而使得患者存在病情發(fā)展為脂肪肝或是肝硬化的可能[5]，對患者身心健康造成了巨大的威脅。除此之外，膽堿缺失會(huì)使患者體內(nèi)腺苷蛋氨酸合成受到抑制，在人體內(nèi)化學(xué)活動(dòng)轉(zhuǎn)甲基生成的過程中腺苷蛋氨酸的含量過少會(huì)影響其合成量，最終引發(fā)酒精性肝病。

綜上所述，酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制由細(xì)胞因子的纖維化、HSC激活、氫氧負(fù)離子，氧負(fù)離子的形成、腸胃系統(tǒng)的各方面免疫力下降、鐵元素超負(fù)荷、細(xì)胞因子有著緊密的聯(lián)系。

參考文獻(xiàn)：

[1]王洪巖，李鑫，徐有青.酒精性肝病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，1：5-8.

[2]楊萬枝，呂雄文.酒精性肝病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，1：97-100.

[3]周寧.酒精性肝病發(fā)生發(fā)展的基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D].浙江大學(xué)，2013.

[4]陳湘寧，郭琳博，李宇華，等.酒精性肝病發(fā)病機(jī)制及防治機(jī)理研究[J].食品與機(jī)械，2011，6：265-268，274.

[5]鄭琪.酒精性肝病的中醫(yī)證候及中藥抗酒精性肝纖維化的作用機(jī)制研究[D].北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.編輯/成森