IL—33在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

摘要：白細(xì)胞介素33（IL-33）是IL-1家族的一個(gè)新的細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，IL-33因其促炎作用而在實(shí)驗(yàn)性炎癥關(guān)節(jié)炎和人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病過程中起重要作用。本文重在綜述IL-33的生物學(xué)特點(diǎn)，總結(jié)近年來IL-33在RA發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展，討論IL-33靶向治療在自身免疫性疾病中的治療前景。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，IL-33/IL-33R，自身免疫性疾病

Advances on the Pathological Roles of IL-33 in RA

MU Si-jie，HONG Yu ，F(xiàn)AN Jia-jia

（Department of Nephropathy Rheumatology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical College， Zunyi 563000， Guizhou， China）

Abstract：Interleukin-3（IL-33） ， a member of the IL-1 cytokine family， was recognized to perform as an inflammatory cytokine， exerted profound effects in human RA and experimental in flammatory arthritis. In this review， we discuss the biological features of IL-33 and summarize recent advances on the pathological roles of IL-33 in RA and discuss the therapeutic significance of these new findings.

Key words：Rheumatoid arthritis；IL-33/IL-33R；Autoimmune disease

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎為基本病理改變的慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病，眾多細(xì)胞因子參與其發(fā)病過程，隨疾病進(jìn)展可出現(xiàn)進(jìn)行性的關(guān)節(jié)破壞。其病因與發(fā)病機(jī)制迄今不明。TNF-α和IL-1受體阻滯劑已被應(yīng)用于RA的臨床治療中，并取得了較滿意的療效。一些細(xì)胞因子拮抗劑尤其是抗TNF-α在治療RA時(shí)增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。于是，為RA找尋新的治療方法的研究一直在繼續(xù)。IL-33是IL-1家族的第11位成員，有報(bào)導(dǎo)稱RA疾病的活動(dòng)性與IL-33有關(guān)[1] 。但I(xiàn)L-33如何在體內(nèi)影響RA關(guān)節(jié)破壞的機(jī)制仍不明確。因此對(duì)IL-33的研究，或許能夠?yàn)镽A提供一個(gè)新的治療方向。

1 IL-33/IL-33R的生物學(xué)功能

IL-33隸屬IL-1家族，IL-1家族包括IL-1α、IL-1β和IL-18 [2]。IL-33主要表達(dá)在平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞上。另外，IL-33在多種細(xì)胞類型中組成性的定位于胞核，比如II 型肺上皮細(xì)胞[3]。人的IL-33基因序列位于9號(hào)染色體（9p24.1）上，編碼的270個(gè)氨基酸多肽對(duì)應(yīng)分子量為30kDa的蛋白質(zhì)[4]。IL-33在結(jié)構(gòu)上與IL-18和IL-1β相近，IL-18和IL-1β在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)時(shí)有極高的生物學(xué)活性，IL-33也有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能[3]。IL-18和IL-1β促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生以及調(diào)節(jié)和Th1相關(guān)的免疫應(yīng)答，而IL-33使Th2細(xì)胞有關(guān)的細(xì)胞因子生成增多[2]。最初認(rèn)為IL-33前體被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）切割成一個(gè)成熟的蛋白形式，從而獲得生物學(xué)活性[4]。后來的研究揭示caspase-1裂解IL-33后實(shí)際上導(dǎo)致了IL-33失活。另有報(bào)導(dǎo)稱，在細(xì)胞凋亡的過程中IL-33會(huì)被caspase-3和caspase-7裂解，其裂解產(chǎn)物沒有生物學(xué)活性 [5]。

IL-33的受體是T1/ST2（IL-33R），T1/ST2又被稱為IL-1RL1 [4]，它是由ST2和IL-1R輔助蛋白（IL-1R accessory protein ，IL-1RAcP）組成的異源二聚體分子 [4]。人類的ST2主要有3種亞型：ST2V，主要在胃腸道器官和脾臟表達(dá)；ST2L，僅在肥大細(xì)胞和Th2細(xì)胞表面表達(dá)；可溶性ST2 （solubleST2， sST2），表達(dá)在胚胎組織和成纖維細(xì)胞上[6]。IL-33與ST2結(jié)合后，隨即激活髓樣分化蛋白（myeloid differentiation factor 88 ，MyD88），進(jìn)而調(diào)節(jié)IL-1相關(guān)激酶1（IL-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1）、IRAK4介導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）的活化，然后激活下游的有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK），MAPK再通過c-JUN氨基末端酶（JNK）活化核轉(zhuǎn)錄因子AP-1。TRAF6也可以激活核因子-κB（NF-κB）從復(fù)合物中釋放出來 [7]，并使 NF-κB 抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、p38以及JNK磷酸化。這兩種途徑都可以誘導(dǎo)Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL -4、IL -5以及IL-13的表達(dá)而介導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答[8]。

2IL-33/IL-33R在過敏性疾病和自身免疫性疾病中的作用

IL-33在炎癥、感染和過敏性疾病導(dǎo)致的II型免疫應(yīng)答的初始階段起重要作用[3，9]。在小鼠的肺和氣道中施加IL-33后可立即出現(xiàn)了過敏反應(yīng)并加重小鼠對(duì)致敏原的反應(yīng) [9]。小鼠缺乏IL-33R不會(huì)對(duì)血吸蟲蟲卵抗原的刺激產(chǎn)生Th2型免疫應(yīng)答，然而IL-33分泌缺陷的小鼠更易感染委內(nèi)瑞拉園線蟲[3]。這種感染可誘導(dǎo)一類獨(dú)特的細(xì)胞出現(xiàn)，即自然輔助細(xì)胞（natural helper cells），自然輔助細(xì)胞被IL-33刺激后產(chǎn)生的IL-5和IL-13可以導(dǎo)致肺損傷，并在肺部出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)[3]。缺乏IL-33R的小鼠會(huì)出現(xiàn)心肌肥厚和心臟纖維化等一系列病理改變，重組IL-33的應(yīng)用抑制了IκB的磷酸化，并減少了心肌肥厚模型中心肌細(xì)胞的肥大和纖維化，這些現(xiàn)象表明IL-33在心臟中可能起保護(hù)作用[10]。另外，胞外IL-33R水平的的升高提示患者可能曾出現(xiàn)過心肌梗塞[10]。

IL-33和ST2 mRNA在系統(tǒng)性硬化（Systemtic Sclerosis，SS）患者病變的皮膚中表達(dá)升高[11]。用抗IL-33處理系統(tǒng)性硬化的小鼠（即實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）后發(fā)現(xiàn)，EAE小鼠脊髓中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯降低，IL-17、IFN-γ在脊髓的表達(dá)量也隨之下降，并有效抑制了EAE小鼠的脫髓鞘病變[12]。IL-33與白塞?。˙ehcet's disease，BD）、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）等自身免疫性疾病也有相關(guān)性[13，14]?；顒?dòng)性BD患者的血清IL-33水平明顯高于非活動(dòng)性的BD患者和健康對(duì)照組[13]?；顒?dòng)性BD患者較RA對(duì)照組表達(dá)較低水平的IL-33。與此相一致，AS患者的血清IL-33水平明顯高于健康對(duì)照組，并且IL-33與AS疾病活動(dòng)指數(shù)相關(guān) [14]。

3IL-33/IL-33R和RA

IL-33通過增加與自身免疫相關(guān)的炎癥介質(zhì)的生成而參與到RA的發(fā)病機(jī)制中，這些炎癥介質(zhì)包括促炎性細(xì)胞因子和趨化因子[15，16]。肥大細(xì)胞能高表達(dá)ST2，ST2與IL-33結(jié)合然后誘導(dǎo)與自身免疫相關(guān)的炎癥介質(zhì)合成[4]。在野生型的膠原性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠中，IL-33誘導(dǎo)骨髓來源的肥大細(xì)胞產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、IL-13）和趨化因子（MCP-1、MIP-1α），然而ST2-/-小鼠則不出現(xiàn)這一情況[15]。在RA患者成纖維細(xì)胞上，IL-33過度表達(dá)可以大幅上調(diào)由TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-6、IL-8的生成[16]。經(jīng)IL-33處理過的自身抗體性關(guān)節(jié)炎（autoantibody-induced arthritis ，AIA）小鼠有著更嚴(yán)重的臨床癥狀[17]，且 AIA小鼠關(guān)節(jié)和滑膜增生組織中單核細(xì)胞和多形核細(xì)胞浸潤(rùn)增多，骨及軟骨侵襲破壞也隨之加重 [17]。然而，ST2-/-小鼠在經(jīng)IL-33處理后其CIA的發(fā)生率和疾病嚴(yán)重度并未增加，促炎因子的生成也沒有增加。另外，予可溶性ST2-Fc融合蛋白或抗ST2單抗治療小鼠后，CIA小鼠發(fā)生率減低，而用IL-33處理小鼠則出現(xiàn)疾病加重[15]。sST2可作為一個(gè)誘餌受體阻止ST2與IL-33相互結(jié)合[18]。用sST2 處理CIA小鼠，發(fā)現(xiàn)其引流淋巴結(jié)中的IL-17、TNF-α、IL-10降低，踝關(guān)節(jié)中的RANKL、TNF-α等也隨之減少[8]。這表明IL-33必須依賴ST2才能在RA的發(fā)生中發(fā)揮致病作用。

有研究指出RA患者血清和滑膜液中的IL-33水平顯著升高，且與RA自身抗體的產(chǎn)生及疾病活動(dòng)性相關(guān)，提示IL-33可能參與調(diào)控RA自身抗體的生成[1]。 RA的自身抗體可用于疾病的診斷和判斷預(yù)后，所以可以認(rèn)為滑膜液和血清IL-33升高在RA中可能預(yù)示著預(yù)后不良?；ひ褐懈咚降腎L-33在RA患者中可被視為疾病活動(dòng)性的敏感標(biāo)記物，滑膜液和血清IL-33表達(dá)的相關(guān)性提示IL-33在RA局部的炎癥發(fā)展中起重要作用[1]。

4總結(jié)

最初認(rèn)為IL-33是Th2型細(xì)胞因子介導(dǎo)的宿主防御反應(yīng)和Th2型過敏性疾病的關(guān)鍵細(xì)胞因子，后來發(fā)現(xiàn)IL-33可作為促炎因子在不同免疫應(yīng)答中發(fā)揮多種生物學(xué)功能。目前從小鼠模型和人身上得到的研究結(jié)果可以部分的解釋IL-33在RA發(fā)病機(jī)制中所起的作用。然而，關(guān)于IL-33在疾病發(fā)病機(jī)制中作用的研究主要是在小鼠模型上進(jìn)行，動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型與人類關(guān)節(jié)炎疾病之間存在一定的差異。因此，從動(dòng)物模型中得出的結(jié)論應(yīng)僅限于動(dòng)物模型，直到它們?cè)谌祟愱P(guān)節(jié)炎病變中得到證實(shí)才能進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。同時(shí)，我們也應(yīng)注意到在炎癥相關(guān)性動(dòng)脈粥樣硬化癥引起的組織損傷的過程中IL-33是減少的，而且IL-33在心臟中可能起保護(hù)作用。由此推測(cè)在患者中阻斷IL-33/ST2通路可能會(huì)產(chǎn)一些生非預(yù)期后果。因此采用調(diào)節(jié)IL-33/ST2通路作為治療策略時(shí)仍需謹(jǐn)慎。

RA與其它自身免疫性疾病的免疫發(fā)病機(jī)制一樣，在疾病的發(fā)生中都以產(chǎn)生一些促炎的細(xì)胞因子和趨化因子為特點(diǎn)。因此， IL-33靶向治療在過敏性疾病和自身免疫性疾病中都有廣泛的治療前景。所以深入了解IL-33/ST2的生物活性及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，全面探索IL-33的生物學(xué)功能和與其有關(guān)的炎癥分子的產(chǎn)生和功能機(jī)制，有助于更好的去理解IL-33/ST2及其通路，并進(jìn)一步為IL-33的靶向治療提供依據(jù)。

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編輯/康潔